Anti-hipertensivos

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Anti-hipertensivos
Pressão arterial
A pressão arterial (PA) é a força que o sangue
exerce contra a parede das artérias, a qual é
mantida pela regulação contínua do débito cardíaco
e da resistência vascular periférica (Pressão
Arterial= Débito Cardíaco x Resistência Vascular
Periférica) em três sítios anatômicos: as arteríolas,
as vênulas pós-capilares e o coração. O rim,
também, contribui para a manutenção da pressão
arterial ou regulação do volume do líquido
intravascular.
A pressão arterial é regulada dentro de uma faixa
estreita para prover perfusão adequada aos tecidos
sem causar lesões ao sistema vascular,
particularmente à túnica íntima arterial (endotélio).
A pressão arterial é diretamente proporcional ao
débito cardíaco e à resistência vascular periférica,
os quais são controlados principalmente por dois
mecanismos sobrepostos de controle: os
barorreflexos e o sistema
renina-angiotensina-aldosterona.
- Os barorreflexos atuam alterando a
atividade do sistema nervoso simpático, e
são responsáveis pela regulação rápida da
pressão arterial.
- Os rins são responsáveis pelo controle da
pressão arterial ajustando o volume
sanguíneo pelo sistema
renina-angiotensina-aldosterona.
A hipertensão é definida como uma pressão arterial
sistólica contínua maior do que 140 mmHg e/ou
uma pressão sanguínea diastólica contínua maior
do que 90 mmHg; a qual é resultado do aumento do
tônus do músculo liso arteriolar vascular periférico,
que leva ao aumento da resistência arteriolar e à
redução da capacitância do sistema venoso.
Níveis pressóricos cronicamente aumentados estão
diretamente relacionados ao aumento do risco de
eventos cardiovasculares, como acidente vascular
encefálico (AVE) e doenças cardíacas.
Respostas fisiológicas para controle da
pressão arterial
Sistema nervoso autônomo
- A queda da pressão arterial desencadeia
um aumento da atividade simpática
liberando adrenalina/noradrenalina, as
quais ligam em receptor
beta1-adrenérgicos, presentes no coração,
gerando um aumento do débito cardíaco
(aumento da frequência cardíaca e
aumenta a força de contração) tendo como
consequência o aumento do volume
sistólico. Além disso, a noradrenalina age
os receptores alfa-adrenérgicos dos
músculos lisos dos vasos sanguíneos
promovendo a vasoconstrição, tendo como
consequência um aumento do retorno
venoso para chegar mais sangue no
coração acionando o mecanismo de
frank-starling.
- Uma queda da pressão determina que os
neurônios sensíveis à pressão
(barorreceptores do arco aórtico e seios
carotídeos) remetam menos impulsos aos
centros cardiovasculares na medula
espinal. Isso determina uma resposta
reflexa imediata de aumento do estímulo
simpático e diminuição parassimpática ao
coração e aos vasos, resultando em
vasoconstrição e aumento do débito
cardíaco. Essas mudanças resultam em um
aumento compensatório da pressão
sanguínea.
Sistema Renina-angiotensina-aldosterona (age
no volume do vaso sanguíneo)
- A queda da pressão arterial diminui o
fluxo sanguíneo renal, o qual é percebido
pelas células da mácula densa do túbulo
contorcido distal que liberam a renina para
quebra do angiotensinogênio. O
angiotensinogênio é um substrato para
formação de angiotensina I que sofre ação
da ECA para formação a Angiotensina II,
a qual agirá sobre os túbulos renais para
aumentar a reabsorção de sódio que atrairá
água para o interior dos vasos sanguíneos
gerando um aumento da volemia
promovendo o aumento da pressão
arterial.
- Os barorreceptores nos rins respondem à
pressão arterial reduzida (e à estimulação
simpática de adrenoceptores β1),
liberando a enzima renina, e a ingestão
baixa de sódio e aumento da perda de
sódio também tornam maior a liberação de
renina, uma peptidase que converte
angiotensinogênio em angiotensina I, que
é convertida, por sua vez, em angiotensina
II na presença da enzima conversora de
angiotensina (ECA). A angiotensina II é
um vasoconstritor circulante potente, que
contrai arteríolas e veias, resultando no
aumento da pressão arterial. Além disso, a
angiotensina II estimula a secreção de
aldosterona, levando ao aumento da
reabsorção renal de sódio e ao aumento do
volume sanguíneo, o que contribui para o
aumento adicional da pressão arterial.
Esses efeitos são mediados pela
estimulação dos receptores da
angiotensina II tipo 1 (AT1).
O grande problema, nos hipertensos, é que os
barorreceptores e os sistemas de controle renais de
volume sanguíneo/pressão arterial estão ajustados em um
nível mais elevado para a manutenção da pressão arterial
Agentes anti-hipertensivos
Os fármacos anti-hipertensivos comuns (diuréticos,
IECA, antagonistas do cálcio), combinados com o
estilo de vida, não somente prolongam a vida e
reduzem a pressão sanguínea como também
reduzem o risco adicional de eventos cardíacos e,
em especial, AVE associados com a pressão
sanguínea elevada.
