Toxicologia geral apostila

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Toxicologia 
Histórico e conceitos básicos em toxicologia	1
Toxicocinética	5
Toxicodinâmica	9
Cianeto & Gás Sulfídrico	17
Monóxido de carbono	24
Etanol	31
Cocaína e anfetaminas	35
Cannabis Sativa	40
Avaliação toxicológica	42
Natalia Petry
Histórico e conceitos básicos em toxicologia 
	O primeiro relato antigo sobre toxicologia provém do papiro de Ebers, que trás uma compilação de muitas invocações e práticas de artes mágicas do antigo Egito. Nele se faz uma menção de venenos como cicuta, acônito, ópio, antimônio e cobre. 
	A necessidade do homem conhecer as plantas e animais tóxicos foi, e ainda é, uma questão de sobrevivência. Um exemplo disso é o uso indígena do curare, um bloqueador nicotínico na placa motora. 
	Na Grécia Antiga Sócrates foi sentenciado a morrer por cicuta (Conium maculatum) por heresia religiosa. A cicuta possui um alcalóide chamado coniina que causa paralisia, convulsão e morte. 
	Em Roma foi aprovada a Lex Cornelia, uma lei contra envenenamento de pessoas e prisioneiros, proibindo a compra, a venda e a posse de venenos no império. 
	Theophrastus, o botânico mais conhecido da antiguidade, descreveu todas as plantas conhecidas do seu tempo na obra História das Plantas. 
	Durante a idade média os Bizantinos utilizaram fogo grego (napalm) durante as batalhas navais. O filósofo Maimonides escreveu a obra "Tratados dos venenos e seus antídotos". Na mesma época a família Borgia utilizava arsênico para envenenar as pessoas por motivos políticos e monetários. 
	O alemão Paracelsius focalizou o Toxicon como uma entidade química e trouxe a célebre frase:
"Todas as substâncias são venenos, a dose certa diferencia um veneno de um remédio"
Quanto maior a dose de substâncias tóxicas, maior será o efeito esperado. Paracelcius também falava sobre preparação de antídotos, e morreu à procura de um antídoto chamado de Panacéia, um antídoto universal. 
 
	Mathieu Orfila é considerado o pai da toxicologia, pois foi o primeiro a tentar encontrar a correlação sistemática entre o agente químico e as informações biológicas dos venenos conhecidos da época, também fazendo uma análise química para evidenciar intoxicações letais. 
	Em 1936 James Marsh desenvolveu o primeiro teste químico para identificar uma intoxicação por arsênio. 
	Como o arsênio tem afinidade em se acumular em cabelo e unha, era colocado ácido sulfúrico, zinco e cabelo da vítima. Quando havia presença de arsênio na amostra o tubo ficava com uma coloração negra.
 
	Em 1851 Stas e Otto desenvolveram métodos para extração e separação de alcalóides a partir da imersão das folhas em meio ácido, como o alcalóide tem característica básica ele ficará protonado em meio ácido, favorecendo assim a solubilização do alcalóide. Depois disso é possível neutralizar o meio com uma base. 
	Bayer produziu o DDT, um inseticida com elevada toxicidade que foi retirado do mercado. 
Conceitos importantes
Toxicologia - Ciência que se ocupa da natureza e dos mecanismos das lesões tóxicas e da avaliação quantitativa do espectro das alterações biológicas produzidas pela exposição aos agentes químicos, estudando os mecanismos da interação entre agentes tóxicos com o organismo. 
	O objetivo principal da toxicologia é o estudo do efeito adverso de substâncias sobre os organismos vivos, com a finalidade principal de prevenir o aparecimento deste efeito, ou seja, estabelecer o uso seguro destas substâncias. 
3 elementos básicos da toxicologia
1) O agente químico (AQ) capaz de produzir um efeito;
2) O sistema biológico (SB) no qual o agente vai interagir para produzir o efeito
3) O efeito resultante que deverá ser adverso (ou tóxico) para o SB
Agente tóxico, xenobiótico, tóxicon: substância química que ao interagir com o organismo é capaz de produzir efeito tóxico, seja alteração funcional ou morte. Ex: Monóxido de carbono que se liga a hemoglobina dificultando o transporte de oxigênio para os tecidos. 
Classificação dos agentes tóxicos
1) Quanto às características físicas: gases, vapores, partículas ou aerodispersóides, sólidos e líquidos. 
2) Quanto às características químicas: halogênios, produtos alcalinos, hidrocarbonetos alifáticos, hidrocarbonetos aromáticos, metais, outros. 
3) Quanto ao tipo de ação: nefrotóxico, neurotóxico, hepatotóxico, cardiotóxico, outros. 
4) Quanto à toxicidade: depende da via de exposição do agente. Dependendo da dose é possível classificar um agente como extremamente tóxico ou relativamente atóxico dependendo da dose necessária para produzir efeitos deletérios. 
Toxicidade: capacidade inerente a um agente de produzir danos aos organismos vivos, em condições específicas de uso. Uma substância muito tóxica causará dano a um organismo se for administrada em quantidade muito pequena, enquanto que uma substância de baixa toxicidade somente produzirá efeito em grande quantidade. 
Fatores que influem na toxicidade
1) Ligados ao agente químico: propriedades físico-químicas, impurezas e contaminantes, formulação (veículos e adjuvantes).
2) Relacionados com o organismo: espécie, fatores genéticos, fatores imunológicos, sexo, estado hormonal, peso, dieta, estado nutricional, idade, estado emocional, estado patológico. 
3) Relacionados com a exposição: via de introdução, dose administrada/absorvida ou concentração e frequência de exposição. 
4) Relacionados com o ambiente: temperatura, pressão, radiações, outros (luz, umidade, etc)
Intoxicação: Conjunto de efeitos nocivos representados pelos sinais e sintomas que revelam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação do agente químico com o sistema biológico. Corresponde ao estado patológico provocado pelo agente tóxico, em decorrência de sua interação com o organismo. 
