ED Comentado bioquimica 2

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1. Quais são as vantagens de se utilizar triacilgliceróis como estoque e fonte de energia ao invés de glicogênio (animais) e amido (plantas)?
Sua natureza hidrofóbica permite que os triglicerídeos sejam armazenados em grandes depósitos anídricos (sem água) dentro dos tecidos. Armazenar gordura como fonte de energia foi evolutivamente mais vantajoso para os animais do que armazenar carboidratos.
	2. Por que os quatro passos da β-oxidação são repetidos várias vezes? Qual é a equação de cada ciclo (quatro passos)? Relacione o processo à obtenção de energia. 
Cn-acil CoA + FAD + NAD+ + H2O + CoA    Cn-2-acil CoA + FADH2 + NADH + acetil CoA + H+ 
reacao total 
Palmitoil-CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoA + 7 H2O 8 acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+
Para oxidar completamente um AG de cadeia longa é necessário a sua entrada na via repetidas vezes para quebrar totalmente o AG em Acetil CoA, já que a b-oxidação quebra a molécula a cada 2 carbonos. Cada Acetil CoA formado será substrato do ciclo de Krebs que também gerará cofatores carregados para sintetizar ATP. 
	3. Por que se formam os corpos cetônicos no fígado mas o próprio órgão não pode utilizá-lo? O que acontece com os corpos cetônicos depois? 
	4. O que acontece com o produto da β-oxidação? Qual o rendimento energético da degradação do ácido graxo de 16 carbonos? O Acetil CoA produzido na b-oxidação entra no ciclo de krebs para gerar mais energia.
	5. Como uma grande concentração de ATP influencia na lipogênese?
Em concentrações elevadas, o ATP inibe a enzima isocitrato, paralisando o ciclo de Krebs, e também a via glicolítica. Acumulando citrato na mitocôndria até extravasar para o citosol, onde o ATP será gasto para quebrar o citrato em oxalacetato e Acetil- CoA. Esse Acetil- CoA será substrato da enzima Acetil-CoA carboxilase que sintetisa Malonil-CoA gastando mais ATP. Logo, o ATP tem papel regulador da lipogênese e também um reagente da primeira etapa da reação. 
	7. Suponha que você precise sobreviver com uma dieta consistindo exclusivamente de gordura de baleia ou foca, sem nenhuma, ou muito pouco carboidrato. 
a) Qual o efeito da privação de carboidratos sobre a utilização de gorduras para obtenção de energia? Basicamente, essas dietas low-carb trabalham, levando à redução da produção de insulina do corpo e que promove a utilização de outras fontes de energia como gordura e proteína como fonte principal do corpo de energia. Quando o corpo é forçado a usar gordura para sua fonte de energia, o resultado é "cetose". Então, o que ocorrer primeiro é que principal fonte no cérebro de energia é glicose, mas eliminando os carburadores, isso elimina uma tonelada de glicose que estaria disponível. Portanto, com nenhum carboidratos dietéticos chegando, o cérebro faz o corpo metabolizar carboidratos armazenados do fígado e do músculo, então ele começa a metabolizar causa de proteína que pode ser convertida em carboidratos. Como o hidrato de carbono continua a privação, o corpo começa a usar a gordura, e o cérebro é forçado a usar os subprodutos metabólicos da quebra de gordura (eles são chamados de cetonas). Quando você chegar a este ponto, a respiração começa a cheirar algo como verniz de unhas. Isso causa efeitos colaterais como náuseas, fadiga, tonturas e dores de cabeça.
Cetose também faz com que a algo chamado "metabólica desidratação". Este cocurs, quando o corpo usa suas próprias lojas de carboidratos e proteínas, que são ambos armazenados com água. Então as dietas low carb são muito estressantes no corpo e obriga o cérebro a mudar. O cérebro gosta de glicose... ele não gosta muito de cetonas. É por isso que você obter esses efeitos colaterais. Estudos têm sugerido que a perda de peso "rápido" é na verdade porque quando você está sobre essas dietas low-carb, você está trazendo menos calorias do que o corpo precisa... e que é o mesmo que quase qualquer outra dieta que não é baixa. Muita gente vai dizer que eles perderam muito mais peso em uma dieta low-carb... mas os estudos mostraram que eles podem por causa da perda de água de metabólica desidratação.
	