Drogas anti-hipertensivas
- Diuréticos (a diminuição da volemia
promove uma redução da pressão no vaso
sanguíneo)
- Vasodilatadores (a diminuição da
resistência periférica promove uma
redução da pressão arterial)
- Beta-bloqueadores (diminuição do débito
cardíaco tendo como consequência a
queda da pressão)
- Inibidores da ECA (diminuição da
conversão de angiotensina I em
angiotensina II)
- BRA (bloquear a ação do receptor de
angiotensina)
Fármacos simpatolíticos
O sistema nervoso autônomo simpático exerce
importante função no controle da pressão arterial,
sendo, portanto, um dos alvos farmacológicos para
tratamento de patologias como a hipertensão.
Locais de ação dos fármacos simpatolíticos
- O sistema nervoso central gera sinais
nervosos autônomos que se direcionam
para o gânglio autônomo, o qual apresenta
os receptores nicotínicos que interagem
com a acetilcolina liberada pelo neurônio
pré-ganglionar. O sinal elétrico é
transmitido pelo neurônio pós-ganglionar
até os receptores adrenérgicos do tecido
alvo, que sofrem ação da noradrenalina.
Os efeitos sistêmicos da liberação das catecolaminas
endógenas (adrenalina e noradrenalina) são mediados
pelos diferentes receptores adrenérgicos, α1, α2 e β e
seus subtipos α1a, α1b e α1d; α2a, α2b e α2c; β1, β2
e β3. Todos são receptores associados à proteína G e
tem particularidades em sua distribuição pelo corpo,
como os receptores β1 que prevalecem no coração ou
os β2 nos pulmões.
Simpatolíticos de ação central
Clonidina
- A clonidina, agonista do receptor
α2-adrenérgico, diminui a pressão
sanguínea mediante redução da atividade
simpática no sistema nervoso central.
- A clonidina atua principalmente sobre o
sistema nervoso central (no cérebro)
causando dilatação dos vasos sanguíneos e
diminuindo a pressão arterial.
- A clonidina atua centralmente, produzindo
inibição dos centros vasomotores
simpáticos e diminuindo a estimulação
simpática para a periferia; isso leva à
redução da resistência periférica total e à
diminuição da pressão arterial.
- No meio externo, a noradrenalina pode
ligar os seus receptores pré-sinápticos
alfa2-adrenérgicos, os quais apresentam
uma proteína G inibitória que manda
sinais para cessar a liberação de
noradrenalina. Além disso, a
noradrenalina pode se ligar os seus
receptores adrenérgicos dos receptores
pós-sinápticos para sua ação periférica. A
Clonidina é um agonista do receptor alfa
2-adrenérgicos, sendo assim se liga no
sítio de ligação da noradrenalina das fibras
pré-ganglionares promovendo uma ação
inibitória pelo bloqueio da liberação de
noradrenalina. A falta de noradrenalina na
fenda sináptica impede a interação da
noradrenalina com seus receptores
alfa-adrenérgicos nos músculos lisos dos
vasos sanguíneos, gerando a vasodilatação
com diminuição da pressão arterial.
- A clonidina é indicada para o tratamento
da hipertensão, podendo ser usada
isoladamente ou associada a outros
medicamentos para hipertensão.
- A clonidina é usada primariamente no
tratamento da hipertensão que não
responde adequadamente ao tratamento
com dois ou mais fármacos.
- Na atualidade, a clonidina (agonista α2 de
ação central) raramente é usada.
A clonidina não reduz ofluxo sanguíneo renal
ou a filtração glomerular e, portanto, é útil no
tratamento da hipertensão complicada por
doença renal.
- A clonidina é bem absorvida após a
administração oral e é excretada pelos
rins. Também está disponível como
adesivo transcutâneo.
- Os efeitos adversos incluem sedação, boca
seca e constipação.
- As reações adversas mais comuns são
tontura, sedação (aumento do sono),
hipotensão ortostática (queda da pressão
ao levantar), boca seca.
- Outras reações: depressão, alteração do
sono, cefaleia (dor de cabeça), náusea
(enjoo), dor nas glândulas salivares,
vômito, dificuldades para obter ereção
(impotência sexual), fadiga (cansaço) e
parestesias.
Ocorre hipertensão de rebote após interrupção
súbita da clonidina. Por isso, se a interrupção for
necessária, o fármaco deve ser retirado
lentamente.
Alfa-metildopa
- A metildopa é um α2-agonista que é
convertido em metilnorepinefrina no
sistema nervoso central, causando
diminuição do efluxo adrenérgico.
- A metildopa é captada pelos neurônios
adrenérgicos e convertida no falso
transmissor α-metil norepinefrina. A
alfa-metil norepinefrina irá competir com
a norepinefrina (NE) na fenda sináptica
ocupando seu sítio de ligação, entretanto a
primeira não possui a ação efetora da
segunda, levando assim a uma diminuição
da ação simpática.
- A alfa-metildopa é uma modificação da
dopa com o acréscimo de um grupamento
metil, assim ela sofre ação das enzimas da
síntese de noradrenalina gerando uma
noradrenalina modificada
(alfa-metil-noradrenalina), a qual tem
afinidade com os receptores pré-sinápticos
adrenérgicos alfa2 desencadeado uma
ação inibitória da liberação de
noradrenalina que não conseguirá se ligar
aos seus receptores adrenérgicos
pós-sinápticos.
