Guia da genética aplicada à pediatria

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GUIA DA GENÉTICA 
APLICADA À PEDIATRIA 
 
 
 
 
 
 
 
Louyse Jerônimo de Morais 
Módulo MHA – 7 / 2021.2 
Referência: aulas do prof. Henrique Gil 
 
 
2 Louyse Jeronimo de Morais 
SUMÁRIO 
DISMORFISMO ....................................................................................................................... 3 
ACONDROPLASIA.................................................................................................................... 8 
CONDIÇÕES CRÍTICAS DE RISCO GENÉTICO-REPRODUTIVO .................................................. 13 
SÍNDROME DE SECKEL .......................................................................................................... 19 
SÍNDROME DE TREACHER COLLINS ....................................................................................... 24 
SÍNDROME DE APERT ........................................................................................................... 30 
RISCOS MÉDICOS DOS CASAMENTOS CONSANGUÍNEOS ...................................................... 36 
SÍNDROME DE CROUZON ..................................................................................................... 41 
HEREDOGRAMA ................................................................................................................... 45 
SÍNDROME DE PRADER-WILLI ............................................................................................... 49 
SÍNDROME DE ANGELMAN................................................................................................... 54 
ACONSELHAMENTO GENÉTICO ............................................................................................ 57 
SÍNDROME DE MARFAN ....................................................................................................... 61 
SÍNDROME DE SOTOS ........................................................................................................... 67 
HOMOCISTINÚRIA CLÁSSICA ................................................................................................ 72 
SÍNDROME DE BLOOM ......................................................................................................... 75 
ATAXIA-TELEANGIECTASIA OU SÍNDROME DE LOUIS-BAR..................................................... 79 
DOENÇA DE VON RECKLINGHAUSEN OU NEUROFIBROMATOSE 1 ........................................ 82 
SÍNDROME DE PIERRE ROBIN ............................................................................................... 87 
EMBRIOPATIA TALIDOMÍDICA .............................................................................................. 90 
SÍNDROME ALCOÓLICA-FETAL .............................................................................................. 94 
SÍNDROME DE MORQUIO ..................................................................................................... 97 
SÍNDROME DE HURLER ....................................................................................................... 102 
 
 
 
 
3 Louyse Jeronimo de Morais 
Dismorfismo 
Referência: aula do prof. Henrique Gil 
Questões 
• O que são malformações congênitas? 
• Como são classificadas as malformações 
congênitas? 
• O que fazer diante de um RN malformado? 
• O que e como investigar um RN malformado? 
• Como caracterizar uma malformação congênita? 
• Qual a conduta diante da família com criança 
malformada? 
O que são malformações congênitas? 
• Sinonímia: malformações congênitas, anomalias 
do desenvolvimento, defeitos morfogênicos, 
defeitos congênitos, dismorfismos. 
Malformações congênitas [MC] se referem a uma 
anomalia estrutural. Defeitos enzimáticos também podem 
acarretar malformações congênitas, mas não 
obrigatoriamente. Quando se fala de MC, fala-se de 
defeito estrutural. 
Desenvolvimento humano – programação genética 
Quando uma criança nascia malformada 
antigamente, era natural que o médico ou a família 
procurasse uma explicação para aquilo, seja alimento, seja 
atitude religiosa ou étnica. Isso persiste até hoje. Com o 
conhecimento da genética molecular, sabemos que as 
malformações são alterações do desenvolvimento 
humano. 
Essas anomalias resultam de uma alteração do 
programa genético. Então, toda malformação é uma 
alteração de um programa, que está gravado no genoma 
humano, no DNA. Essa alteração do programa pode 
ocorrer em diferentes fases, pode ser herdada, pode ser 
durante a gestação – principalmente no primeiro 
trimestre, mas sempre é uma alteração do programa. Esse 
programa pode mudar, resultando na famosa mutação. 
Perturbação da programação genética 
A anomalia do desenvolvimento é sempre uma 
perturbação da programação genética do indivíduo. 
A primeira delas é pré-transcricional, em que a 
alteração é herdada de um dos pais ou dos dois. Também 
pode ser transcricional, que ocorre durante a transcrição. 
Geralmente o próprio DNA tem gravado informações para 
que as enzimas possam corrigir, o que é chamado de 
mecanismo de reparo, os quais atuam principalmente na 
fase de transcrição. Existem, ainda, alterações pós-
transcricionais, seja de RNA mensageiro, transportador ou 
a própria proteína. 
Repercussão das anomalias do desenvolvimento 
• 1ª semana: proteção da totipotência 
• 2ª semana: letalidade 
• 3ª-8ª semana: máxima ação 
• 9ª-12ª semana: ação atenuada 
Existe uma tentativa de classificar o período 
gestacional, em que as alterações genéticas ocorrem com 
maior frequência ou grande potencialidade de ser 
corrigida. Existe um período em que não é corrigido, 
ocorrendo perda de células ou o organismo inteiro, o que 
chamamos de mutação letal. Se morrer após o 
nascimento, chamamos de mutação semiletal. A ação 
dessa repercussão vai da 9ª até a 12ª semana, que é uma 
ação atenuada da seleção natural. 
Toda essa interação – mutação e eliminação, é 
resultado da seleção natural. Então, nós estamos 
constantemente sobre a ação desse fenômeno. 
A expressão “defeitos congênitos” abrange 
malformações e erros inatos [defeitos funcionais]. Essa 
distinção é importante, sabendo que malformação está 
relacionada com anomalia morfológica, a qual geralmente 
é evidenciável ao nascimento [daí a expressão 
“congênito”], mas pode haver uma anomalia morfológica, 
principalmente de órgãos internos, que pode passar 
despercebido no termo. 
Teratologia 
O primeiro estudo registrado foi durante a idade 
média, que foi quando surgiu a teratologia, a qual se 
refere ao “estudo dos monstros”. É um termo totalmente 
inadequado, embora ainda hoje se use os adjetivos 
[agentes teratogênicos etc.]. Na idade média, semelhante 
ao que está ocorrendo agora nessa pandemia, a 
mortalidade era muito grande, e as condições sanitárias e 
de saúde eram precárias. Então, muita gente morria e 
muitos estudantes levavam os corpos para estudar 
anatomia e etc. Foi nesse período, pela abundância de 
grupos que estavam dissecando, que foram descobertas 
várias anomalias congênitas, daí o nome teratologia. 
Dismorfologia 
 
4 Louyse Jeronimo de Morais 
Atualmente, o termo dismorfologia [morfologia 
anômala] estuda conceitos da genética, da embriologia 
clínica, da epidemiologia, da neonatologia e da pediatria. 
De um modo geral, é multidisciplinar. 
Epidemiologia das malformações congênitas 
• Aumento relativo progressivo 
• Observação: 
o Recém-nascidos [3%] 
o Crianças até 10 anos [6%] 
o Adolescentes [8%] 
Em relação à dismorfologia, há uma discussão de 
que há um aumento progressivo das malformações. 
Muitos querem argumentar que esse aumento seja devido 
ao grande número de substâncias teratogênicas e 
carcinogênicas atuais, as quais estão nos alimentos, na 
poluição do ar etc. Esse é um forte argumento, mas existe 
outro de que as novas tecnologias diagnósticas estão 
diagnosticando cada vez mais cedo e com mais precisão 
essas malformações, coisa que não acontecia no passado, 
em que os indivíduos iamà óbito por outras patologias 
mais frequentes. 
Do ponto de vista epidemiológico, é um 
percentual considerável de malformações. Uma boa 
parte, se não a maioria, é de malformações com pouca 
repercussão clínica, com impacto estético e não funcional. 
A morbidade e mortalidade devido aos defeitos 
congênitos aumenta proporcionalmente ao aumento do 
desenvolvimento socioeconômico de uma população. 
Contradição? 
Depende não só do desenvolvimento econômico, 
mas também das políticas de prevenção. Essa contradição 
diz respeito não só ao aspecto econômico, mas também à 
assistência social. O Brasil tem tido exemplos 
espasmódicos de excelência nessa área, com uma época 
em que a prevenção de doença era no período neonatal, 
na pediatria, na adolescência... então houve um período 
em que as políticas públicas do Brasil foram bastante 
resolutivas. Atualmente, é ao contrário. [seria Gil 
#ForaBolsonaro?] 
Como são classificadas as malformações congênitas? 
Classificação quanto a: 
1. Natureza etiológica 
• Dismorfismo monogênico: apenas um gene, seja 
dominante ou recessivo. Um exemplo seria a 
acondroplasia. 
• Dismorfismo cromossômico: síndromes 
malformativas com comprometimento 
neurológico variável. 
• Dismorfismo multifatorial: implica na interação 
genética-ambiental. É necessário que, quando 
ocorre a mutação, haja uma interação com um 
agente teratogênico do meio ambiente. 
• Dismorfismo de etiologia desconhecida 
Sempre lembrar que malformação é resultado de 
alteração do programa genético. 
2. Tipo histopatológico 
• Aplasia 
• Hipoplasia 
• Hiperplasia 
• Displasia 
• Agenesia 
• Hipertrofia 
• Atrofia 
• Hipotrofia 
• Distrofia 
Uma mesma doença pode apresentar mais de um 
padrão histopatológico. Ela não classifica um indivíduo, 
apenas um tipo específico de malformação. 
3. Estágio de desenvolvimento 
• Malformação: toda anomalia estrutural do 
desenvolvimento, podendo ser única ou múltipla, 
unisistêmica ou multisistêmica. 
o Ex.: fissura maxilopalatina é um exemplo 
de malformação do tipo espectro, porque 
vai desde sinais frustros, como uma 
cicatriz congênita no sulco nasolabial até 
uma úvula bífida ou uma guela de lobo 
[abertura completa na linha média facial]. 
• Disrupção: defeito congênito causado por 
destruição de estruturas normais. Pode ser 
causada por compressão, isquemia, hemorragia 
ou adesão de estruturas. Nem sempre descobre o 
defeito primário que causou. 
o Ex.: fendas faciais por bridas amnióticas. 
• Deformação: anomalia congênita causada por 
distorção mecânica de estruturas anatômicas do 
feto [osso, cartilagem e articulação]. A maioria das 
deformações tem regressão espontânea. 
o Ex.: curvamento tibial e micrognatia. 
4. Gravidade clínica 
• Anomalias Minor [menores]: normalmente não 
têm repercussão funcional, apenas estética. 
 