Fases distintas da intoxicação
1) Fase de exposição: contato do agente tóxico com o organismo. A via de introdução, frequência e duração influenciam nessa fase.
2) Fase Toxicocinética: consiste no movimento do agente tóxico dentro do organismo. Absorção, distribuição, biotransformação, eliminação. 
3) Fase Toxicodinâmica: corresponde à ação do AT no organismo (mecanismo de ação). 
4) Fase Clínica: manifestação dos efeitos resultantes da ação tóxica. É o aparecimento de sinais e sintomas que caracterizam o efeito tóxico e evidenciam a presença do fenômeno da intoxicação. 
Efeitos tóxicos: efeitos adversos causados por substâncias químicas. Todo efeito tóxico é indesejável e nocivo, mas nem todos os efeitos indesejáveis são tóxicos. Ex: medicamento com efeito terapêutico que causa reações indesejadas, porém não tóxicas. 
Painel dos efeitos tóxicos
1) Região atingida: local e sistêmico. Depende da absorção e distribuição da substância. 
2) Aparecimento dos efeitos: agudo (aparece após a ingestão em um curto intervalo de tempo), subcrônico, crônico (ingestão de baixa quantidade e aparece depois de um longo intervalo) . 
3) Efeito idiossincrático: efeito sem causa conhecida. 
4) Hipo e hiperreatividade: relaciona-se com a diferença entre os organismos. 
5) Exacerbação de doença pré-existente
Toxicocinética
	O organismo é um sistema aberto que troca matéria e energia com o meio ambiente através de numerosas reações bioquímicas em equilíbrio dinâmico (homeostase). 
	A toxicocinética é o estudo da relação entre a quantidade de um agente tóxico que atua sobre o organismo e a concentração do mesmo no plasma. Engloba a absorção, distribuição, armazenamento e eliminação. 
	A absorção do agente tóxico é primordial para a alteração da homeostase. A penetração de moléculas ou íons de toxicantes presentes no ar ambiente de trabalho ou do ambiente de vida faz com que estas se liguem com sistemas biológicos, de tal forma, que produzam alterações reversíveis ou irreversíveis no processo bioquímico normal das células, ou destruindo-as. 
Exposição: As moléculas ou íons devem passar por um epitélio antes de entrarem no organismo, como por exemplo, as células epiteliais do trato respiratório, pele, trato gastrintestinal e mucosas. As células epiteliais possuem junções entre as células fazendo com que fiquem justapostas, devidoa isso a penetração do tóxicon necessita uma passagem pela membrana plasmática das células epiteliais com bicamada lipídica apolar. Assim, para atravessar a membrana o agente tóxico deverá ser apolar. 
Relacionados ao Agente Tóxico
1. Solubilidade
2. Hidrossolubilidade
Grupos polares: hidroxilas, sulfidrilas e carboxilas permitem que o AT faça ponte de hidrogênio com a água. Quanto maior o número desses grupos, maior será a hidrossolubilidade de um fármaco, dificultando a absorção pelas células epiteliais. 
	A acetilação da morfina por exemplo, diminui a hidrossolubilidade de modo a aumentar a absorção e número de moléculas que atravessam a barreira hematoencefálica, criando assim uma molécula mais potente (Heroína). 
3. Coeficiente de partição óleo/água (P)
Quanto maior o coeficiente, maior será a absorção.
4. Tamanho e carga da partícula
ânions possuem maior facilidade do que os cátions devido a carga positiva dos poros das células (presença de proteínas que ligam íons Ca2+). Partículas pequenas até 8 amstron podem ser absorvidas através da membrana. 
5. Grau de ionização
Número de grupos ionizáveis. Quanto mais ionizada, mais polar será a substância, e menos absorvível. Ácidos e bases fracas estão em equilíbrio químico. 
pKa = -log Ka
Ka = [H] x [Base]/ [ácido]
Estômago: pH 1
Intestino: pH 9
Quanto maior o pKa menos ácida será a substância. Caso o pKa seja 3,5 isso significa que em pH 3,5 existirá 50% forma ionizada no meio e 50% na forma molecular. A diminuição do pH do meio em que essa substância se encontra, acarretará em um aumento da forma não-ionizada. 
Caso a partícula seja pequena e carregada ela atravessa o poro com facilidade mesmo ionizada, caso contrário é preferível que a molécula esteja na forma não-ionizada.
Devido a presença de microvilosidades e o tamanho do intestino, este também fará grande parte da absorção.
As substâncias administradas por via oral sofrem maior influência do pH devido a passagem pelo trato GTI e ao pH intestinal e estomacal. Ex: Uma substância com pKa 9,2 será mais absorvida no intestino, devido a menor presença da substância ionizada deste órgão. 
Vias de introdução
Via digestiva - intoxicações acidentais e intencionais.:
Mucosa oral - difusão/ filtração
Trato GTI - Difusão/ filtração/ pinocitose
Fatores que influenciam na via:
· Lipossolubilidade 
· Grau de ionização
· Capacidade de produzir irritação
Via respiratória - toxicologia ocupacional. O epitélio intestinal é fino e altamente irrigado, ou seja, a absorção ocorre de maneira rápida.
	Substâncias podem ficam retidas no aparelho respiratório provocando efeito local, ou absorvidas em diferentes sítios de ação, principalmente alvéolos. 
Difusão ou filtração de gases e vapores, Difusão e pinocitose de partículas. 
Fatores que influenciam na via respiratória: 
· Propriedades físico-químicas
· Concentração do ar
· Tempo de exposição
· Velocidade de respiração 
Via transcutânea: Toxicologia ocupacional. 
	A pele é uma barreira de defesa natural do organismo. Partículas que ficam dispersas no ar podem ser absorvidas por difusão passiva.
	O agente tóxico tem ação local quando produz irritação ou necrose no local. Caso não faça ação local, ele vai ser absorvido e fará absorção sistêmica. 
Fatores que interferem na via transcutânea: 
· Lipossolubilidade
· Grau de ionização
· Volatilidade: quanto mais volátil, maior será a absorção.