- Seu efeito provavelmente se deve ao
metabólito α-metil norepinefrina, que atua
como falso transmissor, estimulando os
receptores α2-adrenérgicos centrais,
resultando em diminuição do estímulo
simpático do sistema nervoso central
(SNC) para o coração, rins e vasos
periféricos. Podem também contribuir
para seu efeito a redução da resistência
periférica e nos níveis plasmáticos da
atividade da renina
- A metildopa, ainda usada no tratamento da
hipertensão durante a gravidez, é captada
por neurônios noradrenérgicos, sendo
então convertida no falso transmissor
α-metil norepinefrina. Essa substância não
é desaminada dentro do neurônio pela
MAO, de modo que ela se acumula e
desloca a norepinefrina das vesículas
sinápticas. A α-metil norepinefrina é
liberada do mesmo modo que a
norepinefrina, mas é menos ativa que esta
última nos receptores α1-adrenérgicos e,
portanto, é menos eficaz na produção de
vasoconstrição. Entretanto, é mais ativa
nos receptores pré-sinápticos (α2), de tal
modo que o mecanismo de
retroalimentação auto-inibitório passa a
operar mais efetivamente que o normal,
reduzindo assim a liberação do
transmissor. Ambos os efeitos (assim
como um efeito central, provavelmente
causado pelo mesmo mecanismo celular)
contribuem para a ação hipotensora.
- A alfa-metildopa é indicada na
hipertensão leve a moderada, incluindo a
complicada por doença renal. A
terapêutica deve ser individualizada,
ajustando-se as doses de acordo com o
nível pressórico, gravidade da doença
(presença de lesões em órgãos-alvo ou
doença cardiovascular subjacente),
resposta ao tratamento e tolerância aos
efeitos adversos.
- A alfa-metildopa produz efeitos colaterais
típicos de fármacos antiadrenérgicos de
ação central como o sedação e sonolência,
além de estar associado a riscos “fora do
alvo” de reações hemolíticas de fundo
imunológico e hepatotoxicidade, de modo
que, atualmente, é pouco utilizado, exceto
para hipertensão na segunda metade da
gravidez, em que existe uma experiência
considerável e sem sinais de perigo para o
feto, pois ela não atravessa a barreia
placentária.
Efeitos colaterais:
- Sedação (principal);
- Boca seca;
- Cefaléia;
- Anemia hemolítica (produção de
anticorpos anti-fármacos);
- Edema de membros inferiores;
- Pesadelos;
- Depressão;
- Vertigem;
- Sinais extrapiramidais;
- Interferência na lactação.
Resumindo
- O papel tanto central quanto periférico,
das sinapses noradrenérgicas no controle
da pressão sanguínea é mostrado pela ação
dos fármacos hipotensivos, tais como a
clonidina e a metildopa, que diminuem a
descarga dos nervos simpáticos
emergentes do sistema nervoso central.
Simpatolítico ganglionar
Os medicamentos simpatolíticos ganglionar
(trimetafano e hexametônio) são antagonistas dos
receptores nicotínicos no gânglio autonômico,
bloqueando a interação da acetilcolina com seu
receptor nicotínico impedindo a transmissão do
sinal elétrico no neurônio pós-ganglionar, tendo
como consequência a não liberação de
noradrenalina.
Trimetafano
- O trimetafano inibe a transmissão
ganglionar simpática por se ligarem aos
receptores nicotínicos, por tempo
reduzido, impedindo a atuação da
acetilcolina liberada pela terminação
nervosa pré-sináptica ou de origem
exógena; e como consequência não há a
transmissão nervosa para a vasoconstrição
reduzindo a pressão arterial.
- O trimetafano tem efeito hipotensor de
curta duração, de oito a 30 minutos, o que
indica seu uso, por via venosa, para
produzir hipotensão controlada. Tem sido
empregado em neurocirurgia, em cirurgia
cardiovascular
- O Trimetafano é indicado para a produção
de hipotensão controlada durante a
cirurgia para reduzir o sangramento no
campo cirúrgico e também para uma
rápida redução da pressão sanguínea no
tratamento de casos de emergência,
especialmente em pacientes com
aneurisma dissecante aguda, e no
tratamento de emergência de edema
pulmonar de pacientes com hipertensão
pulmonar associada à hipertensão arterial
sistêmica.
- O trimetafano pode ser indicado para
retenção urinária pós-operatória e
pós-parto, e retenção urinária atonia
neurogênica.
Efeitos adversos:
- Desconforto abdominal;
- Cefaléia;
- Náusea;
- Hipotensão com taquicardia reflexa;
- Sudorese;
- Miose;
- Lacrimação
Hexametônio
- O hexametônio inibe a transmissão
ganglionar simpática por se ligarem aos
receptores nicotínicos, por tempo
prolongado, impedindo a atuação da
acetilcolina liberada pela terminação
nervosa pré-sináptica ou de origem
exógena; e como consequência não há a
transmissão nervosa para a vasoconstrição
reduzindo a pressão arterial.
Simpatolíticos que atuam como antagonistas dos
receptores alfa adrenérgicos
Os antagonistas α-adrenérgicos bloqueiam a
ligação das catecolaminas endógenas (adrenalina e
noradrenalina) aos receptores α1 e α2. Causam
efeitos como vasodilatação, diminuição da
resistência vascular periférica (relaxamento da
musculatura de arteríolas) e consequente redução
da pressão arterial. Por conta da redução da
pré-carga, devido à dilatação das artérias e veias, o
reflexo barorreceptor procura compensar a queda
da pressão arterial, aumentando a liberação de
norepinefrina, o que resulta em aumento da
frequência e do débito cardíaco mediados por
receptores β1 (taquicardia reflexa).