5 Louyse Jeronimo de Morais 
Podem estar ligadas a grupos raciais, como 
depressão da ponte nasal e epicanto [Down, 
asiáticos etc.]. 
• Anomalias Major [maiores] 
Obs.: não deve ser usada os temos “anomalias 
principais” e “anomalias secundárias”, porque uma pode 
ser principal em um indivíduo e secundária em outro. 
5. Vínculo associativo 
• Associação: associação de malformações. 
Ocorrência de duas ou mais anomalias não 
aleatória e não sequencial. Não é uma associação 
que tenha uma racionalidade, uma ligação. 
Apesar de não ter relação uma com a outra, é um 
padrão que aparece entre os indivíduos. 
o Ex.: associação CHARGE [coloboma da íris, 
cardiopatia congênita, atrésia das coanas, 
retardo do crescimento, malformações 
genitais, malformações de palvilhão 
auricular]. 
• Síndrome: conjunto de defeitos congênitos 
[estrutural e/ou funcional] com padrão constante 
e com etiologia específica. 
o Ex.: síndrome de Hurler. 
• Sequência: conjunto de defeitos congênitos 
decorrente de uma única malformação. Defeitos 
sequenciais. 
o Ex.: sequência de oligoidrâmnio e 
sequência de Moebius [relacionado com 
misoprostol]. 
• Anomalias de campo: conjunto de anomalias 
estruturais múltiplas originárias de um único 
campo do desenvolvimento. ACD politópico e ACD 
monotópico. 
o Ex.: síndrome oto-renal [relação entre 
malformação auricular com malformação 
renal], displasia ectodérmica [ectoderma 
dá origem ao sistema nervoso e à pele]. 
• Complexos: não temos grande entendimento. 
Anomalias estruturais localizadas em uma área 
anatômica específica geralmente resultam de 
anomalias vasculares. 
o Ex.: microssomia hemifacial. 
• Espectro: pode ser visto em uma população e em 
uma família, como o defeito de fechamento de 
tubo neural, que vai desde anencefalia até 
espinha bífida. Conjunto variável em gravidade e 
localização de malformações múltiplas de 
determinados sistemas. 
o Ex.: DFTN e FLMP. 
Período de investigação ou detecção 
• Pré-natal 
• Natal 
• Pós-natal: durante a infância e adolescência. 
Período de exuberância clínica é o nascimento, 
mas cada vez mais identificamos ainda no pré-natal. 
Conceitos modernos 
• Janela de dano: é um conceito que foi 
desenvolvido nos últimos anos e está relacionado 
principalmente com um agente teratogênico. 
Muitos genes só são mutados quando eles estão 
“abertos”, durante o desenvolvimento do 
primeiro trimestre. Hoje em dia, conseguimos 
identificar a janela de dano para várias 
substâncias e infecções. A talidomida, por 
exemplo, tem um período específico em que 
causa malformação. 
• Interação genético-ambiental: intimamente 
relacionada com a janela de dano. 
O que fazer quando a criança nasce malformada? 
1. Estabelecer a gravidade clínica do quadro malformativo 
• Malformação gravíssima 
• Malformação grave 
• Malformação de moderada gravidade 
Muitas vezes, essa definição já está estabelecida 
no pré-natal. As principais anomalias cromossômicas 
podem ser diagnosticadas pela biópsia do vilo corial, ainda 
durante a gestação. No futuro próximo, o NIPT, que é a 
avaliação cromossômica através do sangue materno, 
poderá facilitar ainda mais esse diagnóstico. 
1.1 Recém-nascido afetado por malformação gravíssima 
No caso de um RN afetado por malformação 
gravíssima [ex.: anencefalia], deve-se seguir protocolo da 
instituição [maternidade ou serviço de neonatologia]. 
Quando não tem o protocolo, a medida comum é: 
medidas de estabilização, medidas de manutenção de 
vida, medidas de avaliação específica [cardiorrespiratória, 
gastrointestinal, geniturinária]. Só depois disso é que vai 
caracterizar a malformação. 
1.2 Recém-nascido afetado por malformação grave 
• Medidas de estabilização 
• Medidas de manutenção de vida 
• Medidas de avaliação específica: avaliação 
cardiorrespiratória, gastrointestinal, geniturinária 
• Caracterização da malformação. 
 
6 Louyse Jeronimo de Morais 
Em um primeiro momento, não precisa 
estabelecer o diagnóstico, mas logo depois faz avaliação 
específica. Evidentemente que, em muitos casos, faz tudo 
junto. Depois de resolver esse estado de sobrevivência da 
criança, preocupa-se em caracterizar a malformação. 
1.3. RN afetado por malformação minor 
• Caracterização da malformação: variação da 
normalidade, característica étnica ou familiar. 
• Verificar associação: se define um padrão 
conhecido ou não. Pode ser sinal de uma doença 
mais grave. 
• Orientar acompanhamento pós-natal: muitas 
vezes, não é possível estabelecer associação, 
sendo recomendável acompanhar no pós-natal. 
Não só puericultura, mas também essa 
observação se existe alteração metabólica ou 
alguma coisa que justifique doença maior. 
Quando o geneticista deve ser chamado para examinar o 
RN malformado? 
Só depois de resolvido esses problemas, após sair 
do hospital, ou quando tem dúvida no diagnóstico. Não 
adianta chamar durante o parto ou no pós-parto imediato. 
O que e como investigar um RN malformado? 
É outra questão que muitas vezes é deixada para 
o geneticista. Atualmente, o pediatrae os outros 
profissionais devem investigar. 
• Exposição a agentes teratogênicos: quando existe 
um pré-natal bem feito, o médico tem acesso a 
isso antes do parto. A magnitude da exposição é 
no primeiro trimestre. Isso ocorre porque uma 
boa parte das gestantes só toma consciência da 
gestação no final do primeiro mês, em pleno 
período de vulnerabilidade. 
• Indícios de anomalias cromossômicas: se o 
conjunto de malformações indica anomalia 
cromossômica ou não. 
• Consanguinidade 
• Casos semelhantes entre parentes: perguntar se 
tem casos parecidos na família. 
• Faixa etária e atividade ocupacional dos pais: 
antigamente avaliava apenas as mães. Mães a 
partir de 35 anos apresentam risco de anomalias 
cromossômicas por não disjunção e, a cada ano 
que passa, o risco vai aumentado. O risco é, 
exclusivamente, para não disjunção 
cromossômica, não para toda doença [Down, 
Patau, Edward... principalmente trissomias]. 
Quanto aos homens, agora mais recentemente se 
descobriu que, a partir da década de 50 a 60 anos, 
tem risco de mutação gênica dominante – 
doenças como acondropasia, por exemplo. Há 
uma concentração de pais “idosos”. Por fim, a 
atividade ocupacional se relaciona com exposição 
a agentes teratogênicos. 
Possível questão de prova: 
Qual o benefício mais impactante do 
planejamento da gestação? A prevenção de malformações 
congênitas. Como o primeiro trimestre é muito suscetível, 
porque os genes do desenvolvimento desse período não 
têm mecanismo de reparo, a exposição a teratogênicos 
pode gerar mutações que não são reparadas. 
Como investigar o diagnóstico do RN malformado? 
• Antecedentes médicos: deve ser dado ênfase, 
porque podem dar uma pista de herança familiar. 
o Antecedentes familiares 
o Antecedentes gestacionais 
o Antecedentes perinatais 
• Exame físico 
o Distinguir variações da normalidade: 
separar minor de major, gravidade clínica, 
extensão, enfim, características da 
malformação. 
o Caracterizar a malformação: 
caracterização de todos os aspectos, tais 
como gravidade clínica, extensão, 
associação etc. 
• Exploração complementar: a anomalia 
cromossômica, por definição está associada com 
comprometimento neurológico. 
o Exploração de imagens [RX, USG, TC, PET] 
o Cariótipo: é o exame ideal, pois permite 
fazer análise dos cromossomos. 
o Análise bioquímica: mostra erro inato de 
metabolismo, por exemplo, que pode ter 
malformação associada. 
o Análise molecular ou sequenciamento 
gênico: em caso de suspeita específica. 
• Interconsulta 
• Exame anatomopatológico [biópsia, autópsia]: 
orienta aconselhamento genético do casal. 
Situações apresentadas pelo RN que devem gerar uma 
investigação de um quadro malformativo amplo 
• Principais entradas de investigação de um quadro 
malformativo amplo: cardiopatia congênita 
[acompanha a maioria das doenças gênicas 
cromossômicas], hipotonia, dismorfismo crânio-
 
7 Louyse Jeronimo de Morais 
facial, defeitos de extremidades, pé torto 
congênito, fenda lábio-maxilo palatina [FLMP], 
anomalia do desenvolvimento sexual [ADS], 
defeito de fechamento do tubo neural [DFTN], 
defeito do fechamento da parede abdominal 
[DFPA]. 
Isso está relacionado com síndromes 
cromossômicas e gênicas, principalmente defeito 
metabólico. 
Como caracterizar uma malformação congênita? 
Investigação diagnóstica das malformações congênitas 
• Se a malformação é uma variação da 
normalidade. 
o Exemplo: macrogenitália, epicanto 
[indígenas, japoneses e coreanos tem 
epicanto], ponte nasal em sela [depressão 
da ponte nasal é comum em negroides]. 
• Se a malformação é única [isolada] ou múltipla: os 
espectros podem vir separados ou no conjunto de 
outras malformações. 
o Exemplo: síndromes cromossômicas, pé 
torto congênito, fenda lábio-maxilo 
palatina. 
• Se as malformações são compatíveis com um 
padrão conhecido ou não 
o Trissomias [13, 18, 21] 
o Displasias ósseas 
o Rubéola congênita 
o Embriopatia rubeolica 
Há situações com padrão malformativo, cuja 
suspeita pode aparecer ao nascimento ou logo após. Nem 
toda malformação tem um padrão. 
Qual a importância da formulação de uma suspeita 
diagnóstica? 
Progredir em direção a um: 
• Diagnóstico nosológico: conjunto de doenças que 
têm um ou vários sinais em comum. 
• Diagnóstico provisório 
• Diagnóstico exato 
Importância de um diagnóstico exato 
• Instituir conduta adequada 
• Prevenção de complicações graves 
• Estabelecer plano de seguimento 
• Conhecer o prognóstico: Vai crescer? Vai estudar? 
Vai poder praticar esporte? 
• Aconselhamento genético preciso 
• Prevenção de novos casos [recorrência] 
Qual a conduta do médico diante da família? 
Toda criança malformada gera nos pais e 
familiares muita ansiedade sobre a: etiologia, gravidade 
clínica e sobrevivência, diagnóstico e prognóstico. 
Recomendação ao médico diante de uma família 
de criança malformada: 
• Não minimizar nem maximizar o quadro clínico. 
• Conduzir o processo diagnóstico 
• Orientar o tratamento: não transferir para outro 
médico. 
• Apoiar psicologicamente [psicoterapia] 
• Orientar sobre medidas de proteção [protocolo 
de acompanhamento] 
• Informar sobre medidas de prevenção 
[aconselhamento genético] 
• Programas de prevenção das malformações 
congênitas 
• Educação reprodutiva 
• Políticas públicas de acesso aos meios 
diagnósticos e terapêuticos. 
 