· Viscosidade: a viscosidade diminui a absorção. 
· Região da pele (quantidade de extrato córneo - espessura da epiderme).
· Integridade do epitélio
· Vascularização (tecidos mais vascularizados absorvem mais)
· Tempo de exposição
· Tipo de contato
· Temperatura local (ambientes mais quentes aumentam o tamanho dos poros e aumentam a exposição aos agentes tóxicos). 
Distribuição do agente tóxico
· Sangue - principal via de distribuição de agentes tóxicos.
· Equilíbrio de distribuição: atingido rapidamente no coração, cérebro e fígado (órgãos mais irrigados) e atingido lentamente nos ossos, unhas e dentes. 
	Para o agente tóxico ser distribuído ele deve atingir outras membranas para atingir os órgãos. O agente tóxico pode permanecer armazenado por determinado tempo e quando diminui sua concentração na corrente sanguínea, ele circula de volta pela corrente sanguínea (redistribuição).
Ex: quando a quantidade de chumbo diminui na corrente sanguínea, o chumbo armazenado nos ossos é redistribuído. 
Armazenamento do agente tóxico
· Proteínas plasmáticas (albumina, glicoproteínas, lipoproteínas) - agentes tóxicos ligados a proteínas são armazenados e não chegam no seu sítio de ação. Geralmente o agente tóxico se encontra em equilíbrio (fração ligada/ livre). 
Ex: Competição entre fenilbutazona e varfarina (90% ligado). A fenilbutazona tem maior afinidade pela albumina e aumenta a varfarina livre na corrente sanguínea, o que pode aumentar o risco do paciente desenvolver hemorragia. 
· Fígado e rins: locais de biotransformação e eliminação do agente tóxico.
· Lipídios - agentes lipossolúveis.
· Ossos - Ex: chumbo.
· Cabelo e unhas - depósitos de todos os metais pela afinidade pelos grupamentos sulfidrilas da queratina. Também é definido como local de eliminação, visto que estes locais possuem baixa irrigação, e uma vez armazenado nesses locais eles não podem voltar para corrente sanguínea (6 a 8 meses de armazenamento).
Eliminação do agente tóxico
Locais que fazem biotransformação (fígado - principal) e excreção (principal - rins).
Biotransformação: Transformações na estrutura da molécula com objetivo de formar derivados mais polares e solúveis em água, resultando na perda ou diminuição do efeito tóxico para facilitar a excreção renal. 
· Objetivo: aumentar solubilidade em H2O e a polaridade
· Resultados: diminuição ou perda da toxicidade (existem exceções)
· Facilita: excreção por via renal 
Alguns produtos de biotransformação podem ter maior ou igual atividade do composto inicial. 
Os organofosforados, quando biotransformados pela citocromo p450, tem sua toxicidade aumentada (tión -> óxon). 
	A biotransformação pode ocorrer no fígado, sangue, baço, estômago, intestino, supra-renais e cérebro. 
· Fração microssomal - citocromo p450.
· Fração Mitocondrial - MAO.
· Fração Solúvel - Desidrogenases.
Reações de fase I (pré-sintéticas)
a) Oxidação
b) Redução
c) Hidrólise
Mudam estruturalmente o composto.
Ex: benzeno transformado em feno/ quinol/ catecol/ resorcinol)l pela hidroxilação aromática da citocromo p450.
Reações de fase II (Conjugação)
a) Glicuroconjugação
b) Sulfoconjugação
c) Conjugação Peptídica (aa endógeno - glicina)
d) Conjugação Mercaptúrica (glutationa)
Juntam o composto com outro.
	Em geral, ocorre o aumento da massa molecular na biotransformação e a excreção é facilitada. 
Consequências:
· Tempo de ½ vida menor.
· Duração da exposição menor.
· Menos acumulação no organismo.
· Alteração da atividade biológica
· A duração da atividade pode ser afetada.
Importância da biotransformação para a análise toxicológica:
· Pesquisa de produtos de biotransformação ao invés do agente tóxico na forma original.
Excreção
· Via renal
· Pulmonar
· Trato digestivo (circulação entero-hepática - aumenta t ½ vida). 
· Outras vias
Importância da excreção:
· Saber qual material biológico será utilizado.
Toxicodinâmica
Primeiro temos a fase de exposição química, onde o agente tóxico vai entrar em contato com o organismo humano.
 Fatores que podem interferir na fase de exposição:
· Tempo de exposição;
· Frequência de exposição;
· Via de introdução;
Isso interfere na quantidade do agente tóxico que vai ser absorvida e consequentemente nos efeitos tóxicos produzidos.
Depois de exposto, o organismo começa a absorver e entra na fase de toxicocinética, a via de introdução não faz parte da toxicocinética, independente da via o estudo da toxicocinética é a partir da absorção, distribuição, biotransformação e eliminação. 
Juntamente com todos esses efeitos estudamos a fase da toxicodinâmica, que nada mais é do que o que acontece com o organismo quando o agente tóxico interage comalgum sistema do meu organismo (mecanismo de ação do agente tóxico).
Na fase toxicodinâmica estudamos a ação desse agente tóxico no organismo. “É a interação do agente tóxico no seu sítio de ação específico, resultando numa resposta, cuja intensidade é função da quantidade (livre da droga) no local de ação”.
A intensidade de efeitos depende da quantidade que foi absorvida e da quantidade do agente tóxico que vai chegar até o local de ação. Durante todo o caminho para chegar no local de ação ele pode se ligar a proteínas plasmáticas, ser depositado em tecido adiposo. O agente tóxico que faz efeito é somente a fração que está livre no plasma, ou seja, livre no plasma ele consegue se deslocar para o organismo e chegar até o local de ação.