Antagonistas α não seletivos
- A fenoxibenzamina é um antagonista não
específico (seletivo) para os receptores α,
pois também antagoniza as ações da
acetilcolina, histamina e 5-HT; além disso,
ela liga-se irreversivelmente aos
receptores α. A fentolamina é mais
seletiva, mas sua ligação ao receptor é
reversível e seus efeitos são de curta
duração.
- A fenoxibenzamina e a fentolamina
causam queda na pressão arterial por
causa do bloqueio da vasoconstrição
mediada pelos receptores α, e hipotensão
postural. Devido a uma resposta reflexa à
queda da pressão arterial, mediada pelos
receptores β, o débito cardíaco e a
frequência cardíaca são aumentados.
- Como a fenoxibenzamina e a fentolamina
são antagonistas não seletivos ocorre um
bloqueio concomitante dos receptores α2,
promovendo o aumento da liberação de a
liberação de norepinefrina, fato este que
potencializa a taquicardia reflexa por
efeito de qualquer agente redutor da
pressão sanguínea.
- A fenoxibenzamina conserva um uso
restrito no preparo pré-cirúrgico de
pacientes com feocromocitoma(tumor que
se desenvolve na medula adrenal,
responsável por secreções anormais de
catecolaminas).
- A fenoxibenzamina e a fentolamina
podem ser utilizadas para o tratamento da
hipertensão secundária feocromocitoma,
hipertensão e hiperplasia prostática
benigna (relaxando a musculatura do trato
genitourinário e reduzindo a retenção
urinária).
- Os principais efeitos adversos são
hipotensão ortostática, taquicardia,
congestão nasal e fadiga.
Antagonistas α1 seletivos
- Os principais fármacos são a prazosina, a
doxazosina e a terazosina, os quais
produzem bloqueio competitivo de
receptores adrenérgicos α1 gerando uma
diminuição da resistência vascular
periférica e redução da pressão arterial,
relaxando os músculos lisos de artérias e
veias; por não interagirem com receptores
α2, não causam estimulação da liberação
de norepinefrina de maneira reflexa.
- Esses fármacos causam mudanças
mínimas no débito cardíaco, no fluxo
sanguíneo renal e na velocidade de
filtração glomerular; por esse motivo, não
ocorre taquicardia no tratamento
prolongado, mas sim retenção de sal e
água.
- Mecanismo de ação: os antagonistas
seletivos dos receptores alfa1-adrenérgicos
impedem a interação da noradrenalina
com seu receptor pós-sináptico, não
ocorrendo sinais para vasoconstrição
impedindo o aumento da pressão arterial
com redução da resistência vascular
periférica e redução do retorno venoso.
- A prazosina foi o primeiro antagonista
seletivo/agonista inverso α1; atua em
todos os três subtipos de receptores α1.
Atualmente, são preferíveis fármacos
similares com meias-vidas mais longas (p.
ex., doxazosina, terazosina), que têm a
vantagem de tornar possível administração
em dose diária única. Eles são altamente
seletivos para receptores α1-adrenérgicos
e causam vasodilatação e queda da pressão
arterial, mas com menos taquicardia do
que os antagonistas α não seletivos,
presumivelmente, porque não aumentam a
liberação de norepinefrina pelas
terminações nervosas simpáticas.
- Os antagonistas seletivos dos receptores
adrenérgicos α1 são indicados para o
tratamento de hipertensão arterial e de
insuficiência cardíaca congestiva, pois
inibe a hipertrofia patológica cardíaca.
Além disso, eles são indicados para o
tratamento de hiperplasia prostática
benigna, pois o canal da uretra apresenta
receptores α-1 que contribuem para a
resistência ao fluxo urinário, assim seu
bloqueio reduz a resistência do canal da
uretra, favorecendo a micção.
A tansulosina, um antagonista dos receptores
α1A-adrenérgicos, mostra certa seletividade para
a bexiga e causa menos hipotensão do que os
antagonistas dos receptores α1, menos seletivos.
- A prazosina possui meia-vida curta (de
aproximadamente 3h), podendo ser
preferível a utilização da terazosina ou a
doxazosina por possuírem meia-vida
maior (12-20h), permitindo menos doses
diárias. Além disso, é frequente ocorrer
hipotensão severa com a primeira dose,
podendo levar até a síncope;
consequentemente, é recomendado ajustar
a dose ao longo da utilização, aplicando-se
uma primeira dose menor.
- Os antagonistas dos receptores
adrenérgicos alfa-1 apresentam seu
principal efeito adverso associado a
primeira dosagem, ou seja, a hipotensão
postural acentuada e a síncope são
observados 30-90min após uma dosagem
inicial de prazosina e 2-6h após a dosagem
inicial de doxazosina.
No tratamento da hipertensão, os fármacos
bloqueadores não seletivos de receptores
α-adrenérgicos são insatisfatórios, por causa de
sua tendência para produzir taquicardia,
hipotensão postural e sintomas gastrintestinais.
Contudo, os antagonistas α1 seletivos
(especialmente os compostos com duração de
ação mais prolongada, como a doxazosina e a
terazosina) são úteis. Eles não afetam
diretamente a função cardíaca de modo
apreciável, e a hipotensão postural é menos
problemática do que com prazosina ou
antagonistas α não seletivos.