 
8 Louyse Jeronimo de Morais 
Acondroplasia 
Referência: aula da prof. HGNM 
Pra te animar no estudo desse assunto, lembre-se 
que essa é a doença do anão de Game of Thrones! [off: 
fariam???] 
 
Dados epidemiológicos 
• Incidência: 1/6.000 a 1/25.000 
• ECLAMC: 0,5 a 1,5/10.000 
• Distribuição universal 
• Razão de sexo: 1,0 
• A mais frequente das displasias esqueléticas: 
porque uma parte deles reproduz, enquanto que 
muitas displasias param no indivíduo portador da 
mutação. 
• Idade paterna acima de 50 anos 
Os pais dos acondroplásicos geralmente são 
idosos, ou pelo menos com mais de 50 anos de idade. 
Enquanto a idade da mãe está relacionada com anomalia 
cromossômica, a idade do pai está relacionada com 
mutação gênica e geralmente dominante. 
O diagnóstico é feito ao nascimento e, 
habitualmente, pode ser feito no pré-natal. 
Modelo de herança 
• Herança autossômica dominante, com 
penetrância completa e expressividade pouco 
variável. 
• Mutações de novo: 80 a 90%. Isso significa que10 
a 20% dos casos são transmitidos, sendo um dos 
genitores acondroplásico. Geralmente, é mutação 
nova [os pais são normais]. 
Uma curiosidade é que o quadro clínica varia 
pouco, então os indivíduos apresentam, praticamente, os 
mesmos sinais. Além disso, outra curiosidade é a 
penetração completa, ou seja, todo indivíduo que tem a 
mutação, vai ter o quadro completo – não existe mutação 
cega ou silenciosa. 
Genética molecular 
Essa estabilidade do quadro clínico ocorre por 
uma mutação da glicina para a arginina, na posição 1138, 
em 98% dos casos. 
• Gene FGFR3 [receptor 3 do Fator de Crescimento 
do Fibroblasto] 
• Mutações: 
o FGFR3: 1138 Transição G -> A [98%] 
o FGFR3: 1620 
Como a mutação é a mesma, essa mutação de 
ponto é responsável pela estabilidade do fenótipo, porque 
em muitas doenças, o mesmo gene é afetado, mas em 
posições diferentes. Outra curiosidade da acondroplasia é 
que praticamente a mutação de ponto é exatamente no 
mesmo lugar. 
Tem um domínio, que é o receptor celular de 
controle da maturação da cartilagem óssea. Acredita-se 
que esse é o responsável pelo quadro clínico. Abaixo, 
temos a localização da mutação, que é no cromossomo 4, 
no braço curto, na banda 16 e na sub-banda 3, perto do 
telômero. 
 
Abaixo, vemos que o gene tem vários domínios. 
São várias mutações no mesmo gene. 
 
 
 
9 Louyse Jerônimo de Morais 
Principais vias de sinalização do FGFR3 
• STAT 
• MAPK 
• PLC-g 
• PI3K-AKT 
Esses receptores estãorelacionados com a 
sinalização que vai da membrana celular até a membrana 
nuclear. Então, essa comunicação ocorre através de uma 
cadeia de moléculas, relacionada com malformações e 
vários tipos de neoplasias. São as chamadas vias de 
sinalização intracelular, sendo a principal a MAPK. 
São ativadores de transcrição e transdução de 
sinal, por isso o quadro clínico é extenso, atingindo o 
esqueleto de forma geral. 
Critério mínimo diagnóstico 
• Nanismo micromélico: o nanismo é às custas do 
comprometimento dos membros. 
• Macrocefalia relativa 
• Mão em tridente 
• Fácies típica 
Formas clínicas 
• Heterozigotos: moderada a grave. 
• Homozigotos: letal e semi-letal. Como os 
portadores de acondroplasia estão convivendo 
entre si, está aumentando o número de 
homozigotos. 
Fenótipo geral 
• Nanismo 
o Estatura final 
▪ Homens: 1,30 m 
▪ Mulheres: 1,20 m 
• Macrocefalia 
o Perímetro cefálico 
▪ Homens: 60 cm 
▪ Mulheres: 58 cm 
• Rizomelia: encurtamento proximal dos membros 
• Anomalias craniofaciais: podem causar estenose 
do forame magno e fácies típica. 
• Fácies: bossa frontal, nariz em sela [depressão da 
ponte nasal], prognatismo [proeminência do 
mento], hipoplasia do andar médio da face, 
estenose do canal auditivo, apinhamento dos 
dentes. 
 
Acima, observar nariz em botão, implantação 
baixa da orelha, algumas anomalias de trago e ausência de 
lóbulo. 
 
Apesar do tronco cumprido, a caixa torácica é 
curta. Além disso, observar encurtamento proximal dos 
membros. No RN, uma característica são as pregas que 
ocorrem principalmente no segmento proximal dos 
membros. É como se o osso diminuísse, mas a pele 
continuasse com o tamanho normal – desaparece com a 
idade. 
 
Acima, observar aplanamento da crista orbitária e 
macrocrania com proeminência do frontal em relação ao 
tronco e resto do corpo. 
 
 
10 Louyse Jerônimo de Morais 
 
• Anomalias das mãos: braquidactilia [mãos 
pequenas e largas], dedos fusiformes, mão em 
tridente. 
 
O quinto e o quarto dedo formam um conjunto, o 
terceiro e o segundo formam outro e, separadamente, 
temos o primeiro dedo. O leito ungueal é curto. 100% dos 
pacientes apresentam essa característica. Pode ter linha 
palmar completa ou não. 
 
 
Na radiologia, observa-se os ossos da mão 
progressivamente afilados. 
• Principais sinais do tronco: tronco longo, tórax 
estreito e largo na base [em sino], protusão 
abdominal. 
 
 
• Principais anomalias de coluna: vértebras em 
cunha, estenose do canal vertebral, cifose 
toracolombar, acentuada lordose lombo-sacra 
[pode ser progressiva, principalmente a partir da 
adolescência, mas tem crianças que a apresentam 
desde muito cedo]. 
A confirmação, após suspeita clínica, é feita com 
radiologia. Raramente precisa de diagnóstico gênico. 
 
 
11 Louyse Jerônimo de Morais 
• Achados dismórficos da pélvis 
o Evidências radiológicas: pélvis estreita e 
disforme, hipoplasia e deformidade dos 
ossos pélvicos, displasia acetabular, 
cabeça do fêmur curta e retificada. 
o Limitação da extensão da articulação do 
quadril 
o Marcha anserina 
Muitas vezes é necessário cirurgia para colocar 
prótese no acetábulo ou na cabeça do fêmur. 
Abaixo, observar uma acondroplasia no recém-
nascido, sendo possível visualizar macrocrania 
[conformação do crânio normal, porém grande] e 
hipoplasia facial do andar médio da face. 
 
A caixa torácica pequena vai resultar em redução 
do parênquima pulmonar, o que reflete na circulação 
cardiorrespiratória. Então pode ter pequenas 
complicações, principalmente quando há infecções, por 
isso tem que monitorar o cardiorrespiratório desses 
pacientes constantemente. 
 
Acima, visualizamos uma pequena chanfradura 
ciática e cótilos com teto horizontal; além disso, fêmures 
arqueados com irregularidades na metáfise proximal, que 
permanece na idade adulta. 
• Complicações: apneia do sono, má oclusão 
dentária, parestesias de MMSS e MMII por 
compressão, obstrução das VAS, pneumopatias, 
otite média recorrente até 6 anos de idade, surdez 
de condução. 
Diagnóstico diferencial 
• Hipocondroplasia 
o Mutações em FGFR3 [80%] 
o Quadro clínico definido aos 3 anos de 
idade 
A precocidade do quadro clínico é grande na 
acondroplasia. Nesta última, o RN nasce com uma riqueza 
muito grande de sinais e, além disso, o sistema nervoso 
não está comprometido. Nas outras, o quadro clínico é 
mais tardio e há comprometimento do sistema nervoso. 
• Pseudoacondroplasia 
o Mutações no éxons 8-14 e 15-19 do gene 
COMP 
o Quadro clínico sem dismorfismo facial 
A mutação é em outro gene. 
• SADDAN 
o Mutações em FGFR3 
Investigação diagnóstica 
O problema maior, hoje em dia, é o controle das 
mutações, porque, como eles começaram a se organizar, 
ocorre essa conjunção de acrondoplásicos. Então, o 
número de acometidos está aumentando, por conta da 
mutação herdada. Quando dois heterozigotos se cruzam, 
há uma chance de 75% da criança herdar a mutação. 
 
12 Louyse Jerônimo de Morais 
 
• Quadro clínico 
• Achados radiológicos 
• Análise molecular: consiste no sequenciamento 
do gene principal, mas pode fazer 
sequenciamento do genoma, para já pegar o 
diagnóstico diferencial. 
o Solicitação: pesquisa das mutações 
G1138A e G1138C no gene FGFR3. 
o Material: 3 ml de sangue periférico em 
EDTA, na temperatura ambiente. 
o Método: PCR 
Conduta terapêutica 
• Tratamento sintomático 
• Uso limitado de hGH: sem resultado significativo. 
• Monitoramento cardiorrespiratório e ortopédico: 
o principal é prevenir complicações. 
• Neurocirurgia descompressiva 
• Osteotomia corretiva 
• Alongamento cirúrgico dos ossos longos: foi 
tentado, mas gera muitas complicações. 
• Psicoterapia 
A inteligência dos indivíduos acometidos é 
normal, sendo a mortalidade aumentada devido a 
complicações. Há risco de morte súbita dos 6 meses até os 
2 anos. 
Principais causas de morte 
• Infância: síndrome de compressão medular 
• Adulto: distúrbios respiratórios devido à 
deformidade torácica e neuropatias. 
• Idoso: cardiopatias. 
Prevenção e diagnóstico precoce 
• US mensal do crânio até o primeiro ano de vida 
• Profilaxia do DM e da obesidade 
• Aconselhamento genético: a mulher com 
acondroplasia é considerada gestante de alto 
risco. 
• Diagnóstico pré-natal 
 
