AULA - APOPTOSE

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O QUE É APOPTOSE? É uma via de morte celular, 
induzida por um programa de suicídio estritamente 
regulado no qual as células destinadas a morrer 
ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e 
as proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
 
 
 
 
Membrana Plasmática: 
✓ Permanece intacta; 
✓ Mas é alterada de tal maneira que a célula e 
seus fragmentos tornam-se alvos atraentes 
para os fagócitos. 
OBS: Rapidamente as células mortas e seus 
fragmentos são removidos antes que seus 
conteúdos extravasem → para evitar uma reação 
inflamatória. 
▪ EM SUMA: Na apoptose ocorre uma retração da 
membrana, mas sem danificá-la, 
APOPTOSE X NECROSE 
A Necrose é caracterizada pela perda da 
integridade da membrana, digestão enzimática 
das células, extravasamento dos conteúdos 
celulares e uma reação inflamatória. Entretanto, a 
Apoptose e a Necrose algumas vezes coexistem e a 
apoptose induzida por alguns estímulos 
patológicos progride para a necrose. 
• Os núcleos das células exibem condensação e 
agregação da cromatina. 
• Cariorrexe {Condensação do citoplasmas e 
núcleo} 
• As células se retraem 
• Formação de brotos citoplasmáticos 
{Denominados em Corpos apoptóticos} 
• Se fragmentam em corpos apoptóticos 
compostos por vesículas envoltas por 
membrana contendo citosol e organelas. 
OBSERVE A IMAGEM 
 
 
 
 
 
 
 
 
Espaço Branco = Retração da célula 
B = Condensação do núcleo e da cromatina. 
C = É possível identificar a célula fragmentada, 
consequentemente a formação dos corpos 
apoptóticos. 
E = Identifica-se as caspases 3, a qual ativa a via 
da apoptose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Patologia DENISE GUERRA 
 1º sinal → condensação da cromatina e núcleo 
→ formação de bolhas na membrana → inicia 
a fragmentação celular → que é a quebra em 
pequenos pedaços que são chamados de corpos 
apoptóticos, os quais são liberados no meio 
extracelular → e no mesmo minuto são 
englobados pelos fagócitos {p/ que não ocorra 
uma inflamação}. Como os fagócitos sabem 
que é pra fagocitar isso? Porque eles contém 
em sua estrutura receptores, os quais emitem 
sinais pra que o fagócito englobe ele. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PARA QUE OCORRE? 
⎯ É importante salientar que a apoptose ocorre 
normalmente em muitas situações e funciona 
para eliminar células potencialmente prejudiciais e 
células que tenham sobrevivido mais que sua 
utilidade, consequentemente evitando cânceres. 
⎯ É também um evento patológico quando as 
células são lesadas de modo irreparável, 
especialmente quando a lesão afeta o DNA ou 
as proteínas da célula; nessas situações, a 
célula lesada de modo irreparável é eliminada. 
✓ Fisiológicas 
✓ Patológicas 
• A morte por apoptose é um fenômeno normal 
que funciona para eliminar as células que não 
são mais necessárias e para manter, nos 
tecidos, um número constante das várias 
populações celulares. 
• É importante nas seguintes situações 
fisiológicas: 
✓ DESTRUIÇÃO PROGRAMA DE CÉLULAS DURANTE A 
EMBRIOGÊNESE: 
No desenvolvimento embrionário, várias 
estruturas do feto sofrem involução ao longo do 
período gestacional. Essa involução deve-se à 
morte programada das células que compõe 
essas estruturas. Um exemplo é a formação da 
mão, cujos dedos são esculpidos através de 
apoptose 
 
 
 
 
✓ INVOLUÇÃO DE TECIDOS HORMÔNIOS- -
DEPENDENTES SOB PRIVAÇÃO DE HORMÔNIO: 
Isto ocorre normalmente durante a menopausa, 
período no qual o útero, ovários e mamas 
sofrem atrofia devido à queda nos níveis dos 
hormônios sexuais femininos, que são fatores 
de sobrevivência para as células dos tecidos 
que compõem esses órgãos. Portanto: a célula 
endometrial se desprende durante o ciclo 
menstrual, e a regressão da mama após o 
desmame. 
 
 
 
 
 
✓ PERDA CELULAR EM POPULAÇÕES CELULARES 
PROLIFERATIVAS: Como o epitélio de cripta 
intestinal, mantendo assim um número 
constante. 
 