Depende de:
-Concentração do agente;
-Tempo de exposição ao agente;
-Estado físico (sólido-líquido-gasoso) do agente;
-Solubilidade (lipo e hidrossolubilidade);
-Afinidade por moléculas orgânicas (monóxido de carbono se liga na hemoglobina);
-Suscetibilidade individual (homem tem organismo diferente da mulher);
Caracteriza-se por:
-Presença do agente químico ou seus produtos de biotransformação nos sítios ou locais de ação;
-Interação com o organismo;
-Produção de efeito tóxico;
-Quebra da homeostase;
Muitas vezes o agente tóxico não é o causador da ação, mas sim os seus produtos de biotransformação; Ele vai interagir com o organismo em diferentes níveis, às vezes a nível tecidual, às vezes a nível molecular. A produção do efeito tóxico vai ser decorrente da interação no local de ação e, consequentemente, a quebra da homeostase.
A ação do agente tóxico vai ser resultante da combinação agente químico + organismo (órgão, célula ou receptor específico), o efeito é o resultado dessa combinação, e a resposta vai ser a alteração bioquímica e/ou fisiológica.
Ex: o monóxido interage com a hemoglobina, o efeito resultante é a diminuição da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio e consequentemente a hemoglobina vai transportar menos oxigênio para o tecido, a resposta decorrente desse efeito é a hipóxia, ou seja, a minha célula vai sofrer com a falta de oxigênio a nível celular.
Para exemplificar: Precisamos permitir que o toxicante alcance o órgão alvo, para fazer a interação com a molécula alvo e consequentemente provocar uma alteração no ambiente biológico do meu organismo. A junção desses dois fatores é que leva a disfunção celular resultando na toxicidade do meu composto, levando a um dano que pode ser reversível ou irreversível.
Muitas vezes ao inibir uma enzima o agente tóxico altera o sítio ativo e ela deixa de ser funcional, assim o organismo precisará eliminá-la e sintetizar outra para restabelecer a função novamente. Porém, muitas vezes este dano é irreversível, como por exemplo, quando o agente tóxico liga no DNA, ao se ligar no DNA (que tem sistema de reparo) esse sistema de reparo pode acabar deletando uma base nitrogenada levando a uma mutação, que pode ser silenciosa (não provocar nenhum efeito no organismo), ou que pode levar ao aparecimento de uma célula tumoral (dano irreversível).
Mecanismos de ação que caracterizam a ação tóxica:
1. Interferência com o funcionamento dos sistemas enzimáticos
· Inibição irreversível da enzima
· Inibição reversível da enzima
· Síntese letal
· Desacoplamento de reações bioquímicas
· Sequestro de metais essenciais essenciais para a função enzimática
· Bloqueio do fornecimento de O2
2. Bloqueio da capacidade transportadora de O2 da hemoglobina
3. Interferência nas funções gerais da célula
4. Interferência com o funcionamento do sistema DNA-RNA sintetizador de proteínas
5. Produção de reações de hipersuscetibilidade
6. Interferência com o sistema genético
7. Ação citostática
8. Ação mutagênica e carcinogênica
9. Interferência com a neurotransmissão
10. Irritação direta dos tecidos
Inibição irreversível de uma enzima
Exemplo: Inibição da acetilcolinesterase pelos inseticidas organofosforados
A Acetilcolinesterase possui 2 sítios de ação: sítio aniônico e sítio esterástico. O organofosforado se liga ao sítio esterásico da enzima, assim o par de elétrons livres do nitrogênio provoca um ataque nucleofílico ao átomo de fósforo, acarretando em uma ligação covalente estável, de modo que o organofosforado fica muito tempo ligado, impedindo que a enzima seja reconstituída em tempo hábil (inibição irreversível). Existe um antídoto, mas se a pessoa não for socorrida em 6h a enzima perde sua atividade.
IMPEDEM QUE A ACETILCOLINA (ACh), UM DOS MAIS IMPORTANTES NEUROTRANSMISSORES DO ORGANISMO, SEJA DEGRADADA EM COLINA E ÁCIDO ACÉTICO APÓS TRANSMITIR O IMPULSO NERVOSO ATRAVÉS DA SINAPSE. ASSIM, OCORRERÁ ACÚMULO DE ACH E, CONSEQUENTEMENTE, OS EFEITOS TÓXICOS DECORRENTES DESTE ACÚMULO.​
A acetilcolinesterase degrada acetilcolina, quando o organofosforado se liga à enzima, não ocorre mais a degradação da acetilcolina, levando ao acúmulo desta. A consequência do excesso é câimbra, salivação excessiva, liberação de lágrima pelas glândulas lacrimais, produção de muco através das vias aéreas superiores.
Outra forma de inibir a enzima de forma irreversível é através de metais pesados como As, Hg e Pb que se ligam a determinadas enzimas que possuem grupamentos Sulfidrila (SH). Muitas vezes essas enzimas são essenciais para alguns passos chaves do organismo. Por exemplo, o As ataca o sistema responsável pela descarboxilação oxidativa dos ácidos cetônicos. O Hg tem afinidade acentuada por grupamentos sulfidrilas de sistemas enzimáticos essenciais, como por exemplo a MAO, uma enzima que é inibida pelo mercúrio. O Pb interfere com enzimas essenciais na síntese do heme. 
Inibição reversível de enzimas
Exemplo clássico: Carbamatos- inibem reversivelmente a acetilcolinesterase.
 Quando o carbamato se liga, a ligação é muito mais frágil, se ligando na acetilcolinesterase mas não permanecendo por muito tempo, nesse intervalo (ligação e dissociação) pode acontecer que a enzima, ao invés de ligar no carbamato, ligue na acetilcolina para degradá-la, mantendo a homeostase. 
O excesso de acetilcolina circulante pode provocar efeitos colaterais graves, porém isso vai depender da dose absorvida, visto que essa substância possui efeito mais brando do que organofosforados. 
Síntese letal
A substância tóxica é muito parecida com o substrato de uma enzima do organismo, e, quando esse agente tóxico se liga na enzima e é transformado, esse produto de biotransformação produzirá o efeito tóxico principal.
