Morte Celular - Necrose e Apoptose

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INTRODUÇÃO 
Durante o desenvolvimento, padrões orquestrados de 
morte celular ajudam a determinar o tamanho e a forma 
dos membros e de outros tecidos. Quando são danificadas 
ou infectadas também morrem, para que não ameacem a 
saúde do organismo. 
Nesses casos e em muitos outros, a morte celular não é 
um processo aleatório, e sim por uma sequência de 
eventos programados, onde a célula se autodestrói e é 
fagocitada por outras sem deixar vestígios. Geralmente, a 
morte celular programada acontece por um processo 
chamado apoptose. 
As células que não morrem por apoptose, mas sim por 
um dano agudo como trauma ou falta de suprimento 
sanguíneo, morrem por um processo chamado necrose 
celular. 
APOPTOSE CELULAR 
É uma via de morte celular induzido por um programa de 
suicídio regulado, onde as células que irão morrer ativam 
enzimas que degradam seu próprio DNA e suas proteínas 
nucleares e citoplasmáticas. 
As células que morrem por apoptose sofrem 
modificações morfológicas características: 
 Se encolhem e condensam; 
 O citoesqueleto colapsa; 
 Envoltório nuclear se desfaz 
 A cromatina nuclear se condensa e quebra em 
fragmentos. 
O núcleo rompe-se em fragmentos fechados pela 
membrana citoplasmática, os chamados corpos 
apoptóticos que contém partes do núcleo e porções do 
citoplasma. A membrana permanece intacta, mas a sua 
estrutura é alterada de tal forma que seus fragmentos 
se tornam extremamente atrativos para os fagócitos. 
Eles são rapidamente fagocitados por uma célula vizinha 
ou macrófago, antes que possa liberar seu conteúdo; 
desta forma, sem gerar uma resposta inflamatória em 
seu hospedeiro. 
É geneticamente regulada, por isso chamada de morte 
celular programada. Algumas formas de necrose também 
são programadas, mas por um distinto conjunto de genes. 
 