 
13 Louyse Jerônimo de Morais 
Condições críticas de risco genético-reprodutivo 
Referência: aula do prof. Henrique Gil
Toda anomalia do desenvolvimento resulta de 
uma mutação, ou seja, um dano da informação genética. 
O desenvolvimento normal é um programa, que tem 
rotinas e sub-rotinas. 
Anomalias do desenvolvimento 
• Malformações múltiplas: síndromes malformati-
vas. 
• Malformação única 
Síndromes malformativas 
• Gênicas 
• Cromossômicas 
• Multifatoriais 
Antes, não tínhamos essa ideia da natureza 
genética, hoje nós temos. Claro que tem situações que não 
estão muito claras. 
Malformações multifatoriais 
• Agentes químicos 
• Agentes físicos 
• Agentes biológicos 
Todos os agentes teratogênicos podem causar 
dano ao DNA, o que leva à mutação e malformação. 
Uma outra fonte de estudo dos últimos anos são 
as malformações preveníveis e não preveníveis. O grupo 
“não prevenível” não pode ter a prevenção da 
malformação. Ela ocorre por erros de reprodução, de 
replicação etc. Então, são erros no mecanismo de reparo 
ou mutações no próprio mecanismo de reparo. Não se 
tem, ainda, controle disso. 
Há um grupo em que se identifica o mecanismo, 
mas não se consegue agir sobre ele. Para nossa felicidade, 
a grande maioria das malformações congênitas é 
prevenível. Nessa aula, daremos ênfase às anomalias do 
desenvolvimento humano devido a fatores preveníveis. 
Risco potencial de deficiência física e mental por ação de 
agentes teratogênicos 
Agente teratogênico é um agente mutagênico. 
Nem toda mutação é teratogênica, mas toda 
teratogenicidadeé por mutação. 
Todas essas alterações dizem respeito à exposição 
da gestante. No passado, não se tinha uma noção muito 
clara de quando isso ocorria. Com o desenvolvimento da 
embriologia clínica, sabemos que o primeiro trimestre da 
gestação é crítico, com alto risco, na vigência de exposição 
a agentes teratogênicos. 
O começo da gestação é crítico, devido ao maior 
risco de teratogenicidade. Então, para que a gravidez seja 
melhor protegida, é necessário que ela seja planejada. No 
entanto, vê-se muitos casos de gestação casual. Isso é um 
problema, pois a falta de consciência da gestação no 
primeiro trimestre faz com que a mãe continue se 
expondo a bebidas, drogas etc., o que representa um risco 
ao concepto. 
Uma deficiência física ou mental resulta de uma 
composição complexa de diferentes riscos, cada um 
relacionado com um fator específico. 
São poucas as exposições que causam 
malformação depois do primeiro trimestre, um exemplo 
seria o álcool, que causa mais complicação a nível de 
sistema nervoso e cardiovascular, pois estes continuam se 
desenvolvimento após o terceiro mês. 
Cada fator de risco possui um limite crítico de 
susceptibilidade para produzir anomalias do 
desenvolvimento humano. 
• Defeitos congênitos 
• Neomortalidade 
• Natimortalidade 
• Perda fetal 
Isso tudo pode ser causado por fatores de risco, 
devido à exposição a agentes teratogênicos. Uma parte da 
ação teratogênica não é traduzida em malformações 
congênitas viáveis, mas em mortalidade precoce – morre 
após o nascimento, nasce morto ou tem perda fetal. 
Principais fatores de risco potencial 
• Período crítico do desenvolvimento: primeiro 
trimestre, quando ocorre embriogênese. 
• Predisposição genética crítica nos sistemas em 
desenvolvimento 
• Nível crítico de agentes químicos, físicos e 
biológicos capaz de ter efeito teratogênico 
Às vezes a mãe é exposta no primeiro trimestre, 
mas a criança nasce normal, isso ocorre por conta da 
predisposição genética. Alguns toleram e outros não. Isso 
depende de vários fatores. 
 
14 Louyse Jerônimo de Morais 
O risco é uma composição dessas três situações, 
porque se não houvesse essa interação, a quantidade de 
criança malformada no mundo seria muito grande. Em 
populações de nível social baixo, a proporção de mulheres 
expostas a agentes teratogênicos no primeiro trimestre é 
muito grande. 
Sistema crítico 
• Período gestacional 
• Predisposição genética 
• Potencial mutagênico do agente teratogênico 
Em muitas mulheres, mesmo expostas, a criança 
nasce normal. Isso ocorre porque depende do período 
gestacional, da predisposição genética [alguns são mais 
predispostos do que outros] e do potencial mutagênico do 
agente teratogênico. 
A criança malformada sempre resulta desses três 
principais fatores. Existem outros, mas esses são os 
principais. 
Principais fatores de risco potencial área de interseção 
 
• Área não determinística 
• Área quase determinística 
• Área probabilística 
É uma área probabilística, ou seja, existe uma 
probabilidade que, em alguns casos, pode ser calculada. 
Alguns países indicam interromper a gestação a partir de 
determinada probabilidade. A área probabilística é a área 
crítica, situada no meio da interseção. 
Condições críticas que interferem na ação teratogênica 
• Estágio de desenvolvimento do concepto [janela] 
• Relação dose-efeito [dose limite] 
• Genótipo materno-fetal [limiar crítico SMF] 
• Propriedades do teratógeno [limite mutagênico] 
A explicação atual é que os genes do 
desenvolvimento têm um período muito curto. Alguns 
ficam abertos por horas e depois se fecham a vida inteira. 
É diferente de um gene metabólico [ex.: uma enzima do 
ciclo de Krebs], que apresenta mecanismo de reparo 
robusto. Os genes do desenvolvimento, no entanto, ficam 
abertos por algumas horas e não têm mecanismo de 
reparo ou o mecanismo é muito primitivo. Então, quando 
ocorre a mutação, ela não é reparada, mas se fixa. Por isso, 
o conceito de janela é muito importante. 
Fases da ação teratogênica 
• Estágio de desenvolvimento do concepto: o 
primeiro trimestre é crítico, mas mesmo nesse 
período, há o momento em que a janela fica 
aberta. 
• Janela de ação ou janela de dano: espaço de 
susceptibilidade específica durante o 
desenvolvimento. Cada teratógeno possui uma 
janela de ação. 
o Ex.: talidomina do 21º dia ao 36º dia [4ª 
até a 6ª semana]. Se a mulher tomar 
antes ou depois, não acontece nada, 
porque a janela se fecha. 
o Álcool abre a partir do 15º dia e nunca 
mais se fecha. É altamente teratogênico. 
O esforço atual é conseguir identificar o período 
em que as janelas se fecham e se abrem para cada agente 
teratogênico. 
Efeitos teratogênicos primários 
• Ação mutagênica: alteração direta do DNA, na 
informação genética. O DNA, como já se sabe, é 
um repositório de informação. 
Efeitos teratogênicos secundários 
Depois que a informação é processada de maneira 
normal, ela pode ser alterada adiante: 
• Crescimento celular 
• Proliferação celular 
• Migração celular 
• Diferenciação celular 
Todos esses processos são regulados por outros 
genes. É um complexo. O desenvolvimento das espécies 
envolve milhares de genes para seu processamento. 
Efeito teratogênico e seus resultados 
O efeito teratogênico apresenta resultado 
variável. Pode ocorrer desde a morte do organismo em 
desenvolvimento até inconsistências com pequeno 
impacto morfofisiológico ou não ser perceptível ao 
nascimento. 
Há uma variabilidade extensa no comprometimento do 
desenvolvimento humano. 
• Padrão específico de anomalias: cria uma 
síndrome, chamada de embriopatia. 
 
15 Louyse Jerônimo de Morais 
• Padrão inespecífico de anomalias: geralmente por 
radiação. A radiação quebra vários cromossomos 
em vários pontos, envolvendo vários genes, então 
cada criança tem um padrão de malformação 
diferente. 
• Padrão similar à de síndromes malformativas: 
anomalia cromossômica, doença gênica. 
Classificação dos agentes teratogênicos 
• Biológicos [infecções] 
• Físicos 
• Químicos 
• Físico-químicos 
• Metabólicos 
Qualquer agente físico, químico, físico-químico, 
biológico, ou de outra natureza, que seja de origem 
exógena, presente durante o desenvolvimento 
embrionário ou fetal capaz de produzir uma anomalia 
estrutural ou funcional no concepto. 
Hoje em dia, sabe-se que alguns metabólitos 
endógenos podem ter efeito teratogênico. Então, essa 
definição de origem exógena não é 100%, embora seja a 
maioria. 
Ingestão de drogas pela gestante 
A ingestão de uma droga tem um efeito tóxico, 
podendo ser letal, mas também pode expor a efeitos 
teratogênicos e mutagênicos, os quais podem levar a um 
êxito letal não só da mãe, mas também do concepto. 
 
Efeitos da intoxicação [para quem está consumindo] 
• Reversível sem sequela 
• Reversível com sequela 
• Irreversível [óbito] 
Identificação dos agentes teratogênicos 
• Substâncias químicas de exposição humana: 6 
milhões. Aparecem novas, mas outras são 
retiradas do mercado, por ineficiência ou 
toxicidade. 
• Substâncias testadas em animais: 
aproximadamente 1500. 
• Embriopatias específicas comprovadas 
aproximadamente: 50 [rubéola, toxoplasmose, 
zyka etc.] 
Os resultados de experimentação animal nem 
sempre podem ser transferidos para a espécie humana, 
por conta do sistema multifatorial de cada um tem. É 
importante para ver as lesões, mas do ponto de vista de 
precisão, não é necessariamente eficaz. 
Veja, abaixo, os diferentes graus de 
teratogenicidade observados na exposição gestacional de 
humanos e de animais de substâncias de uso terapêutico. 
 
Distribuição aproximada da etiologia das malformações 
congênitas em países desenvolvidos 
• 3 a 5% desconhecida. Esses 5% representam um 
dano no DNA, agora aonde foi e por quem, aí é 
outro problema. 
• 5 a 10% cromossômicas 
• 10 a 15% gênicas 
• 80 a 90% multifatoriaisCondições maternas de risco 
• Condições maternas prévias 
o Anomalias cromossômicas 
o Doenças metabólicas: diabetes, 
fenilcetonúria, tireoidopatias, deficiência 
de zinco, deficiência de folato. 
o Idade: > 35 anos 
o Doença de segregação familiar 
o Consanguinidade: comum na população 
rural. 
• Condições maternas pré-natais: ocorre durante a 
gestação. 
o Infecções 
o Doenças metabólicas: diabetes 
gestacional. 
o Hipertermia 
o Exposição a teratógenos químicos: 
abortivos, anestésicos, anoréxicos, 
antibiótico, anticoagulantes, 
anticonvulsivos, citotóxicos, 
 