 
 
 
✓ ELIMINAÇÃO DE LINFÓCITOS AUTORREATIVOS 
POTENCIALMENTE NOCIVOS: Antes ou depois de 
eles terem completado sua maturação para 
impedir reações contra os tecidos da própria 
pessoa. 
✓ MORTE DE CÉLULAS QUE JÁ TENHAM CUMPRIDO 
SEU PAPEL, como os neutrófilos na resposta 
inflamatória aguda e os linfócitos, ao término 
da resposta imune. Nessas situações, as 
células sofrem apoptose porque estão privadas 
DENISE GUERRA - MEDICINA 
dos sinais de sobrevivência necessários, como 
os fatores de crescimento. 
✓ MORTE CELULAR INDUZIDA POR LINFÓCITOS T 
CITOTÓXICOS: Um mecanismo de defesa contra 
viroses e tumores que mata e elimina células 
neoplásicas e infectadas por vírus. 
▪ Nessas situações, a apoptose elimina células 
que estão geneticamente alteradas ou lesadas de 
modo irreparável, sem iniciar uma reação severa 
no hospedeiro, mantendo mínima a lesão 
tecidual. 
▪ A morte por apoptose é responsável pela perda 
de células em vários estados patológicos: 
✓ LESÃO DE DNA: A radiação, as drogas 
citotóxicas anticâncer, os extremos de 
temperatura e mesmo a hipóxia podem lesar o 
DNA diretamente ou através da produção de 
radicais livres. Se os mecanismos de reparo 
não podem competir com a lesão, a célula 
dispara mecanismos intrínsecos que induzem a 
apoptose. Nessas situações, a eliminação da 
célula pode ser melhor alternativa do que 
arriscar em mutações no DNA lesado, o que 
pode progredir para uma transformação 
maligna. Esses estímulos nocivos causam 
apoptose se a lesão é leve, mas doses maiores 
do mesmo estímulo resultam em morte celular 
por necrose. A indução de apoptose em células 
cancerosas é um efeito desejado dos agentes 
quimioterápicos, muitos dos quais funcionam 
danificando o DNA. 
✓ ACÚMULO DE PROTEÍNAS ANORMALMENTE 
DOBRADAS: As proteínas impropriamente 
dobradas podem surgir de mutações nos genes 
que codificam essas proteínas ou devido a 
fatores extrínsecos, como a lesão causada por 
radicais livres. O acúmulo excessivo dessas 
proteínas no RE leva a uma condição conhecida 
como estresse do RE, que culmina em morte 
apoptótica das células. 
✓ INFECÇÕES: Lesão celular em certas infecções, 
particularmente as infecções virais, nas quais a 
perda de células infectadas é devida em grande 
parte à morte apoptótica que pode ser induzida 
pelo vírus (como nas infecções por adenovírus e 
vírus da imunodeficiência humana) ou pela 
resposta imune do hospedeiro (como na 
hepatite viral). • Atrofia patológica no 
parênquima de órgãos após obstrução de 
ducto, como ocorre no pâncreas, na parótida e 
no rim. 
 
 
 
o A apoptose resulta da ativação de enzimas 
chamadas caspases. 
o A ativação das caspases depende de um 
equilíbrio finamente sintonizado entre vias 
moleculares pró e antiapoptóticas. 
o Duas vias distintas convergem para a ativação 
de caspase: 
1. Via mitocondrial 
2. Via receptor de morte. 
o Embora essas vias possam interagir, 
geralmente são induzidas sob diferentes 
condições, envolvem diferentes moléculas e 
exercem papéis diferentes na fisiologia e na 
doença. 
IMPORTANTE: 
 
Vias que convergem para a ativação de Caspase: 
✓ Via Mitocondrial 
✓ Via de receptor de morte 
 
 
 
 É uma das principais vias da apoptose; 
 As mitocôndrias contêm uma série de proteínas 
que são capazes de induzir apoptose; 
 Essas proteínas incluem o citocromo c e outras 
proteínas que neutralizam inibidores 
endógenos da apoptose. 
 A escolha entre a sobrevivência e a morte 
celular é determinada pela permeabilidade da 
mitocôndria → que é controlada por uma 
família de mais de 20 proteínas, as Bcl2. 
QUANDO A VIA MITOCONDRIAL DA 
APOPTOSE É ATIVADA? 
Quando as células são privadas de fatores de 
crescimento e outros sinais de sobrevivência ou são 
expostas a agentes que lesam o DNA ou acumulam 
quantidades inaceitáveis de proteínas anormalmente 
dobradas, um grupo de sensores é ativado. 
QUAL O RESULTADO DISSO? 
 Ativação de um grupo de sensores nas mitocôndrias. 
Essessensores são membros da família Bcl2, as 
quais são chamadas “proteínas BH3”. 
 
