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ANOMALIAS CONGÊNITAS E TERATOGÊNESE

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ANOMALIAS CONGÊNITAS E TERATOGÊNESE
Defeitos Congênitos Humanos
Aspectos Gerais: 
· Para ser classificada como anomalia congênita, o defeito deve ser visto ao nascimento. 
· Congênito: “nascido com”
· Está entre as maiores causas de mortalidade infantil.
· Nem sempre uma anomalia congênita é uma malformação. 
· Classificação: 
· Estruturais;
· Funcionais; 
· Metabólicas; 
· Comportamentais;
· Hereditárias. 
Termos importantes: 
· Malformação: defeito morfológico, que altera a forma da estrutura. 
· Perturbação: defeito morfológico causado por influência externa. 
· Teratógenos: fatores ambientais que interferem no desenvolvimento humano (substâncias, microrganismos, agentes infecciosos, medicamentos, drogas, álcool). 
· Deformação: Aparência anormal de uma estrutura. 
· Displasia: organização anormal das células de um determinado tecido (desistogênese). 
· OBS.: Usa-se a palavra síndrome quando aquela anomalia congênita atinge vários sistemas, invade órgãos diferentes. NEM TODA ANOMALIA CONGENITA É UMA SÍNDROME. 
TERATOLOGIA: 
· Refere-se ao ramo da embriologia que estuda as causas, mecanismos e padrões anormais do desenvolvimento. 
· Concito fundamental da teratologia: existem estágios do desenvolvimento mais suscetíveis à perturbações do que outros. 
Fatos históricos que trouxeram a necessidade de estudar mais profundamente os fatores de anomalias: 
Década de 40: surto do vírus da rubéola, que causou diversas anomalia. Foi a primeira evidência de causas ambientais. 
Anos 70/80: talidomida/ antidepressivo/imunossupressora: foi um dos principais eventos que mostrou o papel de medicamentos como causador de anomalias congênitas. O uso por gestantes de talidomida resultou ausência parcial ou total dos membros nos bebes. 
Analisando o gráfico, podemos observar a fatia amarela, na qual são anomalias com etiologia desconhecida, no qual se encaixam a maioria das anomalias, e as fatia restantes possuem causas conhecidas. 
A fatia roxa representa anomalias com herança multifatorial, ou seja, combinação de fatores de natureza diferentes, principalmente genéticos e fatoriais. Mas ainda existe uma dificuldade muito grande de entender todo o processo alterado, e a partir disso, desenvolver ações efetivas e que podem ser disponibilizadas ao público. 
ANOMALIAS CAUSADAS POR FATORES GENÉTICOS:
· No caso das aberrações cromossômicas, podem ser enquadradas também como fatores genéticos. 
· São as mais comuns. 
· 1/3 dos defeitos congênitos. 
· Representam aberrações cromossômicas: 
· Numéricas: 
· Não disjunção (falha na meiose): monossomias/ trissomias.
· Poliploidia (polispermia): aumento n do genoma de uma célula (ocorre durante a fertilização). Ou seja, se durante a fertilização, houve uma falha no bloqueio da polispermia, entrou um cromossomo a mais, tornando o zigoto triploide (3n). Pode gerar gravidezes em mola, abortamento. 
· Ocorrem nos autossomos e cromossomos sexuais. 
· Estruturais (inversões, duplicações, translocações, deleções). 
· Quebras cromossômicas e anomalia depende do destino do pedaço quebrado. 
· Genômicas (“imprinting” genômico).
Anomalias cromossômicas numéricas: 
· Causa: não disjunção cromossômica na meiose. 
· Síndrome de Turner (monossomia do X): 
· Monossomia do “X” (45, X).
· Tem só um membro do par sexual. 
· 1/8000 nascimentos (aproximadamente). 
· Possuem fenótipo feminino, mas terão várias anomalias das suas características sexuais secundárias. 