16 Louyse Jerônimo de Morais 
antipsicóticos, narcóticos, metais 
pesados [chumbo e mercúrio], 
hormônios, retinoides etc. 
Dos teratógenos químicos, os metais pesados são 
os mais comuns, em especial chumbo e mercúrio. O 
chumbo tetraetila, antigamente, estava na gasolina e os 
carros não tinham catalisador, então a fumaça dos carros 
era uma fonte de teratogenicidade. Hoje em dia, retirou-
se esse metal da fabricação da gasolina e se obrigou os 
carros a saírem de fábrica com catalisador. Outras fontes 
de chumbo são as bebidas ilegais [uísque] e tintas. 
Na odontologia, usou-se muito metilmercúrio, 
embora, hoje em dia, esteja mais restrito às indústrias. 
Além disso, existe a contaminação de minas de ouro 
[especialmente na região Norte] e os mariscos 
contaminados – as gestantes não devem ingerir aqueles 
que não são de fazendas próprias, pois a maioria está 
contaminada. 
o Exposição a teratógenos físicos 
o Deficiência nutricional 
• Condições maternas perinatais 
o Exposição química 
o Traumatismos 
o Patologias agudas 
Indícios de dano genético-reprodutivo 
• Morte do concepto. Perda gestacional: aborto, 
natimorto, neomorto. 
• Concepto portador de malformações 
• Retardo do crescimento intrauterino [RCIU] 
• Deficiências funcionais [RDNPM e retardo mental] 
A ação teratogênica é por natureza multifatorial. 
As doenças sempre interagem com o meio 
ambiente. Então, esse processo relacionado às doenças 
teve um ponto de inflexão, quando houve epidemia de 
talidomida. Foi nesse momento que aconteceu uma 
grande discussão se haveria ou não uma relação genética 
na epidemia. Vários estudos foram feitos e foi provado 
que era devido a uma herança multifatorial. 
 Antigamente, o nome era “herança poligênica”. 
Depois se observou que os poligenes, na realidade, não 
são genes diferentes, mas apenas um gene como qualquer 
outro, só que ele é responsável por uma parte de uma 
molécula, enzima ou proteína. Esse conhecimento 
terminou gerando uma tendência a medir a quantidade 
desses genes, daí veio o nome de herança quantitativa. 
No caso da medicina, a doença só aparecia 
quando havia uma determinada quantidade de poligenes 
mutados. Foi assim que esse modelo foi se estabelecendo 
na medicina e no estudo das doenças comuns. 
 O modelo, na realidade, é uma aplicação da curva 
de distribuição de Gauss. Se há uma curva para um 
determinado sistema em uma determinada população, a 
distribuição vai ser de Gauss. Para um sistema poligênico, 
a quantidade de mutantes determina se um indivíduo vai 
ter uma doença ou não. Pensou-se que era a mesma 
quantidade, mas isso não foi comprovado. Cada sistema 
tem um ponto, chamado limiar, que corresponde à 
quantidade de gene mutado, a partir do qual a doença se 
expressa [fenótipo patológico]. 
 A essa quantidade crítica, damos o nome de ponto 
limiar na distribuição normal – modelo multifatorial com 
limiar. 
 
A maioria da população está na média, isto é, tem 
50% dos genes mutados, mas são normais. Na epidemia 
de talidomida, as gestantes estavam posicionadas muito 
próximas do limiar, então bastou ingerir um comprimido 
no primeiro trimestre, dentro da janela de dano, para a 
criança nascer malformada. Muitas mulheres, no entanto, 
tomaram talidomina na gestação inteira e a criança 
normal, então provavelmente a gestante estava no 
primeiro extremo. Assim, embora a talidomida tenha 
causado mutações, a criança nasceu normal. 
 
Cada indivíduo possui uma quantidade diferente 
de genes mutados. Essa quantidade é muito próxima da 
dos parentes de cada um, o que forma um grupo 
denominado cluster, o qual se desloca junto. Para que isso 
ocorra, é necessário que o sistema esteja exposto a um 
agente ambiental externo, que conhecemos hoje como 
agente mutagênico. Todo agente que causa mutação é 
 
17 Louyse Jerônimo de Morais 
denominado mutagênico. Nós vivemos em um oceano de 
mutagênicos e teratogênicos. 
Estamos em um cluster familiar, compartilhando 
não só genes principais [mendelianos], mas também os 
poligenes. A família nada mais é do que um conjunto de 
pessoas que compartilham uma informação genética. 
 
É por isso que as famílias, apesar de todo o 
bombardeio em cima delas, elas são muito fortes, pois elas 
compartilham os mesmos genes. 
Se há uma família muito próxima do limiar, diz-se 
que ela é suscetível ou tem predisposição genética para 
determinada doença. No outro extremo, ela tem 
resistência. Esse fenômeno já tinha sido identificado pelos 
médicos egípcios, que perceberam que certas famílias 
tinham predisposição a apresentar determinada doença. 
Janela de ação 
É bastante recente e só veio isso com a genética 
molecular e embriologia clínica moderna, mostrando que 
os agentes teratogênicos tem um período de ação no 
primeiro trimestre muito específico, que é quando os 
genes estão abertos e sintetizando proteínas. 
Condições críticas que interferem na ação teratogênica 
1. Estágio de desenvolvimento do concepto 
• Organogênese: período de diferenciação celular 
rápida e de migração celular. Período crítico. A 
vida média dos genes é muito curta, eles abrem 
por algumas horas e depois fecham para sempre 
então eles não desenvolvem mecanismo de 
reparo. 
• Período pré-implante. Período pré-diferenciação: 
baixo risco ou nenhum risco. Aproximadamente 
15 dias após a fecundação. É um período de 
proteção. Quando sofre, a célula é eliminada. 
• Janela de ação ou janela de dano: espaço de 
suscetibilidade específica durante o 
desenvolvimento. Cada teratógeno possui uma 
janela de ação ou janela de dano. Ex.: talidomida 
do 21º dia ao 36º dia [4ª até a 6ª semana], álcool 
a partir do 15º dia. Se fizer uso de tais substâncias 
dentro da janela de dano, a criança tem um ALTO 
risco de nascer malformada. 
2. Relação dose-efeito 
• Cada teratógeno possui um limiar de dose [limiar 
crítico], 
• Limiar de dose é a dose teórica abaixo da qual 
nenhum efeito é observado 
• O limiar de dose da maioria dos teratógenos é 
desconhecida. 
O problema é que, apesar de todos os estudos, 
não se conhece o limiar de dose da maioria dos 
teratógenos, principalmente por conta da herança 
multifatorial. 
3. Genótipo materno-fetal 
• Os genótipos materno e/ou fetal estariam 
relacionados com mecanismos de inativação ou 
degradação dos teratógenos. 
• Provável existência de genes de degradação de 
substâncias tóxicas [genes Ahh]. 
A quantidade de criança malformada é muito 
menor do que a exposição de gestantes a agentes 
teratógenos. Descobriu-se que algumas mulheres tem 
capacidade de degradar os teratógenos. Isso é genético e 
variável de pessoa a pessoa. 
• Competência genética da gestante em 
metabolizar o teratógeno 
• Competência genética do concepto em 
metabolizar o teratógeno 
• Ação monogênica ou poligênica interferem no 
aumento da atividade das enzimas de 
degradação. 
Os genes de degradação são os mendelianos, mas 
se acredita que existem genes poligênicos de degradação, 
embora não tenham sido descobertos. 
• Nenhum teratógeno produz efeitos em 100% dos 
indivíduos expostos durante a gestação. Esse fato 
é compatível com o modelo multifatorial, bem 
como o ponto limiar e limiar crítico. 
4. Propriedades do teratógeno 
• Especificidade do agente: padrão específico de 
malformações. 
o Talidomida: focomelia+ cardiopatias 
congênitas. 
 
18 Louyse Jerônimo de Morais 
o Rubéola: catarata, surdez e PCA. 
• Tempo de exposição do agente/efeito 
cumulativo: para que ocorra um efeito 
teratogênico é necessário que o tempo de 
exposição [duração] atinja a janela de ação. 
o Janela estreita: talidomida 
o Janela larga: álcool 
o Efeito cumulativo: radiação ionizante – 
crianças com múltiplas malformações. 
Efeito clastogênico: causado por vírus e radiações; 
é uma mutação que quebra o cromossomo, mas não 
consegue reparar ou repara errado. As malformações são 
as mais variadas possíveis. 
• Associação de agentes: substâncias com caráter 
não teratogênico quando usadas separadamente, 
adquirem caráter teratogênico quando 
associadas. 
o Situações de risco: associação de 
medicamentos na gestação, garrafadas / 
coquetéis abortivos. 
Casos especiais 
• Gestante em tratamento com: anticonvulsivos, 
neurolépticos, antineoplásicos, hormônios. 
Novos riscos 
• Recém nascidos malformados resultantes de 
procedimentos da reprodução assistida 
• Idade materna 
• Indutores da ovulação 
• Congelamento de embriões 
Houve muitos trabalhos contraditórios. Hoje em 
dia, é relativamente seguro, mas a idade materna ainda é 
um risco razoável, principalmente em alguns países onde 
as mulheres iniciam a vida reprodutiva cada vez mais 
tarde. A vantagem é que podem usar reprodução 
assistida, mas é bom lembrar que idade materna é fator 
de risco de não disjunção cromossômica. 
Medidas de prevenção 
• Planejamento da vida reprodutiva: principal fator, 
independente da população e do nível 
socioeconômico de desenvolvimento. 
• Acesso ao pré-natal no início da gestação 
• Acompanhamento pediátrico de médio a longo 
prazo 
• Interrupção da gestação 
• Reprodução assistida 
• Adoção: quando o risco é muito alto. 
Sistema Nacional de Informação sobre Agentes 
Teratogênicos [SIAT] 
• Objetivos: prevenção de defeitos congênitos, 
captação de informações sobre agentes 
teratogênicos. 
• População-alvo: gestantes, médicos e 
pesquisadores, população geral. 
 
 
19 Louyse Jerônimo de Morais 
Síndrome de Seckel 
Referência: aula do prof. Henrique Gil 
Essa síndrome apresenta retardo mental, ao 
contrário da acondroplasia, embora ambas sejam 
anomalias esqueléticas. 
Na prova, talvez, ele peça um quadro avaliativo para 
apontar as diferenças entre a síndrome e Seckel e a 
acondroplasia. 
Sinonímia 
• Nanismo com “cabeça de passarinho” 
• Nanismo primário microcefálico 
• Nanismo primordial com microcefalia 
• Nanismo nanocefálico 
• Síndrome de Virchow Seckel 
É um nanismo extremo e proporcional, pois todos 
os segmentos são igualmente pequenos. 
Desde sempre, tem sido registrada, não só pelos 
médicos, mas também nas artes. O quadro abaixo é o 
Caroline Crachami – 1826, feito pelo pintor John James 
Chalon [1778-1854]. É uma síndrome de Seckel típica. 
 
Durante muito tempo, as pessoas ganhavam 
dinheiro nos circos e exposições, como uma curiosidade. 
Hoje em dia, isso é considerado inadequado. 
 