Simpatolíticos que atuam como antagonistas dos
receptores beta adrenérgicos
Os medicamentos antagonistas dos receptores beta
adrenérgicos possuem importantes efeitos
cronotrópicos (frequência cardíaca) e inotrópicos
(força de contração) no coração, causando redução
na frequência e na contratilidade cardíaca,
respectivamente. Além disso, são fármacos de
segunda linha no tratamento da hipertensão.
Um efeito importante, mas de certo modo
inesperado, dos antagonistas de receptores β é sua
ação anti-hipertensiva. Os pacientes com
hipertensão mostram queda gradual da pressão
arterial, que leva alguns dias para se desenvolver
plenamente. O mecanismo é complexo e consiste
em:
- Redução do débito cardíaco;
- Redução da liberação de renina pelas
células justaglomerulares do rim;
- Ação central, reduzindo a atividade
simpática.
A vantagem terapêutica primária dos
β-bloqueadores é observada em pacientes
hipertensos com doença cardíaca concomitante,
como taquiarritmia supraventricular (p. ex.
fibrilação atrial), infarto do miocárdico prévio,
angina pectoris e insuficiência cardíaca crônica. As
condições que desaconselham o uso de
β-bloqueadores incluem doença broncoespática
como asma, bloqueio cardíaco de segundo e
terceiro graus e doença vascular periférica grave.
Os β-bloqueadores podem demorar várias semanas
até desenvolverem seu efeito pleno.
Antagonistas β não seletivos
- Os medicamentos antagonistas não
seletivos de receptores beta-adrenérgicos
incluem propranolol, oxpronolol, timolol,
nadolol, pembutolol e pindolol.
- Os medicamentos antagonistas não
seletivos dos receptores beta-adrenérgicos,
se ligam no sítio de ligação da
noradrenalina nos receptores
beta-adrenérgicos presentes na
musculatura lisa (beta-2) e musculatura
cardíaca (beta-1) desencadeando sinais
intracelulares para diminuição do débito
cardíaco, diminuição da frequência
cardíaca e diminuição do volume sistólico
desencadeando uma redução da pressão
arterial.
A noradrenalina, no nó sinoatrial, desencadeia
um aumento das despolarização pela maior
entrada de sódio nas células nervosas; assim,
uma redução da interação da noradrenalina com
o receptor beta adrenérgico, reduz a entrada de
sódio nas células nervosas e diminui as
despolarizações diminuindo a frequência
cardíaca.
- Os β-bloqueadores reduzem a pressão
arterial primariamente diminuindo o
débito cardíaco. Eles também podem
diminuir o efluxo simpático do sistema
nervoso central (SNC) e inibir a liberação
de renina dos rins, reduzindo, assim, a
formação de angiotensina II e a secreção
de aldosterona.
- Os β-bloqueadores podem causar
bradicardia, hipotensão e efeitos adversos
no sistema nervoso central, como fadiga,
letargia, depressão e insônia.
- Os β-bloqueadores podem diminuir a
libido e causar disfunção erétil, o que pode
reduzir acentuadamente a adesão do
paciente.
- Os β-bloqueadores não seletivos podem
desregular o metabolismo lipídico,
diminuindo a lipoproteína de alta
densidade (HDL) e aumentando os
triglicerídeos.
- A resistência das vias respiratórias em
indivíduos normais é apenas discretamente
aumentada pelos β-bloqueadores, e isso
não causa consequência alguma. Contudo,
em pessoas asmáticas, os antagonistas β
não seletivos (tais como propranolol)
podem causar broncoconstrição grave.
- Os antagonistas dos receptores beta
adrenérgicos promovem vários efeitos
metabólicos; em pacientes diabéticos, o
uso de antagonistas β aumenta a
probabilidade de hipoglicemia induzida
por exercício, pois a liberação normal de
glicose pelo fígado induzida pela
adrenalina é diminuída (bloqueio da
glicogenólise).
- A retirada abrupta dos β-bloqueadores
pode causar angina, infarto do miocárdio e
mesmo a morte súbita de pacientes com
doença cardíaca isquêmica. Por isso, esses
fármacos devem ser reduzidos
gradualmente ao longo de algumas
semanas em pacientes com hipertensão e
doença cardíaca isquêmica.
Antagonistas β1 seletivos
- Os medicamentos antagonistas seletivos
de receptores beta-1 adrenérgicos incluem
esmolol, betaxalol, metoprolol, atenolol e
nebivolol, etc.
- Os medicamentos antagonistas seletivos
dos receptores beta-1 adrenérgicos, se
ligam no sítio deligação da noradrenalina
nos receptores beta-1 adrenérgicos
presentes na musculatura cardíaca
desencadeando sinais intracelulares para
diminuição do débito cardíaco, diminuição
da frequência cardíaca e diminuição do
volume sistólico desencadeando uma
redução da pressão arterial.
- A seletividade β1 ocorre principalmente
em pequenas doses, podendo ser perdida
em doses muito altas.
- O nebivolol além do efeito antagonista
adrenérgico também promove
vasodilatação por meio da liberação de
óxido nítrico.
- Os β-bloqueadores reduzem a pressão
arterial primariamente diminuindo o
débito cardíaco. Eles também podem
diminuir o efluxo simpático do sistema
nervoso central (SNC) e inibir a liberação
de renina dos rins, reduzindo, assim, a
formação de angiotensina II e a secreção
de aldosterona.