	8. Um paciente desenvolve uma doença caracterizada por fraqueza muscular progressiva e espasmos musculares dolorosos. Esses sintomas são agravados pelo jejum, exercícios e uma dieta rica em gorduras. O homogeneizado da amostra de músculo do paciente oxida o oleato adicionado mais lentamente do que os homogeneizados de amostras de músculo obtidas de indivíduos saudáveis. Quando a carnitina foi adicionada ao homogeneizado do músculo do paciente, a velocidade de oxidação do oleato se igualou àquela dos homogeneizados-controle. O paciente foi diagnosticado como tendo uma deficiência de carnitina. 
a) Por que a carnitina adicionada aumenta a velocidade de oxidação do oleato no homogeneizado de músculo do paciente?
A carnitina é uma amina quaternária (3-hidroxi-4-N-trimetilamino-butirato), é sintetizada no organismo (fígado, rins e cérebro) a partir de dois aminoácidos essenciais: lisina e metionina, exigindo para sua síntese a presença de ferro, ácido ascórbico, niacina e vitamina B6. 
b) Por que os sintomas são agravados pelo jejum, exercício e dieta rica em gorduras?
c) Sugira duas possíveis razões para deficiência de carnitina no músculo do paciente. 
a deficiência da CAT I ou CAT II ou da translocase impedirá o transporte dos ácidos graxos de cadeia longa para o interior das mitocôndrias. A deficiência de uma destas enzimas ou da translocase impedirá que os ácidos graxos possam ser utilizados como combustível, principalmente pela musculatura esquelética, onde o problema é mais comum. Os sintomas que aparecem com freqüência estão ligados à musculatura esquelética, indo desde cãibras leves, intolerância a exercícios leves e fraqueza geral, isto devido provavelmente à hipoglicemia gerada pela utilização de glicose de maneira indiscriminada pelo músculo. Biópsia muscular poderá mostrar acúmulo de triglicerídeos nas fibras musculares também, uma vez que este tecido não tem como “empacotar” estes TG, como faz o fígado, e assim liberá-los para a corrente sangüínea. Estes sintomas também aparecem quando a deficiência for na síntese da carnitina, uma amina quaternária sintetizada pelo fígado e rins e lançada para a corrente sangüínea. A conduta alimentar indica que o paciente não poderá espaçar em demasia as refeições, dieta com ácidos graxos de cadeia média e curta (para a deficiência das enzimas ou da translocase) uma vez que estes podem ser transportados para o interior das mitocôndrias por mecanismos diferentes dos ácidos graxos de cadeia longa. A dieta não poderá ser carregada em carboidratos, porque senão o fígado converterá o excesso em ácidos graxos de cadeia longa, não poderá ter quantidades excessivas de triacilgliceróis comuns da alimentação, mas os ácidos graxos essenciais não poderão faltar, e assim, por diante. Caso a deficiência atingir a síntese ou reabsorção renal da carnitina, basta suplementar a dieta com esta amina quaternária e checar se os sintomas desaparecem.
	
	9. Na reação de condensação catalisada pela β-cetoacil-ACP sintase, uma unidade de quatro carbonos é sintetizada pela combinação de uma unidade de dois carbonos com uma de três carbonos e a liberação de uma molécula de CO2. Qual é a vantagem termodinâmica desse processo sobre um que simplesmente combina duas unidades com dois carbonos cada uma?
Segue-se uma condensação dos grupos acetil e malonil, catalisada pela b-cetoacil-ACP sintase (enzima de condensação), com liberação de CO2. Este CO2 é exatamente aquele usado para carboxilar a acetil-CoA a malonil-CoA. Por isso, apesar de CO2 ser imprescindível à síntese de ácidos graxos, seu átomo de carbono não aparece no produto. O fato de a condensação processar-se com uma descarboxilação faz com que esta reação seja acompanhada de uma grande queda de energia livre, dirigindo a reação no sentido da síntese. Justifica-se assim o gasto inicial de ATP para produzir malonil-CoA a partir de acetil-CoA: a utilização do percursor de trêscarbonos contorna a inviabilidade termodinâmica da condensação de duas moléculas de dois carbonos.
	