VIA MITOCONDRIAL 
 
(INTRÍNSECA) 
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QUAL AÇÃO DESSES SENSORES? 
Eles ativam dois membros pró-apoptóticos das 
famílias → chamadas Bax e Bak, as quais se 
dimerizam e se inserem dentro da membrana 
mitocondrial → formando canais através dos 
quais o citocromo c e outras proteínas mitocondriais 
extravasam para o citosol → consequentemente 
ativando caspase 9, e culminando numa apoptose. 
Além disso, esses sensores também inibem as 
moléculas antiapoptóticas Bcl-2 e Bcl-xL, → 
aumentando o extravasamento de proteínas 
mitocondriais. 
QUAL O RESULTADO FINAL DESSE PROCESSO? 
É a ativação da cascata de caspases → levando à 
fragmentação nuclear. 
 
 
 
 
 
 
 
 
O QUE INICIA A VIA MITOCONDRIAL? 
• Quando a célula sofre algum tipo de lesão → 
como falta de fatores de sobrevivência 
{geralmente de crescimento} ou por lesão do 
DNA, ou proteína mal dobrada, como já foi 
mencionado acima. 
• Isso ativa os sensores da família Bcl2 → os 
quais se ligam aos efetores da Bcl2 → 
consequentemente com a dimerização do BAX 
e BAK (efetores pró-apoptóticos) ocorre a 
abertura do canal e começa a liberar o 
citocromo C com outras proteínas pró-
apoptóticas → ativando as caspazes iniciadoras 
{ou pró – caspases}, as quais começam a ativar 
as caspases executoras e estas vão ativar 
endonucleases que vão ajudar na 
fragmentação nuclear. 
• Além disso, ocorre a degradação do 
citoesqueleto → e começam a se formar 
bolhas citoplasmáticas {corpos apoptóticos}, 
que possuem receptores que emitem sinais 
dizendo p/ o fagócito “coma-me”. 
• A via mitocondrial parece ser a via responsável 
pela maioria das situações de apoptose. 
 
 
 
 
 Muitas células expressam moléculas de 
superfície → chamadas receptores de morte, 
que disparam a apoptose. 
 A maioria dessas moléculas são receptores 
membros da família do fator de necrose 
tumoral (TNF). 
 Os receptores de morte prototípicos são do tipo 
TNF I e Fas: 
✓ FAS L: Presente principalmente nos linfócitos 
(situação: célula infectada por algum vírus). O 
Linfócito T se liga a esse receptor FAS L → o 
qual ativa proteínas adaptadoras, as quais 
começam a ativam as caspases iniciantes (8,3 
ou 10) e estasativam as caspases executoras, 
consequentementecomeça todo o processo → 
que é ativação das endoculeases, 
fragmentação nuclear, degradação do 
citoesqueleto, formação de bolhas {corpos 
apoptóticos}, e por fim são fagocitados. 
 
✓ Receptor-TNF: Contêm em suas regiões 
citoplasmáticas um “domínio de morte” 
conservado, logo: ele medeia a interação com 
outras proteínas envolvidas na morte celular. 
OBS: 
As vias começam de forma diferente, enquanto a 
mitocondrial requer uma lesão, a receptora de 
morte ocorre por uma infecção viral, por exemplo. 
IMAGEM: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VIA DO RECEPTOR DE 
MORTE (EXTRINSECA) 
 