- Caso necessário a interrupção do
tratamento de longa duração é
aconselhável reduzir as doses
gradualmente, por conta da proliferação de
receptores adrenérgicos e consequente
hipersensibilidade às catecolaminas
(adrenalina e noradrenalina), induzida por
esses fármacos.
- Os β-bloqueadores podem causar
bradicardia, hipotensão e efeitos adversos
no sistema nervoso central, como fadiga,
letargia, depressão e insônia.
- Os β-bloqueadores podem diminuir a
libido e causar disfunção erétil, o que pode
reduzir acentuadamente a adesão do
paciente.
- Os antagonistas seletivos dos receptores
beta-1 adrenérgicos apresentam o risco de
broncoconstrição menor em pacientes
asmáticos, mas nenhum é tão seletivo a
ponto de permitir que esse risco seja
ignorado.
- Os antagonistas dos receptores beta
adrenérgicos promovem vários efeitos
metabólicos; em pacientes diabéticos, o
uso de antagonistas β aumenta a
probabilidade de hipoglicemia induzida
por exercício, pois a liberação normal de
glicose pelo fígado induzida pela
adrenalina é diminuída (bloqueio da
glicogenólise).
Simpatolíticos que atuam como antagonistas dos
receptores adrenérgicos
O carvedilol e o labetolol além de bloquear
receptores β também bloqueiam receptores α1,
apresentando consequentemente efeito
cardiodepressor e vasodilatador periférico, muito
utilizados em emergências hipertensivas.
O carvedilol é um medicamento com um
grupamento que age como antagonista do receptor
adrenérgico alfa 1 impedindo a vasoconstrição e o
aumento da pressão arterial; e tem outro
grupamento que age como antagonista dos
receptores adrenérgicos beta1 e beta 2 impedindo o
aumento do débito cardíaco e o aumento da
frequência cardíaca tendo como consequência uma
redução do volume sistólico e redução da pressão
arterial.
O carvedilol, embora eficaz como
anti-hipertensivo, é usado principalmente no
tratamento da insuficiência cardíaca. O labetalol é
usado no tratamento da hipertensão gestacional e
em emergências hipertensivas.
Como consequência do seu efeito sobre receptores
α1 podem causar hipotensão ortostática como
efeito adverso.
Fármacos que inibem o sistema
renina-angiotensina-aldosterona
Os fármacos vasodilatadores de ação indireta atuam
inibindo os sistemas vasoconstritores, ou seja, o
sistema nervoso simpático e os sistemas
renina-angiotensina-aldosterona e endotelina ou
pela potencialização de vasodilatadores endógenos,
como os peptídeos natriuréticos.
Muitos fármacos úteis bloqueiam o sistema
renina-angiotensina-aldosterona em um dos vários
pontos:
- Liberação de renina: os antagonistas
β-adrenérgicos inibem a liberação de
renina.
- Atividade da renina: inibidores da renina
inibem a conversão de angiotensinogênio
em angiotensina I
- ECA: IECA bloqueiam a conversão de
angiotensina I em angiotensina II
- Receptores tipo 1 da angiotensina II
(AT1): antagonistas dos receptores AT1.
- Receptores da aldosterona: antagonistas
dos receptores da aldosterona.
Entre os fármacos anti-hipertensivos, existem
aqueles que atuam sobre a alça
renina-angiotensina-aldosterona, importante
regulador fisiológico da reabsorção de sais e água
nos rins, podendo interferir em 4 pontos distintos.
São eles: inibidores da renina, inibidores da enzima
conversora de angiotensina (IECA), bloqueadores
dos receptores de angiotensina (BRA) e
bloqueadores dos receptores de aldosterona.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona
- O sistema renina-angiotensina-aldosterona
é ativado para regulação da pressão
arterial, ou seja, é ativado durante uma
baixa na pressão arterial para aumentá-la.
- A renina é liberada pelo rim durante um
estado de hipóxia , ou seja, quando ocorre
uma isquemia no rim ( não suprimento
sanguíneo de oxigênio). Durante um
estado de queda de pressão arterial, o rim
sofre um estado de hipóxia e libera renina
no sangue, a qual estimula a quebra do
angiosinogênio para produção da enzima
conservadora de angiotensina e estimula a
produção do hormônio angiotensina I. A
angiotensina I juntamente com a enzima
conservadora de angiotensina estimula a
liberação/produção da angiotensina II ,a
qual irá atuar sobre os vasos sanguíneos
estimulando sua contração com o objetivo
de aumentar a pressão arterial; porém esse
hormônio também irá atuar sobre as
glândulas adrenais estimulando a
produção/liberação do hormônio
aldosterona, o qual irá atuar na regulação
do equilíbrio eletrolítico dos rins
(desempenha importante papel na
manutenção das concentrações de sódio e
potássio normais no sangue e no controle
do volume sanguíneo e da pressão
arterial). A aldosterona tem sua ação
voltada para os néfrons, onde estimulará a
reabsorção de sódio com o objetivo de que
seu acúmulo puxe água aumentando a
volemia e consequentemente a pressão
arterial irá aumentar.