· A taxa de sobrevivência é próxima de 1%. 
· Em 75% dos casos são relacionados a erros de não disjunção meiótica durante a espermatogênese. 
Visão fisioterapêutica: Essas crianças possuem um pé gordinho, ou seja, um linfedema plantar. Ou seja, terá problemas para se apoiar sobre os pés, o que dificultará o início de sua deambulação. 
· Trissomias de Autossomos: 
· Autossomos são todos os outros 22 pares de cromossomos. 
· O normal é ter um par de autossomos. Então essa síndrome ocorre quando se tem 3 autossomos presentes. 
· O fator disso novamente é ima não-disjunção meiótica. 
· 1 gameta com 24 cromossomos (normal: 23 cromossomos). 
· Os principais exemplos dados: 
· Síndrome de Down: trissomia do 21. 
· Síndrome de Edwards: trissomia do 18. 
· Síndrome de Patau: trissomia do 13. 
Esses exemplos são clássicos pois são os mais frequentes, e que as crianças chegam a nascer, possibilitando a intervenção terapêutica e estudar os desdobramentos pós-natais dessas síndromes. 
· Síndrome de Patau – 13: 
· É rara, com frequência de 1 a cada 25.000 nascimentos. 
· As crianças que possuem essa condição apresentam deficiência mental grave, malformações graves da formação do sistema nervoso central, uma testa mais achatada em relação a face, orelhas malformadas, defeitos no coro cabeludo, tem regiões onde crescem cabelo e outras não., fissuras labiais bilaterais, e palatina, polidactilia (um dedo a mais), possuem saliência posterior do calcanhar muito proeminente por conta de malformação do osso calcâneo, tem microftalmia (olhos pequenos). As vezes podem apresentar exposição das alças intestinais (onfalocele).
· Prognóstico: é muito ruim, e terá uma qualidade de vida muito limitada também. 
· Síndrome de Edwards – 18: 
· Possui mais frequência, 1 a cada 8.000. 
· Os pacientes apresentam deficiência mental, retardo de crescimento (IUGR), possui occipício saliente que é uma saliência posterior na cabeça (na região occipital), possui alterações na região do tórax, seu externo é mais curto que o normal, tem defeitos cardíacos, principalmente na comunicação entre os ventrículos (mistura de sangue arterial com venoso), orelhas malformadas, dedos das mãos fletidos (dobrados), unhas que não crescem e não ocupam todo o leito, plantas dos pés arredondas (linfoedema plantar) e possui micrognatia (queixo para dentro). 
· Prognóstico: ruim, mas melhor que o da síndrome de Patau. Depende da gravidade das alterações, como o grau da deficiência mental, das cardiopatias, etc. 
· Síndrome de Down – 21: 
· É a mais frequente e conhecida. 
· 1 a cada 800 nascimentos. 
· Deficiência mental (existem diferentes escalas de avaliação), braquicefalia (face mais alongada), ponte nasal achatada, inclinação superior das fissuras palpebrais, lábios grandes, língua projetada para fora (boca aberta) em razão da hipotonia muscular. Na mão, tem-se o 5º dedo inclinado pra dentro (clinodactilia), e a prega simiesca (única prega na palma da mão de fora a fora). Possuem também defeitos congênitos do coração, que podem afetar bastante a qualidade e longevidade da vida. 
· A síndrome de Down é um exemplo de como a atividade terapêutica, que se inicia com a estimulação mais precoce possível, associada a todas as outras profissões da saúde, como esses indivíduos apresentam melhoras evidentes dessas manifestações clínicas que foram discutidas. Então, quanto mais precoce for a estimulação, quanto maior a possibilidade de essa pessoa receber auxilio multidisciplinar, seja por instituições particulares ou do estado, mais os efeitos clínicos serão minimizados, e a partir disso, alcançam uma melhor qualidade de vida, e maior inclusão na sociedade. 