CAUSAS DA APOPTOSE 
Elas servem para eliminar células doentes, 
potencialmente prejudiciais e indesejáveis, ocorrendo 
normalmente durante toda a vida. Também serve para 
manter constante o número de células constante das 
diversas populações celulares nos tecidos. É um evento 
patológico quando células doentes se tornam irreparáveis 
e são eliminadas. 
SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS 
- Destruição programada durante a embriogênese: 
compreende a implantação, organogênese, involução do 
desenvolvimento e metamorfose. Por ser uma morte 
programada, ocorre em tipos celulares específicos de 
forma extremamente regulada e em momentos definidos 
do desenvolvimento dos organismos multicelulares. 
- Involução de tecidos hormônio-dependentes sob 
privação do hormônio: colapso de células endometriais, na 
menstruação, atresia folicular ovariana na menopausa, 
regressão da mama da lactação após o desmame e a 
atrofia prostática após a castração. 
- Perda celular em populações celulares proliferativas: 
linfócitos imaturos na medula óssea e tipo, linfócitos B nos 
centros germinativos que não expressa os receptores 
antigênicos adequados, e as células epiteliais das criptas 
intestinais, para manter a constância do seu número. 
- Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente 
nocivos: antes ou depois de completa a maturação, para 
impedir reações contra os próprios tecidos do organismo. 
- Perda de células que serviam ao propósito útil: como os 
neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos 
na resposta imune; as células sofrem a apoptose pela 
falta dos sinais de sobrevivência necessários, como os 
fatores de crescimento. 
CONDIÇÕES PATOLÓGICAS 
Para limitar a lesão ao tecido, a apoptose elimina as 
células que são lesadas de maneira irreparável sem 
produzir reação no hospedeiro; desta forma, é 
responsável por perda de células em várias situações 
patológicas: 
- Dano ao DNA: radiação, medicamentos antineoplásicos 
citotóxicos e hipóxia podem lesar o DNA diretamente ou 
na produção de radicais livres. Caso os mecanismos de 
reparos não consigam cuidar da lesão, a célula ativa 
mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose. Isso 
acontece pois é melhor eliminar a célula do que correr o 
risco de viver com o DNA mutado, podendo gerar uma 
mutação maligna. 
- Acumulo de proteínas mal dobradas: podem surgir de 
mutações nos genes codificantes de proteínas ou de 
fatores intrínsecos, como lesão causada por radicais 
livres. Seu acumulo excessivo do RE leva a uma condição 
conhecida como estresse do RE, que leva à morte da célula 
por apoptose. Tem sido considerada a base de várias 
doenças degenerativas do SNC e outros órgãos. 
- Morte celular em certas infecções: particularmente 
em infecções virais onde a perda de células é grande 
parte induzida pelo vírus ou pela resposta imune do 
hospedeiro. Uma importante resposta do hospedeiro ao 
vírus consiste em linfócitos T citotóxicos específicos para 
as proteínas virais, induzindo a apoptose das células 
infectadas para eliminar os reservatórios da infecção. 
Durante o processo pode ocorrer lesão tecidual 
significativa. 
- Atrofia patológica no parênquima de órgãos após 
obstrução de ducto: no pâncreas, parótida e no rim. 
MORFOLOGIA 
- Retração celular: a célula é reduzida, seu citoplasma 
fica denso e as organelas compactadas. 
- Condensação da cromatina: a característica mais 
marcante da apoptose! A cromatina se agrega 
perifericamente sob a membrana nuclear, em massas 
densas e em várias formas e tamanhos. O núcleo se 
rompe, em dois ou mais fragmentos. 
- Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos 
apoptóticos: a célula mostra bolhas superficiais extensas, 
para então sofrer a fragmentação em corpos 
apoptóticos envoltos pela membrana, compostos de 
citoplasma e organelas estreitamente acondicionadas, com 
ou sem fragmentos do núcleo. 
- Fagocitose das células ou corpos apoptóticos, 
geralmente por macrófagos: são rapidamente ingeridos 
pelos fagócitos e degradados por enzimas lisossômicas dos 
mesmos. 
Acredita-se que as membranas ficam intactas durante 
todo o processo, até se tornarem permeáveis aos solutos 
retidos. 
Em exames histológicos com tecidos corados com eosina 
e hematoxilina, as células apoptóticas aparecem ovais ou 
redondas, com seu citoplasma intensamente eosinófilo 
com fragmentos de cromatina nuclear condensada. Por 
não gerar inflamação, é difícil de detectar 
histologicamente. 
 