Ex: Ácido fluoracético e seus derivados: incorporação no ciclo do ácido cítrico formando ácido fluorocítrico, inibidor da enzima aconitase, que faz o bloqueio da produção de energia.
Ácido fluoracético tem semelhança com o oxaloacetato. 
Ao bloquear o ciclo de Krebs deixa de produzir energia.
Tem outras consequências posteriores, por exemplo, se no organismo tiver um excesso de citrato há risco de hemorragia pela falta de cálcio (citrato é um anticoagulante, liga em átomos de cálcio para tirá-los do processo de coagulação).
Desacoplamento de reações bioquímicas
Interfere na síntese de fosfatos ricos em energia, ou seja, na síntese de ATP. Quando o organismo está produzindo energia, e essa não pode ser armazenada na forma de ATP, o organismo precisará liberar essa energia de outra maneira, como calor (febre intensa).
Substâncias como Dinitrofenol e dinitro-orto-cresol vão aumentar os processos de combustão do organismo, o que aumenta o consumo de glicose e oxigênio. Ou seja, faz o organismo queimar açúcar e produzir energia, não permitindo o armazenamento dessa energia na forma de ATP, causando assim uma ebre intensa (40/42°C). Essa temperatura tã pode causar desnaturação proteica, desnaturando enzimas essenciais, podendo ocorrer óbito por falência múltipla de órgãos.
Sequestro de metais essenciais para a função enzimática
Fe, Zn, Cu atuam como cofatores enzimáticos em diferentes sistemas enzimáticos, mas eles têm que estar presentes no sítio ativo para estabilizar a ligação do substrato com a enzima, se eles não estiverem presentes a enzimanão funciona. 
Exemplos: Agentes quelantes sequestram esses metais essenciais das enzimas, formam quelatos e perdem a função de cofator para as enzimas. 
 Medicamento Antabuss ou Dissulfiram, utilizados no tratamento de pessoas que sofrem com o consumo excessivo de álcool. O dissulfiram sequestra átomos de cobre, presente na acetaldeído desidrogenase - uma das enzimas que fazem o metabolismo do etanol -. O acetaldeído é transformado em acetato pela acetaldeído desidrogenase, Quando a pessoa está tomando o Antabuss ele retira o cobre presente na enzima, causando assim o acúmulo de acetaldeído, o que acarreta em uma potente ressaca (dor de cabeça, rubor facial, boca seca, etc).
Bloqueio do fornecimento de O2
Exemplo: HCN 
O cianeto tem afinidade pelo ferro no estado de oxidação +3, este Fe+3 está presente no complexo 4 da cadeia transportadora de elétrons a citocromo oxidase. A citocromo oxidase são enzimas que possuem ferro na sua composição e vão mudando de estado de oxidação para transportar os elétrons (oxida para +3 transporta elétron, reduz para +2 transporta elétron), sendo o oxigênio o aceptor final do elétron. A oxidação do Fe gera um gradiente de prótons que vai impulsionar a ATPsintase e vai produzir ATP.
 O cianeto se liga justamente na última etapa citocromo A3 no ferro no estado de oxidação +3, inibindo a citocromo oxidase. Assim, o oxigênio mesmo estando em condições normais, não conseguirá receber esse próton na cadeia transportadora de elétrons. Assim, este não forma o gradiente de próton e ATPsintase não funciona, não produzindo ATP. 
 
É diferente da intoxicação por monóxido de carbono, que vai se ligar na hemoglobina, ocupando o sítio de ligação do transporte de oxigênio. Ou seja, a hemoglobina não transporta oxigênio para o tecido e a pessoa tem uma hipóxia tecidual. (A cadeia transportadora está funcionando, mas não tem O como aceptor final)
 
Bloqueio da capacidade de transportar O2 pela hemoglobina
· Formação de SULFO e META Hb
Na Hb normal o Ferro está em estado de oxidação +2, e liga oxigênio ou gás carbônico, formando a oxiHb e a carboxiHb.
A meta-Hb é quando o ferro está no estado de oxidação +3, impedindo a ligação com o O e o CO2. MetaHb é comum em crianças, visto que na hemoglobina fetal é muito mais fácil o ferro se oxidar a +3. O nitrito provoca formação de MetaHb.
Processos hemolíticos
 Tensoativos derivados da hidrazina
Processos hemolíticos
 Tensoativos
 Derivados da hidrazina
Podem provocar hemólise, a hemácia estando rompida não vai transportar O2.
Produção de reações de hipersuscetibilidade
· Reações alérgicas
· Reações fotoalérgicas 
Ex: griseofulvina,Prometazina
· Reações de fotossensibilização
Ex: furucumarinas,psoralenos
Fotoalérgicas fotossensibilização
A faixa do espectro solar responsável pelo seu desencadeamento abrange desde a ultravioleta até o início da luz visível ( 280 a 420nm). Cada substância fotorreativa apresenta reação a um determinado comprimento de onda específico.
Importante:
· Mais de um mecanismo pode ser responsável pela toxicidade de um agente.
Ex: O monóxido de carbono não se liga só na hemoglobina mas a outras enzimas que tem Fe+2.
· Podem ocorrer concomitantemente ou sequencialmente
Ex: O chumbo altera proteínas específicas, mobiliza cálcio e gera estresse oxidativo ao mesmo tempo. Já a toxicidade do herbicida paraquat inicia-se com a geração de radical livre no pneumócito o que lesa a membrana e leva, secundariamente, ao aumento de cálcio intracelular. 
· Alguns agentes tóxicos têm mecanismos mais seletivos enquanto outros têm múltiplos mecanismos e induzem múltiplos efeitos.
Ex: do agente mais seletivo temos:
 O curare, antagonista do receptor nicotínico da acetilcolina, produz na sua intoxicação paralisia flácida.
Ex: O chumbo leva a:
· Efeitos hematológicos por inibir enzimas com grupamentos sulfidrila.