Grupo nosológico 
É uma displasia esquelética, dentro dos nanismos 
hereditários, deficiências severas do crescimento, 
síndromes de nanismo primordial e síndromes de nanismo 
proporcional. 
Ao contrário da acondroplasia, a síndrome de 
Seckel tem uma instabilidade cromossômica. Isso significa 
que os cromossomos se quebram sob determinadas 
circunstâncias [geralmente neoplasias]. Também se 
relaciona com defeitos no mecanismo de reparo do DNA. 
É claro que não são todos, mas isso facilita várias outras 
patologias graves nesses pacientes. 
Epidemiologia 
• Doença rara: estatísticas escassas. 
• Distribuição universal, embora tenha maior 
incidência na Índia e Paquistão. 
• Razão de sexo: 1,0. 
o Prevalência: ligeiramente maior em 
meninas. 
As doenças raras são raras, mas os doentes com doenças 
raras são muito numerosos. 
Modelo de herança 
• Herança autossômica recessiva: os pais são 
heterozigotos. É por isso que muitos dos pais são 
consanguíneos. Consequentemente, a 
recorrência familiar é comum. 
• Expressividade variável: enquanto a 
acondroplasia não varia, na Seckel, é muito 
variável. 
• Heterogeneidade genética: coisa que não existe 
na acondroplasia 
• Instabilidade cromossômica [quebras e troca de 
cromátides irmãs] 
 
 
20 Louyse Jerônimo de Morais 
 
• Heterogeneidade genética: são muitos genes 
envolvidos, sendo que o principal é o ATR. Cada 
gene é de um cromossomo diferente, e tem um 
quadro clínico ligeiramente atenuado. 
 
Família SKL: é uma denominação clínica. A forma 
completa é o SKL 1, que é a maioria dos casos. É uma 
mutação no gene ATR, especificamente no braço longo do 
cromossomo 3, na banda 22. Os outros vão atenuando. As 
mutações diferentes criam quadros clínicos diferentes e 
mais atenuados, o que responde pela grande variabilidade 
clínica da doença. 
Genética molecular 
• Gene SKL1:[3q22.1-q24]: principal forma clínica. 
Codifica a proteína ATR [ataxia-teleangiectasia e 
RAD3]. É uma proteína importante no reparo do 
DNA. 
• Principal forma clínica: SKL1 
• Gene ATR: ATM [ataxia-teleangiectasia] e RAD3 
[família SKL]. 
• Proteína: ATR serina/treonina quinase. 
Uma mutação na proteína ATR serina/treonina 
quinase causa problemas no reparo do DNA. Quando ele 
é danificado, desencadeia um processo de reparo, o qual 
pode ser integral ou então ocorre apoptose. 
 
Essa proteína também faz parte do replicon e 
reparon. 
 
Mutações em ATR senina/treonina quinase 
• Teleangiectasia cutânea familiar 
• Síndrome de predisposição ao câncer orofaríngeo 
• Síndrome de Seckel: diferentes genes e diferentes 
alelos. 
Existem dois tipos de heterogeneidade, a genética 
e a alélica. Então, diferentes genes causam síndrome de 
Seckel e diferentes alelos de um mesmo gene causando 
outras doenças. Isso tudo é por mutações de ATR, só que 
em lugares diferentes. 
• 2008: descoberto gene PCNT, que codifica a 
proteína pericentrina. Quando ocorre mutações 
no éxon 1, acontece duas doenças: 
o Nanismo primordial osteodispláico 
[retardo mental ausente ou leve a 
moderado] 
o Síndrome de Seckel [atenuada] 
• 2010: descoberto gene CEP 152, que codifica 
proteína 152 centrossômica [conservada no 
Chimpanzé e em outros]. Mutações nesse gene 
são encontradas em duas doenças: 
o Microcefalia primária isolada 
 
21 Louyse Jerônimo de Morais 
o Síndrome de Seckel [SKL 5] 
• 2018: disseram que era um espectro clínico, com 
vários graus. Hoje em dia, sabemos que ela não é 
considerada um espectro no sentido em que nós 
conhecemos, a exemplo do defeito de 
fechamento de tubo neural. Este último é um 
mecanismo único, com graus variáveis. 
Período de manifestação ou diagnóstico 
Período pré-natal e ao nascimento 
Critério mínimo diagnóstico 
• Fácies peculiar [cabeça de pássaro] 
• Microcefalia severa 
• RCIU e RC pós-natal [baixo peso e baixa estatura 
ao nascer] 
• Retardo mental variável 
O que caracteriza mesmo é a fácies e o nanismo. 
É uma criança dócil, que frequenta escola no início e, 
como é hiperativa e dócil, é um sucesso no jardim de 
infância. Só que as outras crianças começam a crescer 
física e mentalmente, e ela fica parada. Invariavelmente, 
os pais têm que tirar da escola. 
 
Microcefalia severa 
Achados clínicos 
1. Fácies de passarinho ou fácies Seckel 
Nos pacientes com mutação do gene ATR, todos 
apresentam os 10 sinais abaixo. Quando tem outras 
mutações, além de ser mais raro, é mais atenuado, mas a 
maioria dos casos é mutação em ATR. 
• Rotação posterior do frontal [crânio de 
chimpanzé]: o frontal fica como se tivesse 
deitado. 
• Protuberância dos olhos: é secundária, pois o teto 
da cavidade orbitária tende a ir para frente, 
devido ao frontal posteriorizado. Assim, o globo 
ocular fica projetado para fora. 
• Fenda palpebral antimongoloide: oblíqua para 
baixo. 
• Blefarofimose: estreitamentoda abertura 
palpebral 
• Hirsutismo facial 
• Nariz comprido, grande e em forma de bico 
• Micrognatia: redução da mandíbula. 
• Implantação baixa e displasia da aurícula 
• Ausência do lóbulo auricular 
• Anomalias dentárias 
 
Hirsutismo, micrognatia, implantação baixa da orelha, 
nariz comprido, rotação posterior do frontal e 
microcefalia 
 
Hirsutismo facial 
 
22 Louyse Jerônimo de Morais 
 
Rotação posterior do frontal, nariz em bico e micrognatia 
 
Microcefalia e desproporção dos ossos da face 
 
Mutação SKL3 
 
Mutação SKL2 
Essas características estão presentes na maioria 
dos casos. 
 
Alterações dentárias e nariz grande 
2. Principais anomalias esqueléticas 
• Clinodactilia do 5º quirodáctilos 
• Agenesia de costela [somente 11 pares] 
• Agenesia de epífises falangianas 
• Hipoplasia proximal da fíbula e do rádio 
• Luxação da cabeça do fêmur e do rádio 
• Pé torto congênito e pés planos 
• Espaçamento entre o 1º e 2º pododáctilos 
3. Principais anomalias do SNC 
• Comprometimento mental: circunvoluções 
semelhantes às do chimpanzé; redução 
acentuada do encéfalo. 
• Agenesia do corpo caloso: por isso o retardo 
mental. 
• Paguirigia: espessamento das circunvoluções 
cerebrais, exceto do frontal. 
 
23 Louyse Jerônimo de Morais 
 
4. Principais anomalias de genitália 
• Masculina: hipospádia; criptorquidia. 
• Feminina: clitotomegalia. 
 
5. Características do comportamento 
• Hipercinesia e falta de concentração [TDAH] 
• Docilidade 
6. Associações clínicas: a falha de mecanismo de reparo no 
DNA gera outras anomalias. 
• Anomalias hematológicas [25%] 
• Pancitopenia 
• Leucemia mieloide aguda: por isso tem que 
monitorar. 
Diagnóstico diferencial 
• Estudo de Israel: relação com outras doenças. 
Existem 10 genes que podem ser responsáveis, 
relacionados com outras doenças e outras vias de 
sinalização. 
Investigação diagnóstica 
• Exploração clínica 
• Testes de instabilidade cromossômica 
• Avaliação hematológica 
• Sequenciamento gênico: para saber se é Secker e 
qual é o gene mutado. 
Conduta terapêutica 
• Tratamento sintomático 
• Monitoramento hematológico e oncológico 
• Cirurgia corretiva: em alguns casos, devido à 
displasia esquelética 
Prognóstico 
• Estatura final próxima de um metro 
• Dificuldades de locomoção 
• Retardo mental médio a grave 
• Sobrevida média: média populacional [quando 
não há complicações associadas]. 
Muitos chegam à idade adulta e são ativos nas 
associações de apoio, quando não há retardo mental 
acentuado. O retardo mental é acentuado na ATR; nos 
outros genes, o quadro clínico e retardo mental é mais 
atenuado. 
Prevenção 
• Monitoramento ortopédico, hematológico e 
oncológico 
• Aconselhamento genético: muitos dos pais são 
primos. Então, existe o risco de 25% de terem 
filhos com Seckel e de 12 a 15% de outras doenças 
recessivas graves. 
 
 
24 Louyse Jerônimo de Morais 
Síndrome de Treacher Collins 
Referência: aula do prof. Henrique Gil da Silva Nunesmaia 
É a doença do livro/filme “Extraordinário” 
 
No passado, não se tinha um entendimento de 
como os doentes se comportavam e qual a sua 
variabilidade clínica. Hoje em dia, a grande maioria das 
questões já está bem estabelecida. 
Essa síndrome recebeu esse nome em 
homenagem ao oftalmologista inglês Edward Treacher 
Collins, no começo do século XX. Ele fez uma descrição 
detalhada, acompanhando vários casos da clínica dele e 
fez um estudo retrospectivo dos casos dos colegas. Apesar 
de a síndrome ter sido descrita por vários autores, a 
comunidade científica reconheceu o trabalho dele. 
Histórico 
Desde 1846 [Thomson], a doença vem sido 
estudada. 
• 1889: Berry 
• 1900: Treacher Collins 
• 1949: Franceschetti e Klein 
• 2004: Teber 
Sinonímia 
• Síndrome de Berry: primeiro a descrever. 
• Síndrome de Treacher Collins Franceschetti 
• Síndrome de Francheschetii-Zwahlen-Klein 
• Síndrome de Franceschetti-Klein 
• Displasia zigoauromandibular: usada pelos 
alemães. Os três elementos estruturais ósseos 
afetados pela síndrome – arco zigomático, 
aurícula e mandíbula. 
• Disostose mandíbulo-facial: usada pelos 
americanos. 
Grupo nosológico 
• Displasias esqueléticas [displasias médio facial]: 
grupo nosológico principal. 
• Displasia craniofacial 
• Síndromes do 1º arco branquial 
• Síndromes do 1º e 2º arcos branquiais 
• Anomalias de desenvolvimento da cristal neural: 
está relacionado com a migração de células do 
desenvolvimento para a crista neural. 
É a mais importante displasia craniofacial. Uma 
característica dela é que, apesar de ter deformidades 
muito acentuadas, mantém capacidade cognitiva 
aparentemente intacta. 
Epidemiologia 
• Incidência: 1:10 mil a 1:70 mil nascidos vivos. É 
algo variável, porque muitos tem um quadro 
aparentemente normal, embora haja a mutação. 
Então, acaba fugindo das estatísticas. 
• Distribuição universal 
• Razão de sexo: 1,0 
Modelo de herança 
• Herança autossômica dominante 
• Penetrância completa: todo indivíduo com 
mutação tem manifestação clínica, mesmo que a 
mutação seja mínima. Os assintomáticos, quando 
faz estudo radiológico da face, descobre-se 
diminuição do tamanho dos ossos. 
• Expressividade altamente variável: mesmo dentro 
de uma família, existem casos graves, de média 
gravidade e assintomáticos. 
• Mutações novas: 60%; os pais são normais, mas a 
mutação nasceu na criança. O risco de 50% é para 
os filhos desse indivíduo. 
• Heterogeneidade genética: vários genes são 
responsáveis pela doença. 
• Heterogeneidade alélica: dentro de um gene, 
diferentes mutações causam quadro clínico 
diferente. 
Genética molecular 
• Gene principal: TCOF1 [26 éxons], de pequeno a 
médio. 
• Presente em 95% dos pacientes, é predominante. 
• Codifica proteína nucleolar TREACLE, a qual se 
relaciona com a função do nucléolo. 
Essas mutações criam proteína truncada [sem 
função ou com função distorcida] com haploinsuficiência. 
Este último conceito é quando um alelo normal de um 
 
25 Louyse Jerônimo de Morais 
gene é insuficiente para manter a integridade da proteína 
ou enzima codificada. Assim, se tiver um alelo alterado, a 
proteína se altera por completo. 
Nas doenças recessivas, tem haplosuficiência, 
então o alelo não mutado compensa e o indivíduo 
heterozigoto passa como se fosse normal. 
 