· Trissomia de cromossomos sexuais: 
· Geralmente são distúrbios mais leves do ponto de vista das apresentações clínicas. 
· Para detecta-los, é necessária uma análise cromossômica. Ou seja, só será perceptível se houver algum sinal após a puberdade, o que é raro, e precisa fazer a análise cromossômica para confirmar. 
· Os genótipos comuns são: 
· 47, XXX (superfêmea); 
· É difícil para identificar porque possui aparência normal, a maioria é fértil, e poucos casos apresentam leve retardo mental. 
· 47, XXY (Síndrome de Klinefelter);
· É mais fácil de ser identificada, porque apresenta algumas alterações a mais. 
· As características que mais se destacam são que há hialinização dos túbulos seminíferos, ou seja, só tem célula se sertolli e mióide. Então, esse indivíduo é aspermático, não tem espermatogênese. São inférteis. 
· Fenotipicamente são indivíduos altos, com membros inferiores desproporcionais. 
· 40% dos homens tem ginecomastia,que é o desenvolvimento de mamas. 
· O principal fator que leva a descoberta dessa síndrome é a infertilidade. 
· 47, XYY.
· Indivíduos de aparência normal, geralmente altos, com comportamento frequentemente agressivo. 
Anomalias cromossômicas estruturais: 
· Envolve quebra cromossômica. Ou seja, o cromossomo tem que quebrar em algum pedaço, e o destino desse pedaço determina muito sobre aquela anomalia. 
· Portanto, essas anomalias resultam de quebras seguidas por uma reconstituição com uma combinação anormal. 
· Quebras induzidas por: 
· Radiação, drogas, produtos químicos e vírus. 
· Somente inversões e translocações são transmitidas de pai para filho (hereditário). 
· Deleção: ocorreu a quebra, houve a reconstituição do cromossomo anormal faltando um pedaço e informação genética. 
· Perdeu a informação genética, o que pode matar o organismo. 
· Duplicação: o pedaço quebrado foi duplicado e reinserido no mesmo cromossomo. 
· Para alguns genes, uma duplicação dessa causaria sérios problemas metabólicos para uma célula. 
· Inversão: o pedaço quebrou, foi invertido e reinserido. Então, a informação genética está na sequência contrária. 
· A informação genética está lá fisicamente, mas o fato de ter sido invertida, significa que ela pode não se expressar corretamente. Ou seja, está presente, mas é como se não estivesse. 
· Translocação: O pedaço quebrado de um cromossomo foi parar no fim de outro cromossomo (pode ir para o começo ou no meio também).
· Significa que o gene para de ser expresso. Essa translocação pode causar, para quem estiver na região próxima, o que se chama de expressão fora de contexto, ou ectópica, ou seja, fora da normalidade (para mais, para menos, no tempo errado). 
· Quanto maior for o pedaço quebrado, maior o número de informações genéticas alteradas. 
TRANSLOCAÇÕES: 
· Parte de um cromossomo transferida para outro cromossomo não-homólogo. 
· Translocação recíproca: 2 cromossomos não-homólogos trocam pedações. 
· Nem sempre a translocação causa anomalia: translocação equilibrada. 
· Portadores de translocação equilibrada tem uma tendência a produzir células germinativas com translocações anormais. 
DELEÇÕES: 
· Parte quebrada do cromossomo se perde.
· Exemplo: Síndrome do “miado de gato”: extremidade do braço curto do 5. 
· Grito fraco, microcefalia (encéfalo menor do que o normal), retardo mental grave e anomalias do coração. 
· Ela altera várias estruturas e funções do corpo, por isso é chamada de síndrome. 
Síndromes estruturais causadas por microdeleções ou microduplicações. 
· São chamadas de síndromes dos genes contíguos, pois o pedaço que foi perdido ou duplicado só atinge genes próximos. 
· Observe no caso da síndrome de Prader-Willi, e na de Angelman, ambas possuem a mesma deleção, mas são síndromes totalmente diferentes, pois o genitor de origem faz diferença. 