	10. Em um indivíduo que ingeriu grandes quantidades de sacarose, a glicose e a frutose que excedem as necessidades calóricas são transformadas em ácidos graxos e estes destinados à síntese de triacilgliceróis. Essa síntese de ácidos graxos consome acetil-coA, ATP e NADPH. Como cada uma dessas substâncias é produzida a partir da glicose?
Olhar as vias da glicoses e pentoses fosfato
	11. Quando a quantidade de acetil-CoA produzida durante a -oxidação no fígado excede a capacidade do ciclo de Krebs de oxidá-la, o excesso de acetil-CoA reage para formar os corpos cetônicos, -hidroxibutirato, acetoacetato e acetona. Esta condição existe no diabetes severo, porque os tecidos dos pacientes desta moléstia são incapazes de utilizar a glicose e oxidam grandes quantidades de ácidos graxos em seu lugar. Embora o acetil-CoA não seja tóxico, a mitocôndria precisa transformá-lo. Por quê? Como esta transformação resolve o problema? 
Durante o jejum a glicemia diminui induzindo diminuição da libertação de insulina. Nos adipócitos, a descida da insulinemia provoca aumento da actividade da lípase hormono-sensível (hidrólise dos triacilgliceróis) e consequente libertação de ácidos gordos para o sangue. Nestas circunstâncias, a maior parte dos tecidos (nomeadamente os tecidos muscular esquelético e cardíaco) utiliza os ácidos gordos como combustível preferencial poupando glicose. Contudo, no cérebro a oxidação dos ácidos gordos tem um papel irrelevante do ponto de vista energético. Embora o combustível preferencial do tecido cerebral seja a glicose, à medida que o tempo de jejum aumenta, o cérebro passa também a usar como combustíveis os ácidos D-β-hidroxibutírico e acetacético que são formados nas mitocôndrias do fígado por oxidação incompleta dos ácidos gordos.
	12. O grupo acetil do acetil-CoA produzido pela descarboxilação oxidativa do piruvato na mitocôndria é transferido para o citosol pelo transportador de grupos acetil. 
a) Escreva a equação global para a transferência de um grupo acetil da mitocôndria para o citosol. 
b) Qual o custo desse processo em moles de ATP por grupo acetil?
	
13. As enzimas Citrato liase e piruvato desidrogenase produzem acetil-CoA, a partir de citrato e piruvato, respectivamente. A atividade destas enzimas é modulada pelos hotrmônios glucagon e insulina.
a) Quais são os efeitos dos hormônios insulina e glucagon na atividade da enzima aceteil-CoA carboxilase e na biossíntese de ácidos graxos?
b) Como se comporta a biossíntese de ácidos graxos num caso grave de Diabetes Mellittus ?
	
b) Resulta de uma deficiência de secreção das células beta ou ação da insulina. A maioria das características patológicas do diabetes mellitus pode ser atribuída à alguns efeitos principais da falta de insulina: uso diminuído de glicose pelas células corporais aumentando a concentração sanguínea, mobilização de gorduras das áreas de armazenamento e depleção de proteínas nos tecidos corpóreos. Logo a sintese de AG é inativada, sendo uma ativação constante de quebra de AG e produção de corpos cetônicos. 
14. A acetil-CoA carboxilase é o principal ponto de regulação na biossíntese dos ácidos graxos. Algumas das propriedades dessa enzima são descritas a seguir: 
a) A adição de citrato ou isocitrato eleva a V máx da enzima pelo menos por um fator de 10. 
b) A enzima existe em duas formas interconversíveis que diferem marcadamente nas suas atividades: 
 O citrato e isocitrato ligam-se preferencialmente à forma filamentosa, enquanto o palmitoil-CoA liga-se preferencialmente ao protômero. Explique como essas propriedades são consistentes com o papel regulador da acetil-CoA carboxilase na biossíntese dos ácidos graxos. 
Quando há um aumento nas concentrações mitocondriais de acetil-CoA e de ATP, o citrato é transportado para fora da mitocôndria e transforma-se tanto no precursor do acetil-Coa citossólico como em um sinal alostérico para a ativação da acetil-CoA carboxilase. 
A acetil-CoaA carboxilase é também regulada por alteração covalente. A fosforilação disparada pelos hormônios glucagon e epinefrina, a inativa, desta forma, desacelera a síntese de ácidos graxos . Na sua forma (desfosforilada) a aceil-CoA carboxilase polimeriza-se em longos filamentos; a fosforilação é acompanhada por dissociação em subunidades monoméricas e perda de atividade.
	15. A síntese de lipídios produz ou gasta ATP? Por que isso “vale a pena”? Quantos ATP’s são gastos para a produção de 1 molécula de ácido palmítico (16C) a partir de acetil-CoA’s no interior da mitocôndria? 
Para sintetizar um AG para reserva, além de ser consumido ATP em algumas etapas, como, cada citrato que sai do citosol e a citrato liase precisa quebrá-lo para regenerar o Acetil-CoA; na síntese de cada molécula de Malonil -CoA através da Acetil CoA carboxilase. Além disso, com alta utilização do NADPH, haverá mais desvios para via das pentoses, afim de regenerar o NADPH. COm isso, 1 molécula de G3P deixa de seguir a via glicolítica e não produzirá ATP e NADH. Logo, a partir da síntese, deixa de sintetizar ATP. 
Mas a vantagem produzir AG é que mesmo tento altos gastos de ATP, os adipócitos farão reserva energética para tempos de hipoglicemia e atividade física. Além disso, a reserva lipídica pesa menos que acumular glicogênio, pois não é uma molécula hidratada, e sua oxidação gera mais energia que a quebra do glicogênio. 
Questao 16.
	