Mutações na RNA polimerase causam a síndrome, 
só que a proporção é muito pequena, em torno de 1%. 
Existe, ainda, pacientes com quadro clínico clássico, mas 
que não apresentam gene conhecido [não descoberto]. 
Estão em cromossomos diferentes, são genes diferentes e 
a frequência é pequena. 
Quanto ao gene TCOF1, já foi descrito mais de 20 
mutações, o que mostra, provavelmente, que a 
variabilidade clínica dos pacientes com mutação em 
TCOF1 é devido aos diferentes alelos e diferentes 
mutações no gene. 
 
Etiopatogenia 
Hipóteses moleculares atuais 
Anomalias no desenvolvimento dos ribossomos 
relacionadas com alteração do desenvolvimento dos ossos 
da face. Está restrito à face, tanto na parte óssea quanto 
de partes moles. 
 
Hipótese atual 
Mutações em TCOF1 [deleções, inserções etc.] 
leva à haploinsuficiência, redução na produção de Treacle 
alteração dessa proteína, redução do RNA ribossômico, 
com apoptose das células da crista neural e, por fim, 
anomalias do desenvolvimento dos ossos da face 
No caso das RNA polimerase, isso vai também 
alterar a migração para primeiro e segundo arco braquial, 
causando displasia, aplasia ou hipoplasia das estruturas 
derivadas do 1º e do 2º arcos branquiais. 
6ª e 7ª semana do desenvolvimento embrionário [fase 
crítica] → mutações gênicas → células da crista neural 
são “impedidas” de migrarem para o 1º e 2º arcos 
branquiais → ocorrência de displasia, hipoplasia ou 
aplasia das estruturas derivadas do 1º e do 2º arcos 
branquiais. 
Gravidade clínica 
A expressividade gênicaé bastante variável, com 
alta variabilidade clínica. 
• Assintomática 
• Sintomático: leve, moderado, grave, gravíssimo. 
• Perda fetal / natimorto 
Recentemente, foi visto que essa classificação tem 
relação tanto com a mutação gênica quanto com a alélica. 
Formas clínicas 
1. Forma leve 
 
Acima, paciente com microtia, fenda palpebral 
oblíqua [antimongoloide], malar. Esse problema existe 
porque a diminuição do assoalho do zigoma faz com que a 
 
26 Louyse Jerônimo de Morais 
cavidade orbitária desça, então o globo ocular desce. Por 
isso tem afundamento e descida, porque o assoalho da 
cavidade orbitária desce. Então tem esse aspecto, em 
consequência à diminuição dos ossos da face. 
2. Forma grave 
 
Obstrução de vias aéreas superiores dá 
necessidade de traqueostomia. 
Critério mínimo diagnóstico 
 No mínimo um dismorfismo de no mínimo três de 
quatro tipos de anomalias: faciais, auriculares, oculares e 
bucais. 
• Anomalias craniofaciais [hipoplasia dos ossos da 
face]: às custas de hipoplasia do zigoma e da 
mandíbula, causando micrognatia e má oclusão. 
No osso temporal, tem estenose e atrésia do canal 
auditivo, que pode levar à surdez de condução, 
por dismorfismo dos ossículos do ouvido médio. 
• Anomalias auriculares: o mais comum é 
implantação baixa da aurícula, mas existem outras 
alterações, tais como displasia auricular, microtia, 
anotia, apêndice pré-auricular, fístula cega 
aurícula-comissura, pilificação pré-auricular. 
• Anomalias oculares 
o Fenda palpebral antimongoloide: oblíqua 
para baixo. 
o Coloboma da pálpebra inferior: ausência 
ou falha da pálpebra em uma região 
específica. 
o Aplasia parcial ou total dos cílios 
inferiores 
o Blefarofimose: estreitamento da abertura 
palpebral 
o Hipertelorismo ocular 
o Estrabismo 
o Diminuição da acuidade visual 
• Anomalias bucais 
o Macrostomia 
o Má oclusão 
o Fenda paliativa [não FLMP] 
o Anomalias dentárias: agenesia, 
apinhamento, agenesia de esmalte. 
 
 
Implantação baixa, má oclusão dentária, fenda 
antimongoloide 
 
Hiplasia da mandíbula bem acentuada, fenda 
antimongoloide, implantação baixa do pavilhão auricular 
 
 
27 Louyse Jerônimo de Morais 
 
Microtia bem acentuada, blefarofimose, coloboma, 
ausência de cílios na pálpebra inferior e alterações 
dentárias 
 
Caso mais leve, com pilificação da região pré-auricular 
 
Afundamento da cavidade orbitária, por diminuição do 
assoalho 
 
Ausência dos cílios na pálpebra inferior e microtia 
 
Micrognatia acentuada e microtia com displasia auricular 
 
 
Irmãs: uma gravíssima e outra grave 
Achados clínicos com alta frequência 
• Fenda antimongoloide: 90% 
• Hipoplasia do zigome [malar]: 90% 
• Hipoplasia mandibular: 90% 
• Dismorfismo auricular: 80% 
• Coloboma de pálpebra inferior: 70% 
• Agenesia parcial ou total dos cílios inferiores: 60% 
• Anomalias dentárias: 60% 
Achados clínicos com frequência média 
• Surdez de condução: 40% 
• Anomalias visuais: 40% 
• FLMP: 30% 
 
28 Louyse Jerônimo de Morais 
• Pilificação pré-auricular: 30% 
• Palato mole incompetente: 30%. 
Achados clínicos ocasionais 
• Dismorfismo nasal 
• Coloboma da pálpebra superior 
• Atresia das coanas 
• Hipoplasia de faringe 
• Microftalmia 
• Agenesia de parótida 
• Blefaroptose 
Diagnóstico 
• Investigação clínica 
• Investigação de imagem: radiologia é 
fundamental. 
• Investigação molecular: sequenciamento dos 
genes. Feito para aconselhamento genético. 
Investigação diagnóstica 
• Estudo radiológico de crânio e face 
• Radiografia panorâmica das arcadas superior e 
inferior 
• TC do osso temporal 
• Sequenciamento gênico: confirma o que a 
radiologia diz. 
1. Investigação por imagem 
• Avaliação óssea e dentária 
• Cefalometria [medição dos ossos da face]: 
importante para identificar “assintomáticos”. 
• TC do temporal [avaliação da estenose ou atrésia 
do canal auditivo e anomalias dos ossículos do 
ouvido médio] 
• TC 3D reconstrução da face 
2. Investigação molecular 
• Teste genético: painel NGSv1. Na USP já faz. 
3. Diagnóstico pré-natal 
• US fetal confirmatório a partir da 20ª semana 
• Análise do DNA fetal através de amostra do vilo 
corial [mutações de TCF1] 
Critérios diagnósticos práticos 
• Anomalias do desenvolvimento concentradas na 
região craniofacial [estruturas derivadas do 1º e 
2º arcos branquiais]. 
• Os dismorfismos são bilaterais e geralmente 
simétricos 
• Dismorfismo auricular não está associado à 
malformação renal 
• Os pacientes não apresentam retardo mental ou 
do desenvolvimento neuropsicomotor. A 
inteligência, portanto, está preservada. 
• Pacientes assintomáticos podem apresentar 
alterações radiológicas dos ossos da face, 
visualizadas na cefalometria, pois o gene tem 
penetrância completa. 
Diagnóstico diferencial 
• Síndromes do 1º arco branquial 
• Síndromes do 1º e 2º arcos branquiais 
• Síndrome de Goldenhar [síndrome oculoauriculo-
vertebral]: esse é o principal diagnóstico 
diferencial. 
• Disostoses acrofaciais: face similar à TCS 
associado a defeitos de membros. 
• Síndrome de Nager 
• Síndrome de Miller 
Critérios clínicos de TESSIER 
• Fenda palpebral antimongoloide 
• Hipoplasia do zigoma 
• Dismorfismo auricular [anotia, microtia, displasia 
auricular] 
• Micrognatia 
• FLMP 
• Outros dismorfismos faciais 
Atualmente não é mais usado, por conta dos 
recursos da imagem, estudo radiológico e 
sequenciamento gênico. 
Conduta terapêutica 
Sintomático e predominantemente cirúrgico. No 
RN, nas formas grave e gravíssima, faz traqueostomia, a 
fim de se realizar correções das dificuldades respiratórias 
e alimentares. Além disso, deve-se corrigir a hipoacusia ou 
surdez, bem como a fenda palatina [a partir de 1 ano de 
idade] e reconstrução da face em vários tempos. 
Psicoterapia é importante, por conta da 
capacidade cognitiva preservada. Somado a tudo isso, 
fazer aconselhamento genético, porque é uma doença 
autossômica dominante, com penetração completa, 
então tem que investigar a família. 
Protocolo de acompanhamento 
1. Três meses a 1 ano: cirurgias corretivas da fenda 
palatina. 
2. Cinco a 8 anos: aumento da mandíbula 
 
29 Louyse Jerônimo de Morais 
3. Seis a 8 anos: reconstrução do ouvido externo, 
arco zigomático, paredes laterais e assoalho da 
caixa torácica, bem como das pálpebras. 
4. Após cirurgia de mandíbula [14 a 18 anos]: 
adequação ortodôntica, septorinoplastia, 
cirurgias estéticas. 
 