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em A – CÉLULA VIÁVEL = Precisa receber sinal de 
sobrevivência {como fatores de crescimento} → 
que se ligam aos receptores na membrana e faz a 
produção de proteínas anti-apoptóticas (Bcl2), 
Bcl2 está ligada junto com BAK e BAK → 
mantendo o canal fechado → então o citocromo 
está dentro da mitocôndria {que é onde deve 
estar}, com isso a célula continua sobrevivendo → 
visto que o citocromo c não ativa as caspases; 
em B - APOPTOSE = Ocorre perda dos sinais de 
sobrevivência, ou sofreu uma irradiação que 
causou alguma lesão no DNA. Logo, quando não 
recebe o sinal de sobrevivência pode começar a se 
formar proteínas mal dobradas → 
consequentemente ativando os sensores, os quais 
são antagonista da molécula de Bcl2. Portanto, o 
sensor se liga a Bcl2, não deixando a Bcl2 se ligar a 
molécula de BAX e BAK {como acontece numa 
célula viável} → Assim: vem outro sensor e se liga 
a molécula de BAK e BAX → abrindo o canal → 
gerando extravasamento do Citocromo c e de 
outras proteínas pró-apoptóticas → feito isso 
ocorre ativação das caspases → e inicia a apoptose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
ENTENDENDO A IMAGEM: 
Na Via do receptor de morte do TNF – 
▪ Tem-se na membrana, o TNF R1 que é o 
receptor p/ o TNF, o qual se liga ao seu receptor 
→ consequentemente formando 3 domínios, e 
ativando outras moléculas envolvidas na 
proliferação e diferenciação celular. 
▪ O receptor do TNF sofre internalização, sendo 
englobado pelo receptosomo → e ele começa 
a receber ajuda do FADD (que auxilia na 
clivagem) → o que acontece? ativação da pró-
caspase 8, a qual ativa a caspase 8, e esta vai 
ativar a pró-caspase 3, que ativa a caspase3 
→ induzindo a apoptose. 
Na via de receptor morte – FAZ - 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
▪ O FAS L é um ligante do FAS, que está presente 
na membrana dos linfócitos T. Geralmente 
numa infecção viral, o FAS L se liga ao receptor 
FAZ → ativando os domínios, mediante auxílio 
do FAD D, o qual auxilia na ativação das pró-
caspase 8 → e quando é ativada vem outros 
sensores como o RIP e começa a ativação da 
caspase 8 (executora) → gerando apoptose. 
▪ É importante salientar que a C-FLIP é uma 
molécula que se liga no domínio da pró-
caspase, mas não deixa ativar, 
consequentemente bloqueando a sua clivagem 
→ dessa forma, não é ativado a caspase 8 → 
consequentemente protegendo-se dessa 
apoptose. 
 
 
SÓ P/ ILUSTRAR: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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PRIVAÇÃO DE FATOR DE CRESCIMENTO 
▪ As células hormônio-sensíveis privadas do 
respectivo hormônio 
✓ Apoptose é iniciada pela via intrínseca 
(mitocondrial) 
✓ Diminuição BCL2 e BCL-XL e ativação de BIM 
e de outros membros pró-apoptóticos da 
família BCL2 
OBS: BIM → são sensores que auxiliam pra que 
BAK e BAX sejam ativos. 
DANOS AO DNA 
✓ Exposição das células à radiação ou a agentes 
quimioterápicos. 
✓ Envolve o gene supressor de tumor Tp53. 
✓ A proteína P53 acumula-se quando o DNA é 
lesado e interrompe o clico celular (na fase G1), 
concedendo um tempo para o reparo. 
✓ O dano for muito grande para ser reparado com 
sucesso, a p53 desencadeia a apoptose. 
SOBRE O GENE P53: 
A maioria dos cânceres é por conta de uma falha no 
gene p53 → a qual se acumula quando o DNA é 
lesado e interrompe o ciclo celular na fase G1. A p53 
manda dar uma pausa p/ ter tempo de fazer o 
reparo → se não consegui, ela induz a célula fazer 
apoptose do que continuar se replicando de forma 
errada → podendo ocasionar um câncer. 
PROTEÍNAS ANORMALMENTE DOBRADAS 
✓ Chaperonas no RE controlam o dobramento 
correto de proteínas recém-sintetizadas. 
✓ Proteínas não dobradas ou mal dobradas se 
acumularem no RE. 
Resposta à proteína não dobrada: 
✓ Resposta citoprotetora for incapaz de lidar com 
o acúmulo de proteínas mal dobradas, a célula 
ativa as capases e induz a apoptose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Fase de iniciação – São as pró-caspases, e elas 
se tornam ativas. 
 Fase de execução – As capazes iniciam a 
degradação de componentes celulares críticos. 
AS VIAS MITOCONDRIAL E DE 
RECEPTOR DE MORTE 
⎯ Ativam as capazes 9 e 8, respectivamente 
(caspases iniciadoras) 
⎯ As formas ativas dessas enzimas clivam outras 
caspases (caspases executoras) 
⎯ caspases executoras clivam numerosos alvos, 
culminando na ativação das nucleases, que 
degradam as nucleoproteínas e o DNA. 
⎯ Além disso, as Caspases degradam também os 
componentes da matriz nuclear e do 
citoesqueleto, promovendo a fragmentação 
das células. 
▪ As células apoptóticas atraem os fagócitos 
produzindo sinais de “coma-me”. 
▪ Em células saudáveis, a fosfatidilserina está 
presente no folheto interno da membrana 
plasmática → mas nas células apoptóticas 
esse fosfolipídio move-se para fora e é 
expresso no folheto externo da membrana → 
onde é reconhecido pelos macrófagos → 
levando à fagocitose das células apoptóticas. 
▪ As células que estão morrendo por apoptose 
secretam fatoressolúveis que recrutam os 
fagócitos. 
▪ Isso facilita a remoção imediata das células 
mortas, antes que sofram uma segunda lesão 
de membrana e liberem seus conteúdos 
celulares (que pode resultar em inflamação). 
▪ Alguns corpos apoptóticos expressam 
glicoproteínas adesivas que são reconhecidas 
pelos fagócitos e os próprios macrófagos 
podem produzir proteínas que se ligam às 
células apoptóticas (mas não às células vivas) e 
direcionam a morte das células por 
engolfamento. 
▪ Tem sido demonstrado que numerosos 
receptores de macrófagos estão envolvidos na 
ligação e fagocitose das células apoptóticas. 
▪ Esse processo de fagocitose das células 
apoptóticas é tão eficiente que as células 
mortas desaparecem sem deixar traços e a 
inflamação é virtualmente ausente. 
 Figura 1-24: Resposta à proteína não dobrada e estresse do RE. A, Em células saudáveis, proteínas 
recentemente sintetizadas são dobradas com o auxílio das chaperonas e incorporadas à célula ou 
secretadas. B, Vários estresses externos ou mutações induzem a um estado conhecido como 
estresse do RE, no qual a célula é incapaz de suportar a carga de proteínas mal dobradas. O 
acúmulo dessas proteínas no RE inicia a resposta de proteína mal dobrada, na tentativa de 
restaurar a homeostasia da proteína; se essa resposta for inadequada, a célula morre por apoptose. 
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EM SUMA: 
A fosfatidilserina normalmente está no meio 
intracelular → se for uma célula apoptótica, a 
fosfatidilserina desloca-se p/ o meio extracelular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1) A lesão celular ocorre quando as células são 
estimuladas tão intensamente que não são 
mais capazes de se adaptar ou quando são 
expostas a agentes naturalmente nocivos ou 
são prejudicadas devido a anormalidades 
intrínsecas. A lesão pode progredir a partir de 
um estágio reversível e culminar na morte 
celular. A hipóxia, causa importante de morte 
celular, é caracterizada como: 
 