· Perder a mesma região pode causar anomalias diferentes, porque existem outros fatores sobre a regulação da expressão gênica e da informação genética. 
ANOMALIAS CAUSADAS POR MUTAÇÕES EM GENES:
· Mutação são alterações da sequência do DNA, não tem a ver com quebra. Então, são alterações das sequencias das bases de DNA, que levam à perda, troca ou alteração de sua função. 
· 7-8% das anomalias congênitas. 
· As combinações das bases de dna em trincas, denominada códons, codificam determinado aminoácido da proteína. Então, quando se diz que uma anomalia foi causada por uma mutação em gene, significa que mudou os nucleotídeos, e eventualmente essa mudança vão mudar as trincas. No momento que esse gene produzir um RNA mensageiro pela transcrição, e esse RNA mensageiro for traduzido no citoplasma para formar uma proteína, ela estará alterada. 
· As mutações geralmente são deletérias e letais. 
· Frequência de mutações é influenciada por fatores ambientais (ex.: Radiação). 
· Herança mendeliana das mutações. 
Acondroplasia (nanismo): 
· Cabeça de tamanho normal, corpo com um tronco muito pequeno, muitos defeitos morfológicos nos membros, na coluna, defeitos no coração. 
· Troca de G-A na posição 1138 o gene de FGFR3. Ou seja, trocou um G pelo A. É o gene que codifica o fator de crescimento de fibroblasto, ou seja, é um dos principais fatores de crescimento, principalmente de osso e músculo. 
· O indivíduo é anão porque o receptor para o fator de crescimento sofreu mutação, deixa de receber o sinal de crescimento, que promove extensas malformações. 
· É chamada de mutação pontual, pois é causada por uma única troca de nucleotídeo. 
Síndrome do X frágil: 
· Possuem estrabismo, orelhas de abano, dentes separados, mas a principal característica é uma grande dificuldade de concentração. 
· Mutação causada pela expansão de trinucleotídeos CGG no gene FMRI.
· Quanto mais tiver expansão do CGG, mais grave é a doença. 
ANOMALIAS CAUSADAS POR FATORES AMBIENTAIS (TERATOGÊNESE):
· Teratógenas são anomalias causadas por um teratógeno. 
· Teratógeno é qualquer agente capaz de produzir uma anomalia congênita ou um agente contribuinte para o aumento da incidência de uma anomalia na população. Então, por si só pode causar uma anomalia ou pode contribuir para a incidência. 
· Representa cerca de 7 a 10% das anomalias congênitas. 
· Fatores: 
· Radiação; 
· Infecções; 
· Danos físicos e químicos. 
· Um aspecto importante da teratogênese é pensar que para todo ou qualquer agente causador, existirá um período, no desenvolvimento, mais ou menos sensível a ele. 
· O período crítico do desenvolvimento é u dos princípios da teratogênese. 
· Os princípios da teratogênese são os fatores que devem estar presentes para causar uma anomalia: 
· Um teratógeno está presente em doses consideráveis num período crítico do desenvolvimento, e além disso, a resposta do embrião ser deficiente. 
· Períodos críticos do desenvolvimento;
· As dosagens dos teratógenos; 
· Genótipo do embrião. 
Cada barrinha significa um período de formação de estruturas durante o desenvolvimento, e as cores delas definem se estão mais ou menos sensíveis aos teratógenos. Pode-se observar que o período em que as estruturas mais suscetíveis aos teratógenos são as primeiras 8 semanas do desenvolvimento, onde estão a maioria das bases da formação do nosso corpo. 
Entende-se por drogas medicamentos, portanto drogas lícitas. As drogas ilícitas serão os entorpecentes. E as drogas sociais são tabagismo, alcoolismo. 