- Quando a pressão arterial sistêmica
diminui reduz a taxa de filtração
glomerular pela diminuição da pressão
hidrostática dos capilares glomerulares, e
como consequência há um extravasamento
menor de filtrado glomerular, o qual terá
um fluxo lento dentro dos túbulos
nefróticos; assim a demora que o líquido
glomerular tem para passar pelos túbulos
nefróticos permite um aumento na
reabsorção de sódio e cloreto ( além da
água) pela bomba de sódio/potássio
ATPase gerando uma menor concentração
desses íons (sódio e cloreto) no túbulo
distal, a qual será detectada pelas células
da mácula densa desencadeando a
ativação de seus próprios mecanismos
para mandar sinais parácrinos para as
células justaglomerulares, que por sua vez
produzem/secretam a renina ativando a
sistema renina-angiotensina-aldosterona
para aumentar a pressão arterial
- Quando há uma queda na pressão arterial,
o rim percebe essa redução e secreta a
enzima renina, a qual faz a conversão do
angiotensinogênio em angiotensina I que
deve ser convertida em angiotensina II
pela enzima conversora de angiotensina
(ECA), localizada na superfície do
endotélio dos vasos dos pulmões e rins. A
angiotensina II é um potente
vasoconstritor, o qual irá promover a
vasoconstrição de vários lugares do corpo
e no rim promove a constrição da arteríola
eferente; ela também aumenta a atividade
do sistema nervoso autônomo simpático,
aumenta a reabsorção de sódio e cloreto e
de água nos túbulos nefróticos, estimula a
secreção do hormônio aldosterona pela
glândula adrenal para reabsorção de sódio
e secreção de potássio, além de atuar sobre
a glândula pituitária promovendo a
secreção do ADH (hormônio
antidiurético), o qual diminui o volume de
água que é excretado na urina
(responsável pela retenção de água no
organismo).
Inibidores da ECA
Os IECAs, como enalapril e lisinopril, são
recomendados como tratamento de primeira
escolha contra hipertensão em pacientes com uma
variedade de indicações, incluindo risco alto de
doença coronária ou história de diabetes, AVE,
insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio ou
doença renal crônica.
Mecanismo de ação
- Os medicamentos inibidores da ECA
impedem a ação da enzima ECA (enzima
conversora da angiotensina), a qual não
terá ação enzimática sobre a angiotensina I
não ocorrendo a formação da angiotensina
II, tendo como consequência o não
aumento da reabsorção de sódio e redução
da volemia, não gerando um aumento da
pressão arterial.
- Os IECAs diminuem a pressão arterialreduzindo a resistência vascular periférica
sem aumentar reflexamente o débito, a
frequência ou a contratilidade cardíaca.
Esses fármacos bloqueiam a ECA que
hidrolisa a angiotensina I para formar o
potente vasoconstritor angiotensina II.
- A ECA também é responsável pela
degradação da bradicinina, um peptídeo
que aumenta a produção de óxido nítrico e
prostaciclinas nos vasos sanguíneos.
- Os IECAs diminuem os níveis de
angiotensina II e aumentam os de
bradicinina.
- Reduzindo os níveis de angiotensina II
circulante, os IECAs também diminuem a
secreção de aldosterona, resultando em
menor retenção de sódio e água.
- O aumento na concentração de bradicinina
gera vasodilatação, através do
relaxamento da musculatura lisa dos vasos
e estimulação da produção de óxido
nítrico.
- Os IECAs diminuem a pré-carga e a
pós-carga cardíaca, reduzindo, assim, o
trabalho cardíaco.
Uso clínico
- Os IECAs retardam a progressão da
nefropatia diabética e diminuem a
albuminúria; por isso, são fortemente
indicados para uso em pacientes com
nefropatia diabética. Os efeitos benéficos
na função renal podem resultar da
diminuição da pressão intraglomerular
devido à vasodilatação da arteríola
eferente.
- Os IECAs são usados no cuidado de
pacientes após infarto do miocárdio e são
fármacos de primeira escolha no
tratamento de pacientes com disfunções
sistólicas.
- O tratamento crônico com IECAs obtém
redução sustentada da pressão arterial,
regressão da hipertrofia ventricular
esquerda e prevenção do remodelamento
ventricular, após infarto do miocárdio.
- Todos os IECAs são igualmente eficazes
no tratamento da hipertensão, em doses
equivalentes.
Farmacocinética
- Os IECAs podem ser divididos em três
grupos, levando-se em consideração sua
metabolização. O primeiro grupo tem por
característica ser administrado em sua
forma ativa e permanecer ativo após a
metabolização, o principal fármaco é o
captopril. O segundo grupo tem como
fármacos principais o enalapril e o
ramipril, normalmente são administrados
de maneira inativa e são convertidos à
forma ativa no organismo, mudando de
nomenclatura, passando a chamar-se
enalaprilato e ramiprilato. Em relação ao
terceiro grupo, o principal fármaco é o
lisinopril, que é administrado em sua
forma ativa e excretado de modo
inalterado.
- Todos os IECAs são biodisponíveis por
via oral como fármaco ou pró-fármaco.
Todos são convertidos no metabólito ativo
no fígado, exceto captopril e lisinopril, de
forma que estes dois podem ser preferidos
para pacientes com grave insuficiência
hepática. Fosinopril é o único IECA que
não é eliminado primariamente pelos rins
e não requer ajuste de dosagem em
pacientes com insuficiência renal.
Enalaprilato é o único fármaco desta
classe disponível para uso intravenoso.