· Efeitos neurotóxicos por alterar a neurotransmissão
· Hipertensão por induzir estresse oxidativo e alterar os níveis de cálcio
A hipertensão induzida pelo chumbo origina-se de:
· Geração de espécies reativas de oxigênio que são vasoconstritoras;
· Da inibição da enzima óxido nítrico-sintase que produz o óxido nítrico, importante vasodilatador endógeno;
· Do aumento do tônus vascular promovido pelo aumento de cálcio na musculatura lisa;
· Da liberação de renina provocada pelo aumento de cálcio nas células justaglomerulares.
· Inibição da ALA-D, ferroquelase e Coproporfirinogênio oxidase
Cianeto & Gás Sulfídrico
A toxicodinâmica do cianeto é semelhante a do gás sulfídrico, mas eles diferem na toxicinética. 
Histórico do Cianeto
· 1782: isolado pela primeira vez por Scheele
· O conhecimento do cianeto como veneno já remonta à antiguidade, uma das mais antigas referências às suas propriedades é uma inscrição no papiro de Ebers e se refere ao “castigo do pessêgo”.
· No primeiro século A.C., Dioscorides já conhecia as propriedades tóxicas das amêndoas amargas.
· Durante a Segunda Guerra Mundial o governo Nazista utilizou Zyklon B (que era usado como fumigante e rodenticida) para exterminar milhões de civis e soldados inimigos em campos de concentração tornando esta substância no agente químico causador de maior número de mortes na história da humanidade.
- Possível uso de cianeto contra os habitantes em algumas cidades durante a guerra Irã- Iraque.
Histórico sulfeto de hidrogênio
· Extinção dos dinossauros
· Ramazzini fez uma observação relacionando o efeito do gás sobre os olhos, em seu livro “Doença dos Trabalhadore”
· Acidente em São José dos Campos matou 10 trabalhadores, em um vazamento de gás sulfídrico do tanque 42.313 da Revap. Este acidente foi causado por uma operação de urgência na Unidade de Craqueamento Catalítico. Todos que foram atingidos pelo gás caíram imediatamente (coup de plomb).
Gás Sulfídrico
Gás (15°C - 1atm) Líquido sob pressão; Na combustão produz vapores tóxicos; Incolor, mais pesado que o ar; o odor remete a ovos podres - exceto quando a concentração está muito alta devido à fadiga olfativa; pKa = 6,90.
	O método do acetado de chumbo revela o enegrecimento de uma tira de papel umedecida com acetato de chumbo provocado pela reação entre H2S. 
Fontes: Refinarias de petróleo, refinarias de açúcar, indústria de borracha, fabricação de seda artificial, fabricação de coque e fabricação de H2S04 e sulfeto de carbono. Fabricação de celulose, sabão, papel e cerâmica, fertilizantes, decomposição de matéria orgânica, curtumes. Escavação de túneis, gases vulcânicos, fabricação de óleos lubrificantes(base de antraceno), endógeno - cistina(catabolismo).
Vias de entrada: Pulmonar (forma mais comum), gastrointestinal e pele (geralmente por consumo de produtos e resíduos).
Absorção: .Absorvido rapidamente após a inalação. No pH fisiológico o H2S se dissocia para o ânion hemisulfeto (pKa = 7,04). 
Distribuição: É rapidamente distribuído. Encontra-se principalmente no cérebro e nos pulmões, fígado, baço, rins, sangue e músculos.
Biotransformação: Ocorre geralmente pelo caminho oxidativo, metilação, interação com metaloproteínas. Oxidação é a maior rota de metabolização do H2S - formando sulfato. 
H2S -> HS -> Sulfato
Toxicodinâmica: por ser muito ácido pode ter ação irritante local, e ação sistêmica (formação de metahemoglobina). Interrompe o transporte de elétrons pela interação com a citocromo oxidase, levando a célula a falência por falta de ATP (interrompe as rotas bioquímicas -> anóxia celular)
Excreção: Sulfato e Tiossulfato pela urina; H2S (inalterado) pelos pulmões
Tratamento: Retirar pessoa do local e dar suporte de oxigênio. 
Cianetos (C ≡ N)
- HCN
- Líquido incolor ou gás (PE=26,5°C)
- Maior parte na forma não dissociada
- Densidade = 0,937
- Odor de amêndoas amargas
-pKa = 9,31
1) Compostos que liberam o íon CN-
-HCN
-Cianogênio (CN)2
-Sais simples - NaCn, KCN, Ca(CN)2.. (Toxicidade do NaCN> KCN devido à massa molecular e consequente produção maior de íons com menor quantidade de matéria)
2) Derivados Halogenados:
-Cloreto de Cianogênio - (CNCI)
-Brometo de cianogênio -(CNBr)
3) Nitrilas:
-Acetonitrilas - (H3C-CN)
-Acrilonitrila - (C3H3N)
-Metacrilonitrila 
-Fontes: 
1) HCN
· Fumigante agricultura
· Processos industriais
· Gases de altos fornos
· Gases de queima de celulose
2) NaCN e KCN
· Metalurgia
· Tratamento de aço
· Galvanoplastia(KCN)
· Polimento da Prata
3) Acrilonitrila
· Fibras sintéticas
· Plásticos
4) Acetonitrilas
· Solventes
5) Glicosídeos Cianogênicos:
· Mandioca in natura com ácido cianídrico 
· Louro-cereja
· Sorgo
· Amêndoa amarga
· Cereja
Vias de entrada: Cianeto
· Pulmonar
· Gastrointestinal
· Pele
Distribuição: HCN e outras formas de cianetos - São rápida e uniformemente distribuídos no organismo. Altos níveis são encontrados no fígado, pulmões, sangue e cérebro. A maior parte do cianeto no sangue encontra-se nos eritrócitos.
	O íon CN- se torna HCN no pH estomacal e é absorvido. 
O cianeto é rapidamente distribuído para todos os tecidos - molécula pequena, difusível e se liga a várias enzimas que contém ferro, cobre e cobalto. 