Analise os produtos das vias metabólicas envolvidas em cada deficiência discriminada na tabela acima numa situação de jejum. 
- A deficiência da enzima glicose 6-fosfatase provoca: aumento da concentração de glicogênio, muito aumento na concentração de lactato e redução da quantidade de glicose. A enzima glicose 6- fosfatase é encontrada no fígado e transforma glicose 6-fosfato em glicose, para que ela possa ser distribuída aos tecidos. A deficiência da glicose 6-fosfatase inibe a transformação de glicose6-fosfato em glicose, ocasionando quebra de glicogênio. Como não ocorrerá transformação de glicose6- fosfato em glicose, a glicose 6-fosfato ficará em quantidade excessiva no fígado. Com isso o fígado consumirá glicose 6-fosfato acima do normal, gastando muita energia e muito oxigênio. O que provocará a diminuição da quantidade de oxigênio nas células hepáticas e levará ao início do processo de fermentação láctica, formando lactato. O fato da via glicolítica estar funcionando acima do normal provoca a ocorrência da fermentação láctica. Pouca degradação de glicogênio, diminuição da glicemia, aumento do glucagon, liberação de ácidos graxos na corrente sanguínea. Como a gliconeogenese não está sendo feita, não há produção de corpos cetônicos. O fígado está com alta de via glicolítica devido ao excesso de glicose 6-P
- Deficiência de amilo 1,6-glicosidase (enzima desramificadora). Como não quebra a ramificação o glicogênio ficará mais concentrado do que em uma situação de jejum e a glicose não será tão “bem” liberada, vai ocorrer uma deficiência na liberação da glicose. 
-A deficiência de fosforilase aumenta a concentração, a quantidade de glicogênio, porque essa enzima é a responsável pela quebra de glicogênio. Com isso ocorre também aumento da concentração de glicose. A glicemia não diminui tanto. Ocorre gliconeogenese, há formação de corpos cetonicos, aumentando o glicogênio.
-Deficiência de glicogênio sintase: como essa enzima sintetiza glicogênio a sua deficiência provocará a diminuição da quantidade de glicogênio. Se a pessoa está em jejum, não terá glicose e também não terá glicogênio (não terá glicogênio pra quebrar nem para ser quebrado), porque tem deficiência de glicogênio sintase. Com isso a via glicolítica estará pouco ativada e lactato será pouco produzido. Uma pessoa que pratica esportes, por exemplo, apresenta maior resistência à exercícios físicos do que uma pessoa que não pratica esportes.Ou seja, a quantidade de glicogênio no esportista diminui de forma regular porque ele consome glicogênio e outros produtos de fontes energéticas de forma regular, permitindo que ele tenha melhor preparo físico. Já as pessoas que não praticam esportes consomem glicogênio e outras fontes energéticas de forma desregulada, por isso elas apresentam pior preparo físico já que seu glicogênio acaba mais rápido. Uma pessoa que consome mais carboidrato terá mais energia porque terá mais glicogênio e uma pessoa que consome menos carboidrato terá menos energia porque produz menos glicogênio.
menos glicogênio, menor a glicemia, mais glucagon. Há formação de muitos corpos cetonicos.
Controle hormonal da degradação de ácidos graxos é feito quando o hormônio glucagon se liga ao receptor do adipócito, quebrando ATP e aumentando o ciclo de AMPc na célula, ativando a proteina kinase que fosforila a enzima lipase que quebra triacilglicerol em ácidos graxos livres e assim podem ser transportados pela corrente sanguínea para serem quebrados na beta oxidação, no fígado. A insulina defosforila a lipase, inativando-a.