MECANISMOS DA APOPTOSE 
A apoptose acontece com a ativação de enzimas 
chamadas caspases (proteases de cisteínas que clivam 
proteínas aos resíduos de aspartato), responsáveis pelas 
alterações morfológicas características da lesão. Existem 
como pró-enzimas inativas ou zimogênios, devendo sofrer 
clivagem enzimática para serem ativadas. Sua presença 
ativa constitui um marcador para as células que estão 
sofrendo apoptose. 
O processo pode ser dividido em: 
 Fase de iniciação – algumas caspases se tornam 
cataliticamente ativas 
 Fase de execução – outras caspases começam a 
degradação de componentes celulares críticos. 
A ativação das enzimas depende de um equilíbrio de 
sintonia fina entre a produção de proteínas pró-
apoptótica e antiapoptóticas. 
Existem duas vias na cativação das caspases, a via 
mitocondrial e a do receptor de morte. Mesmo podendo 
se cruzar, geralmente são induzidas em condições 
diferentes, envolvem moléculas diferentes e tem funções 
distintas, na fisiologia e na doença. 
VIA MITOCONDRIAL (INTRÍNSECA) 
É o principal mecanismo de apoptose em todas as células 
dos mamíferos. Ocorre pelo aumento da permeabilidade 
da membrana mitocondrial externa e liberação de 
moléculas indutoras de morte (pró-apoptóticas) do espaço 
intermembrana da mitocôndria para o citoplasma. 
As mitocôndrias são organelas notáveis por conter 
proteína essenciais para a vida, como o Citocromo C, que 
em especial também inicia o programa de suicídio da 
apoptose quando liberada para o citoplasma (indicação de 
célula não saudável). A liberação de proteínas pró-
apoptóticas mitocondriais é controlada pela família BCL2 
de proteínas. 
O Citocromo C se associa no citosol à Apaf-1 e forma o 
complexo apoptossomo,que ativa a caspase 9, 
desencadeando uma cascata de ativação das caspases 
por clivagem, que ativam outras pró-caspases, iniciando a 
apoptose. 
Antiapoptótico - BCL2, BCL-XL e MCL1 são as principais 
proteínas do grupo, e possuem quatro domínios BH 
(chamados BH1-4). Elas residem nas membranas 
mitocondriais externas, como no citosol e membranas do 
RE, mantendo esta última impermeável, impedindo a saída 
do Citocromo C e outras proteínas indutoras de morte. 
Pró-apoptótico – BAX e BAK são o os membros do 
grupo, que também possuem quatro domínios BH. Após 
serem ativados, se oligomerizam com proteínas 
mitocondriais externas, que aumentam a permeabilidade 
da membrana mitocondrial externa. Eles formam um canal 
(Bax-Bak) que permite a saída do Citocromo C a partir do 
espaço intramembranoso. 
Sensores - os membros BAD, BIM, Puma e Noxa 
possuem apenas um domínio BH, desta forma sendo 
chamados de proteínas somente BH-3. Elas agem como 
sensores de estresse celular e danos, e regulam o 
equilíbrio entre os dois grupos, agindo como árbitros da 
apoptose. 
 
VIA EXTRÍNSECA (INICIADA POR RECEPTOR DE MORTE) 
São membros da família do receptor TNF, que contem 
domínio citoplasmático envolvido nas interações entre 
proteínas, chamado domínio de morte, pois é essencial 
para a entrega dos sinais apoptóticos 
 
Alguns não tem domínio de morte, tendo a função de 
ativar cascatas inflamatórias. 
Os mais conhecidos são o receptor TNF- tipo 1 (TNFR1) 
e uma proteína relacionada, chamada Fas (CD95). O ligante 
deste último é o Fas ligante (FasL), e é expresso nas 
células T que reconhecem antígenos próprios (eliminam 
linfócitos autorreativos) e em alguns linfócitos T 
citotóxicos (eliminam células tumorais e infectadas por 
vírus). 
Quando o FasL se liga ao Fas, três ou mais moléculas Fas 
se reúnem, e seus domínios de morte formam um sitio de 
ligação para uma proteína adaptadora cujo domínio de 
morte é FADD. Este, ligado aos receptores de morte, se 
liga a uma forma inativa da caspase-8 (caspase-10 em 
humanos), através de um domínio de morte. Várias 
moléculas caspase-8 clivam-se e geram a caspase-8 ativa. 
 
As pro-caspases iniciadoras 8 podem se ligar as 
proteínas da família BCL-2, desta forma aumentando a 
permeabilidade mitocondrial, favorecendo a saída do 
Citocromo C (amplificação da apoptose). 
NECROSE 
Na necrose, diferentemente da apoptose, ela é 
caracterizada por perda da integridade da membrana, 
digestão enzimática dos constituintes celulares, liberação 
do conteúdo celular e uma frequente reação do 
hospedeiro. 
É um fenômeno degenerativo irreversível, causado por 
agressão intensa. Ocorre a degradação das estruturas 
celulares sempre que existirem agressões ambientais 
severas. 
MORFOLOGIA DA NECROSE 
As células retêm agua e rompem, liberando seu conteúdo 
e gerando um sinal pró-inflamatório recrutando células 
fagocíticas, como os macrófagos. 
 
 
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