Biotransformação: A maior parte da biotransformação do cianeto ocorre nos tecidos. A maior rota de detoxificação ocorre no fígado através da enzima mitocondrial rodanase. Esta enzima catalisa a transferência do tiossulfato para o íon cianeto para formar tiocianato. Fator limitante desta reação - presença de tiossulfato.
HCN + tiossulfato - (Rodanase hepática) -> TIocianato 
Excreção: Tiocianato - urina; Cianeto - ar expirado e sangue.
Tratamento: Propiciar sítios de ligação com CN-, administrar EDTA, nitrito (meta-hemoglobina) 
HbFe2+ + NO2 -> HbFe3+
HbFe3+ + CN -> HbFeCN
Administrar diurético e tiossulfato para aumentar a eliminação pela urina.
Toxicodinâmica: 
Afinidade com Fe3+ e outros metais. -Cianetos e Gás sulfídrico interferem com a citocromo oxidase (Cit a3).
-Interrompem o transporte de elétrons na cadeia respiratória impedindo o metabolismo oxidativo.
-Inibição da respiração celular - Hipóxia citotóxica
CO - Interfere no transporte de O2 para os tecidos (liga-se na hemoglobina - anóxia tecidual).
CN e H2S - Interferem na utilização de O2 pelos tecidos (anóxia celular)
Controle Biológico: Concentração Plasmáticas Normais - SCN-:
-Não fumantes - 0,5 a 2,5 mg/L
-Fumantes - 2,5 a 7,0mg/L.
Concentrações normais Urina SCN-:
-Não fumantes - 1,0 a 4,0 mg/l
-Fumantes - 4,0 a 17,0mg/L.
Limites de Tolerância para compostos liberadores do íon cianeto
Tratamento
-Produtos liberadores do íon CN-:Propiciar sítios alternativos de ligação para o íon cianeto.
1.Edetato de cobalto(CO2EDTA)
2.Hidroxicobalamina(Vit. B12a)
3.Produção de metahemoglobina
A metahemoglobina é produzida por:
-Nitrito de sódio
-Nitrito de amila
-Dimetilaminofenol
Gás Sulfídrico - retirar do local e dar suporte de oxigênio (hiperventilação)
Monóxido de carbono
Gases e vapores asfixiantes:
Todos os gases vão causar uma deficiência de oxigênio, essa deficiência de oxigênio independe da mecânica da respiração, ou seja, não interferem na capacidade do pulmão expandir. Portanto, esses asfixiantes podem ser classificados de uma segunda maneira:
1. Simples
2. Químicos
1.Simples
São gases que são fisiologicamente inertes que, quando estão presentes em alta concentração, reduzem a pressão parcial de O2, por diluição.
(não reagem com nenhuma estrutura do meu organismo, quando esses gases aumentam de concentração, proporcionalmente o oxigênio diminui a sua concentração, causando todos os problemas decorrentes da diminuição do O2 no ambiente)
Ex: nitrogênio, metano, etano, hidrogênio, anidrido carbônico.
O oxigênio no ar está numa porção de 20,95% (condição normal), e quando a concentração de oxigênio encontra-se acima ou até 18% não ocorrem sintomas. Quando diminui até 11% já causa parada respiratória. Quando diminui até 6% a pessoa já tem perda da consciência. Na ausência de oxigênio temos perda imediata de consciência e morte imediata.
 2.Químicos
São gases que produzem asfixia, mesmo quando presentes em pequenas concentrações, porque interferem no uso adequado de oxigênio
Ex: HCN, CO
(HCN: Liga com o Fe 3+ da enzima citocromo oxidase impedindo que o oxigênio seja aceptor de elétrons)
(O monóxido de carbono também é um asfixiante, interferindo no transporte de oxigênio para os tecidos)
· Monóxido de carbono: Gás em temperatura ambiente, também conhecido como: óxido carbônico, gás de exaustão, gás de chaminé.
A estrutura do monóxido de carbono é simplesmente um átomo de carbono ligado por dupla com o oxigênio em uma ligação coordenada (o oxigênio empresta o par de elétrons para o carbono) (mesma configuração de uma ligação tripla)
Histórico:
Já se conhece o CO a muito tempo, sabe-se que desde que a humanidade passou a controlar o fogo a presença do monóxido de carbono já era proeminente, visto que queimas em lugares fechados acabam produzindo CO.
· Aristóteles (300 AC) - sugere a toxicidade da fumaça do carvão.
	Em ambientes fechados ocorre a queima incompleta do carvão produzindo CO, o qual não possui cheiro.
· LeBanc (1842) identificou o Monóxido de Carbono como um agente venenoso no gás do carvão.
· Claude Bernard (1850) propôs o mecanismo de ação pela interação com a hemoglobina.
Hoje sabe-se que fumantes tem uma concentração muito maior de carboxi-hemoglobina do que não fumantes. CO sempre está presente nos exames laboratoriais feitos por mortes em decorrência desse gás.
Propriedades:
· Incolor
· Inodoro (principal periculosidade)
· Não irritante
· Estável
· D= 0,967 
Fontes:
· Combustão incompleta do carvão
Quando ocorre a combustão completa (condição de oxigênio suficiente) produz CO2, mas quando diminui a quantidade O2 no ambiente, a queima ocorre de forma incompleta produz CO.
· Fumaça de cigarros
· Indústrias: Químicas
· Fabricação de amônia
· Fabricação de álcool metílico
· Fabricação do carvão ativo, metano, acetona, fosgênio, ácido oxálico…
· Fabricação de coque e carvão de madeira
· Motores de explosão
· Lareira
· Aquecedores a gás
· Gases vulcânicos, dos pântanos e naturais (produzidos por animais)
Outro fator que temos que levar em consideração é a quantidade de CO produzida em relação a temperatura de combustão, então quando a temperatura de combustão se aproxima dos 500° C, a quantidade de monóxido produzida é em torno de 5%. O interior da chama tem uma temperatura mais alta, e um menor acesso de oxigênio produzindo CO de qualquer maneira, já as partes externas da chama possuem temperaturas menores e o acesso de oxigênio é mais fácil, então nessas áreas ocorre menor produção de CO. Quando a temperatura chega a 800°C a produção de CO passa a ser de 90% (acesso ao oxigênio muitas vezes menor).