a) diminuição do suprimento sanguíneo arterial 
a determinado território. 
b) redução da drenagem venosa de uma 
determinada região anatômica. 
c) deficiência de oxigênio e consequente 
redução da respiração aeróbica oxidativa. 
d) comprometimento do fornecimento de 
substratos metabólicos a determinado grupo 
de células. 
 
2) Acredita-se que a apoptose desregulada 
(“muito pouca ou em excesso”) esteja 
relacionada com uma ampla gama de 
doenças. Com relação a célula em apoptose é 
CORRETO o que se afirma em: 
a) Uma taxa demasiadamente baixa de 
apoptose permite a sobrevida de células 
normais. 
b) As células que contêm mutações no gene 
TP53 são suscetíveis a mutações cumulativas 
devido ao reparo defeituoso do DNA, que, por 
sua vez, pode dar origem a um câncer. 
c) A privação de glicose e oxigênio, e estímulos 
como o calor, também resultam em proteínas 
mal dobradas, mas esses fatores não 
influenciam em lesão e morte celular. 
d) A apoptose defeituosa resulta na falha para 
eliminar células normais, como os linfócitos. 
 
3) Com relação a apoptose é CORRETO o que se 
afirma em: 
a) A formação de corpos apoptóticos quebra as 
células em fragmentos “diminutos” que são 
comestíveis para os fagócitos. 
b) As células apoptóticas e seus fragmentos 
sofrem o rompimento de suas membranas, 
que promovem a liberação de seus conteúdos. 
c) As vias intrínsecas e extrínsecas da apoptose 
envolvem fundamentalmente moléculas iguais 
para a sua iniciação. 
d) A apoptose ocorre somente o 
desenvolvimento e não por toda a vida. 
 
4) Fosfolipidio expresso no folheto externo da 
membrana plasmática de células apoptóticas? * 
a) Fosfatidilcolina 
b) Fosfatidilserina 
c) Fosfatidiletanolamina 
d) Fosfadilferrina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gabarito: C / B / A / B 
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