 
 
Complicações 
• Complicações respiratórias devido a: micrognatia, 
lesões labiopalatinas, língua retroposicionada. 
• Surdez de condução [dificuldades da fala] 
• Complicações devido a: má oclusão, lesões lábio-
palatinas, obstrução da rinofaringe. 
• Complicações visuais 
• Complicações cirúrgicas 
 
Prognóstico 
• Bom quando há diagnóstico precoce 
• Risco de complicações respiratórios e de surdez 
na infância 
• Reconstrução da face satisfatória 
• Sobrevida similar ao da população geral 
Prevenção 
• Diagnóstico precoce 
• Diagnóstico pré-natal 
• Aconselhamento genético 
 
 
30 Louyse Jerônimo de Morais 
Síndrome de Apert 
Referência: aula do prof. Henrique Gil 
Introdução 
É uma displasia esquelética, com sinais 
craniofaciais associados com sinais de extremidade. Essas 
características são tão marcantes que, se ausentes, deve-
se procurar outro diagnóstico. 
É muito variável na gravidade, mas o fato é que 
todos têm sindactilia. Então, há uma variabilidade da 
gravidade clínica. 
Histórico 
Eugene Charles Apert [1868-1940] foi um pediatra 
francês, aluno de Antoine BJ Marfan. Este último fez uma 
escola bem conceituada, com várias síndromes descritas. 
Abert fez um estudo retrospectivo e, com isso, fez 
uma descrição clínica, até hoje, considerada exemplar. 
 
Síndrome de Apert 
Sinonímia 
• Acrocefalosindactilia tipo I 
• Acrocefalosindactilia tipo II 
• Doença de Apert-Crouzon 
•Cefalodactilia de Vogt 
• ACS I 
Grupo nosológico 
• Displasias esqueléticas: é o grupo guardachuva, 
• Craniossinostose 
• Acrocefalosindactilia: é a principal. 
• Anomalias craniofaciais. 
1. Craniossinostoses 
Trata-se de uma fusão prematura das suturas 
cranianas, sendo o diagnóstico diferencial é muito 
extenso. As suturas coronais e lambdoides são as mais 
afetadas, podendo causar acrocefalia e braquicefalia. Há 
uma variabilidade muito grande, desde pequenas 
alterações no formato do crânio até grandes alterações no 
crânio e na face. 
Características craniofaciais 
• Diminuição do diâmetro antero-posterior e 
aumento do biparietal: o aumento do diâmetro 
biparietal ocorre porque o conteúdo do encéfalo 
é o mesmo. 
• Achatamento acentuado do occipital 
• Alargamento e proeminência do frontal 
 
Essas alterações, devido ao fechamento da sutura 
precoce, terminam gerando uma série de anomalias 
craniofaciais. Acima, vemos bossa frontal e aplainamento 
da crista supraorbitária. Com esse achatamento, perde o 
aprofundamento da cavidade orbitária, a qual fica rasa e 
causa protusão do globo ocular. Além disso, observa-se 
depressão da ponte nasal, nariz em botão e implantação 
baixa do pavilhão auricular. 
 
Aplainamento occipital, protuberância do globo ocular e 
nariz em botão com narina antevertida 
 
31 Louyse Jerônimo de Morais 
Início do fechamento das suturas cranianas 
 
Achados clínicos 
1. Anomalias cranianas 
• Oxicefalia [coronal ou todas]: dimensão superior 
do encéfalo e da calota craniana. 
• Braquicefalia 
• Dolicocefalia 
 
Avaliação dos diâmetros da cabeça 
A síndrome de Apert é a mais importante das 
acrocefalopolisindactilias, além de ser a mais estudada, 
com maior repercussão e tratamento cirúrgico 
relativamente avançado atualmente. 
Dados epidemiológicos 
• Incidência: 1:50 mil a 1:100 mil. 
• Razão de sexo: 1,0 
• Distribuição universal 
• Corresponde a 5 a 10% das craniossinostoses. 
Modelo de herança 
• Herança autossômica dominante 
• Expressividade variável 
• Heterogeneidade genética 
• Efeito paterno da idade [acima de 50-60 anos]. As 
mutações são de origem paterna. 
• Mutações novas: 98%. Isso significa que só 2% é 
herdado. Em alguns casos, a anomalia é tão leve 
que o indivíduo consegue se reproduzir, mas a 
grande maioria é mutação nova, que para ali 
mesmo. 
• Associação com anomalias cromossômicas 
Genética molecular 
• Gene FGFR2 [receptor 2 do fator de crescimento 
do fibroblasto] 
Esses genes fazem parte do estudo da cadeia de 
comunicação entre a membrana citoplasmática e a 
membrana nuclear. É a principal prova de que mutações 
de diferentes pontos de um mesmo gene podem gerar 
diferentes doenças. É o caso desses receptores. 
• Deleção e outras mutações no éxon 7 [98%] 
• Mutações 
o FGFR2: em 70% dos casos é uma mutação 
de ponto, que ocorre na posição 252, 
ocasionando troca da serina pelo 
triptofano. [S252W] 
o FGFR2: em 28% dos casos, ocorre troca da 
prolina pela arginina [P253R]. 
A grande maioria da síndrome ocorre por mutação 
de ponto no éxon 7 do receptor 2 do fator de crescimento 
do fibroblasto. Isso foi uma prova de heterogeneidade 
genética e alélica. Então, se diferentes genes causam 
mutações no éxon 7, com diferentes graus de gravidade 
clínica, isso demonstra que o quadro clínico está 
influenciado pelo tipo de mutação. 
Nesse mesmo éxon, dependendo da posição, 
pode aparecer Síndrome de Crouzon ou Pfeiffer e várias 
outras no mesmo éxon. Outros éxons também estão 
relacionados. 
 
 
Há doenças que têm mais de um gene mutado -
genes diferentes causando a mesma doença, mas também 
há genes, como o FGFR2, em que diferentes mutações no 
 
32 Louyse Jerônimo de Morais 
mesmo gene, às vezes o mesmo éxon, geram doenças 
diferentes. É o que chamamos de heterogeneidade 
genética. 
• Localização cromossômica: ocorre deleção do 
cromossomo 2, mas a alteração principal é no 
braço longo do cromossomo 10, na banda 26. 
• Síndromes com craniossinostoses com mutações 
em FGFR2: Síndrome de Apert, Crouzon, Pfeiffer, 
Jackson-Weiss, Muenke, Bare Stevenson, Crouzon 
com acanthosis nigricans. 
Síndromes relacionadas com mutações em FGFR2 
• Síndromes com craniossinostoses 
• Síndromes dismórficas 
• Síndromes com neoplasias 
Critério mínimo diagnóstico 
• Craniossinostose 
• Sindactilia severa e simétrica de mãos e pés 
A anomalia grave [fusão óssea e membranosa da 
última falange] impede a preensão e tem dificuldade em 
relação a qualquer outra função da mão, é preciso fazer 
amputação da última falange. 
Tríade clássica [descrita em 1906] 
• Craniossinostose 
• Sindactilia 
• Hipoplasia da mandíbula 
Hoje, sabemos que o critério mínimo inclui que 
100% dos casos tem craniossinostose, com malformações 
craniofaciais severas e sindactilia [geralmente grave, mas 
é variável]. 
Critério mínimo dos americanos 
• Craniossinostose 
• Hipoplasia médio-facial 
• Sindactilia 
• Alargamento da falange distal do polegar e do 
hálux 
Principais características do fácies Apert 
• Face plana 
• Hipertelorismo ocular: devido ao aumento do 
diâmetro biparietal. 
• Exoftalmia: protusão do globo ocular. 
• Estrabismo 
• Fendas antimongoloides: obliquas para baixo 
• Nariz em sela e narinas antevertidas 
• Comissura labial deprimida: antigamente 
chamado de boca de peixe. 
• Pavilhão auricular: implantação baixa e 
dismorfismo. 
• Palato alto ou fenda palatina 
• Úvula bífida 
• Anomalias dentárias 
• Apinhamento superior: é o que a maioria 
apresenta, mas pode ter diástase dentária. 
• Hipoplasia da face média 
• Prognatismo da mandíbula 
 
Fusão dos quatro quirodáctilos, com deformidade do 
polegar, alteração de fácies, fenda oblíqua para baixo, 
hipertelorismo, implantação baixa da orelha 
 
Protusão ocular, fenda palpebral antimongoloide, 
microstomia, protusão do frontal – bossa frontal central 
[pode aparecer até duas bossas frontais], implantação 
baixa da orelha 
 
33 Louyse Jerônimo de Morais 
 
Microstomia, narinas antevertidas, blefarofimose 
discreta, protusão do frontal, diminuição da face média 
 
Depressão da comissura labial, nariz em botão, projeção 
do globo ocular, protusão do frontal, implantação baixa 
da orelha, ausência de lóbulo, hipoplasia de tragos, fácies 
de Apert 
 
Oxicefalia extrema chamada de turricefalia 
 
Protusão do globo ocular, bossa frontal acentuada, 
hipoplasia acentuada da face média, implantação baixa 
da orelha 
Principais características esqueléticas 
• Pescoço curto: fusão de vértebras cervicais [70%] 
comum C5-C6 
• Membros curtos 
• Diminuição da mobilidade das grandes 
articulações: cintura escapular, cotovelos, 
joelhos, cintura pélvica. 
Principais características das mãos 
• Sindactilia severa e simétrica, cutânea ou óssea 
• Dedos curtos 
• Polegar e hálux alargados distalmente 
• Fusão parcial e completa dos quirodáctilos 
envolvendo o 2º e o 3º: mão em concha ou colher, 
mão de obstetra quando apenas o polegar é livre. 
• Sinoníquia: fusão de duas ou mais unhas numa só. 
Principais características da sindactilia 
• Variabilidade: óssea ou membranosa. 
• Constância: bilateralidade e simetria. A sindactilia 
é bilateral porque ocorre nos dois lados - nas duas 
mãos e nos dois pés-, e simétrica, porque o 
mesmo tipo que ocorre em uma mão ocorre na 
outra. 
Classificação dos quirodáctilos 
• Classe I: três quirodáctilos 
• Classe II: quatro quirodáctilos [mão do obstetra] 
• Classe III: cinco quirodáctilos [mão em concha ou 
colher; mão em botão de rosa]. 
Achados clínicos 
 
34 Louyse Jerônimo de Morais 
 
Mão do obstetra 
 
Dedo curto e fusão dos quatro dedos 
 
Sinoníquia 
 
Acometimento dos pés 
 
Fusão membranosa e óssea 
 
Sindactilia em botão de rosa, com fusão da última 
falange 
 
Sindactilia completa dos pododáctilos 
 
35 Louyse Jerônimo de Morais 
 
Formato de colher ou