O consumo crônico e em altas doses de álcool pode causar, nos casos mais graves, a síndrome do alcoolismo fetal. A criança é de tamanho pequeno e baixo peso, retardo mental, pode nascer com microcefalia, anomalias oculares, articulares e fissuras palpebrais curtas, causando também microftalmia (DROGAS SOCIAIS). 
A cocaína também causa retardo no crescimento uterino, aumento dos índices de prematuridade, causa um dano neurológico importante que é a microcefalia, pode ocorrer também os infartos cerebrais (obstruções de vasos que leva a restrição de oxigênio, que causa isquemia, levando a danos teciduais) (DROGAS ILÍCITAS). 
Se houver excesso de andrógenos pode ocorrer masculinização em diferentes graus em fetos fenotipicamente femininos (pseudo-hermafroditismo) (HORMONIO). 
Dois exemplos do uso de medicamentos são, um antibiótico, a tetraciclina, que causa menores danos, mas as crianças nascem com hipoplasia, e manchas pretas ou amarronzadas nos dentes. E tem também a talidomida, que foi utilizado na década de 70, que fazia as crianças nascerem com ausência de membros, total ou parcial, além de anomalias sistêmicas (rim e coração) e faciais (DROGA LÍCITA). 
Diversos compostos químicos e eletrônicos podem interferir nas gravidezes, que aqui não foram citados. 
Outro teratógeno que faz parte das infecções e que não foi citado nos exemplos é o Zika vírus, transmitido pelo mosquito da dengue, que causa, principalmente, defeitos neurológicos, microcefalia, se contraído no primeiro trimestre. Se for contraído nos últimos meses, pouca ou nenhuma anomalia seria detectada. O período mais crítico é no primeiro trimestre. 
A radiação é a maior causa de aberraçõescromossômicas estruturais. 
TERATOGÊNESE POR FATORES MECÂNICOS DO AMBIENTE UTERINO: 
· O Líquido amniótico promove proteção mecânica e mobilidade do feto, que é fundamental para o desenvolvimento normal dos membros. Então, qualquer condição que leve a restrição de mobilidade do feto no líquido amniótico, pode promover as anomalias ambientais por fatores mecânicos. 
· As mais importantes: Pé-torto e quadril deslocado (displasia). 
· A principal causa de pouco líquido amniótico é uma anomalia chamada oligohidrâmnio. 
· Outro fator mecânico, que também está relacionado com o anexo amniótico, mas não com o líquido, são as faixas amnióticas (ruptura do âmnio), que podem se aderir aos membros em desenvolvimento, causando as amputações congênitas. 
TERATOGÊNESE POR HERANÇA MULTIFORIAL (HMF): 
· Serão dados somente alguns exemplos desse tipo, porque quando uma anomalia é causada por diversos fatores é muito complicado defini-la exatamente. Isto porque não se conhece realmente todos os fatores, e a contribuição de cada um deles para a anomalia. 
· Então, como que se estuda essas anomalias? São estudadas em embrião de camundongos, galinhas, peixes, etc. Existe grande chance de a anomalia se comportar de forma semelhante no ser humano, mas nunca se deve transpor diretamente esses conhecimentos, e as ações preventivas devem ser muito estudadas, o que dificulta muito o avanço no entendimento dessas anomalias. 
· Exemplos: 
· Fendas labiais: 
· Existem artigos que abordam bases genéticas como causa. 
· Mas também tem estudos que relacionam fatores genéticos com ambientais. 
· Defeitos no tubo neural: 
· A maioria são causados pela combinação de fatores genéticos e ambientais. 
· Estenoses pilóricas: 
· São defeitos no intestino, na região do pilório, que é a comunicação do estômago com o início do jejuno; é um tamponamento parcial entre esse canal de comunicação, causando uma dificuldade da movimentação do bolo alimentar. 
· Displasia congênita do quadril (quadril deslocado): 
· Também pode ser da combinação de fatores genéticos com os ambientais, como por exemplo, os mecânicos.

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