Efeitos adversos
- Os efeitos adversos comuns incluem tosse
seca, exantema, febre, alteração do paladar
(disgeusia), hipotensão (primeira dose) e
hipercalemia.
- Entre os efeitos adversos está a
hipotensão, especialmente após a primeira
dose e particularmente em pacientes com
insuficiência cardíaca que tenham sido
tratados com diuréticos de alça, nos quais
o sistema renina-angiotensina está ativado.
- Caso o paciente esteja em uso de outros
medicamentos como inibidores da
aldosterona ou diuréticos poupadores de
potássio, importante monitorar níveis de
potássio sanguíneo a fim de evitar
hipercalemia (redução da secreção da
aldosterona).
- A enzima ECA não age apenas na
conversão de angiotensina I em
angiotensina II, ela também promove a
conversão de bradicinina em ingredientes
inativos. Logo, o bloqueio da ECA impede
a formação dos ingredientes inativos
gerando um aumento do acúmulo de
bradicinina nos capilares pulmonares
tendo a tosse como reflexo desse aumento
da concentração da bradicinina.
- A tosse seca, que ocorre em cerca de 10%
dos pacientes, parece ser decorrente do
aumento dos níveis de bradicinina e
substância P na árvore pulmonar e
melhora dentro de poucos dias após a
interrupção.
- O acúmulo de cininas pode também
explicar, em parte, o aparecimento de
angioedema (edema doloroso em tecidos
que pode ser letal se envolver as vias
respiratórias).
- Os IECAs podem induzir malformações
fetais e não devem ser usados em
gestantes.
Antagonistas dos receptores de Angiotensina II
(BRA)
Os BRAs são compostos ativos por via oral que são
antagonistas competitivos do receptor de
angiotensina II tipo 1. Em comparação com os
IECAs, os BRAs não apresentam os efeitos do
aumento da concentração de bradicinina, gerando
um menor efeito vasodilatador e menor incidência
de tosse.
Mecanismo de ação
- Os medicamentos antagonistas dos
receptores de Angiotensina II (BRA) se
ligam aos receptores AT1 impedindo a
ação da angiotensina II sobre eles
desencadeando uma não ação da
angiotensina II, tendo como consequência
a não vasoconstrição, o não aumento da
contratilidade do miocárdio, o não
aumento da liberação do ADH, a não
reabsorção de sódio e a não liberação de
aldosterona; provocando a dilatação
arteriolar e venosa e bloqueio da secreção
de aldosterona, reduzindo, assim, a
pressão arterial e diminuindo a retenção de
sal e água
- Como efeito compensatório, ocorre uma
maior produção de renina aumentando
várias vezes nos níveis circulantes de
angiotensina II, e como os BRAs
bloqueiam receptores AT1, esses níveis
aumentados de angiotensina II são
disponíveis para ativar os receptores AT2.
Uso clínico
- Eles podem ser usados como fármacos de
primeira escolha para o tratamento da
hipertensão, especialmente em pacientes
com forte indicação de diabetes,
insuficiência cardíaca ou doença renal
crônica.
- São benéficos no tratamento da
insuficiência cardíaca grave, insuficiência
renal e hipertensão.
- Os BRAs são bastante utilizados em
substituição aos IECAs em pacientes com
muitos efeitos adversos como a tosse ou
angioedema, por apresentarem mecanismo
de ação semelhante.
Farmacocinética
- Todos os BRAs são ativos por via oral e
dosificados uma vez ao dia, com exceção
da valsartana, que deve ser ingerida duas
vezes por dia. Eles são altamente ligados
às proteínas plasmáticas e, exceto a
candesartana, apresentam grande volume
de distribuição. A losartana, o primeiro
membro aprovado da classe, difere dos
demais, pois sofre extensa
biotransformação de primeira passagem
pelo fígado, incluindo a conversão em seu
metabólito ativo. Os demais fármacos
apresentam metabólitos inativos. A
eliminação dos metabólitos e do composto
original ocorre na urina e nas fezes.
Efeitos adversos
- Os efeitos adversos são semelhantes aos
dos IECAs, embora o risco de tosse e
angioedema seja significativamente
menor.
- Os BRAs não devem ser associados com
IECA para o tratamento da hipertensão
devido à similaridade de mecanismo e de
efeitos adversos.
- Os BRAs também são teratogênicos e não
devem ser usados em gestantes.
Inibidores de renina
O alisquireno inibe diretamente a renina e, assim,
atua mais precocemente no sistema
renina-angiotensina-aldosterona do que os IECAs
ou os BRAs.
O alisquireno, um inibidor da renina, não peptídico,
ativo por via oral, foi desenvolvido e registrado
como fármaco anti-hipertensivo.
O inibidor seletivo da renina, alisquireno, está
disponível para o tratamento da hipertensão.
O alisquireno pode causar diarreia e vômitos,
especialmente em doses altas, e pode causar
também tosse e angioedema, mas possivelmente
menos do que com IECAs. Como qualquer outro
medicamento anti-hipertensivo, ele pode causar
hipotensão arterial.
Como os IECAs e os BRAs, o aliquireno é
contraindicado durante a gestação.
O aliquireno é biotransformado pela CYP3A4 e é
sujeito a interações de fármacos.
Resumo do mecanismo de ação dos
anti-hipertensivos que atuam no sistema
renina angiotensina aldosterona
LETÍCIA TERRUEL