Produção Endógena de CO
Durante o metabolismo normal há produção de CO, principalmente através da degradação de hemoglobina e outros compostos que contém o grupamento Heme. 
Algumas substâncias alteram a produção de CO: fenobarbital e difenil fenitoína - indução da degradação do heme hepático e aumento da proporção de caboxiHB. 
Pessoas que se expõem a vapores de cloreto de Metileno (diclorometano), e permanecem 3h/ sala ventilada → 8 a 16% de carboxiHb - o diclorometano durante o seu metabolismo acaba induzindo também a produção de CO.
Toxicocinética do CO
Quando a via de introdução:
A principal é a respiratória, não existe outra maneira de introdução do CO.
O alvéolo pulmonar tem uma alta concentração de CO no ambiente externo, para alcançar a corrente sanguínea o CO precisa atravessar a membrana do alvéolo e chegar até a corrente sanguínea, esse é um transporte passivo através da membrana. 
Chegando no ambiente do leito venoso (a solubilidade do monóxido de carbono em água é baixa, então ele tende a atravessar a membrana do eritrócito e se ligar na hemoglobina) a absorção do CO é simplesmente uma difusão do meio mais concentrado pro meio menos concentrado. 
A absorção ocorre rapidamente através dos pulmões, atingindo nível sanguíneo em tempos variáveis, relacionados com a concentração de CO no ambiente e à taxa alveolar.
Pessoas com respiração mais ofegante tendem a absorver mais CO pelafrequência de respiração.
	O CO se liga na Hb produzindo COHb (Afinidade 240x maior do que o oxigênio).
Biotransformação:
O monóxido de carbono pode ser oxidado a CO2 ou sofrer uma excreção pulmonar inalterado, a meia vida do CO varia de 5-6h, podendo permanecer no sangue por até 24h a depender de uma série de fatores, como ventilação pulmonar e atividade física.
 
Resumo:
· A absorção (via de introdução) é pulmonar, ele vai alcançar o leito venoso do plasma para se ligar à hemoglobina.
· Distribuição para todo o organismo (tanto da produção endógena quanto da parte externa acaba formando a carboxiHb).
· Biotransformação a CO2, posteriormente e ainda pode se ligar em enzimas intracelulares e ainda em outro componente que contém o heme que é a mioglobina. Todos esses efeitos fazem com que o monóxido de carbono tenha não só a sua ação principal que é se ligar na Hb diminuindo o transporte de oxigênio.
· Toxicodinâmica: combinação reversível com hemoproteínas causando anóxia tecidual. Produção da carboxiHb. Ligação à mioglobina produzindo carboximioHb. Ligação à citocromo oxidase e ciitocromo p450 - inibição da epoxidação do Aldrin. 
· Lembrando que a hemoglobina é um tetrâmero, possui duas unidades alfa e duas unidades beta, e em cada subunidade a gente tem um grupamento heme, ou seja, eu posso ter apenas uma subunidade substituída por monóxido de carbono ou as 4.
· Ligação na citocromo oxidase no Fe+2 inibe a fosforilação oxidativa e acaba resultando num metabolismo anaeróbio dentro da célula. A respiração anaeróbia produz espécies reativas de oxigênio que podem lesar a mitocôndia levando a injúria cardíaca. 
· O monóxido de carbono pode ativar a agregação de plaquetas à neutrófilos no interior do vaso levando a produção de EROs. Caso isso ocorra no cérebro pode ocorrer uma lipoperoxidação e desmielinização dos neurônios mielinizados (impulsos nervosos rápidos). 
Classificação de intoxicações por CO:
· Subaguda
· Aguda
· Crônica
Aguda: A pessoa entrou em contato com grande quantidade de CO em curto intervalo de tempo. Produz síncope respiratória ou circulatória, acaba produzindo inibição do centro bulbar e a pessoa tem morte imediata. Quando o cadáver é encontrado possui aparência rosada decorrente do excesso de CO presente no organismo, na necrópsia todos os órgãos vão estar com aspectos de um vermelho vivo, como se fosse sangue arterial. 
Numa intoxicação existem 3 períodos:
1- Transtornos nervosos:
(acontece +/- 36h depois da intoxicação e tem prognóstico fatal)
Dor de cabeça, vertigens, zumbido, impotência muscular e paralisia dos músculos
 2-Estado de coma:
Bradicardia, arritmia, convulsões, vômito, diarréia
3- Recuperação
(gradual da consciência)
-Estados confusionais (24-48h)
-Amnésias (meses)
-Transtornos sensibilidade cutânea
-Nevralgias (ciático/trigêmeo)
-Perturbações pulmonares
A intoxicação crônica ocorre em pessoas que são expostas diariamente a monóxido de carbono e provoca uma anóxia repetida. A pessoa pode apresentar anemia e mudança de caráter, alteração de estados de humor, quem tá exposto a essa intoxicação são os fumantes, garagistas.
Sinais e sintomas em relação a porcentagem de COHb no sangue:
Limite de exposição:
LT→ambiente de trabalho NR15
Grau de insalubridade- máximo (20%)
Jornada de 48h semanais→ 39ppm ou 43mg/m3
Análise toxicológica
 
ar expirado (cromatografia gasosa) ou sangue (espectrofotométrico)
Norma regulamentadora N°7: 
a partir de 02/08/2021 indicador biológico de exposição: carboxihemoglobina sanguínea (COHb) ou Monóxido de carbono no ar exalado (CO).
Etanol
Doença: alcoolismo, mesmo em pequenas doses já é considerado alcoolismo crônico.
Dentro da toxicologia do álcool vemos que é um solvente industrial bastante utilizado, principalmente na indústria farmacêutica (tinturas bastante utilizadas na homeopatia). Utilizado também como combustível e como bebida (fonte de intoxicação).
As motivações são as mais variadas possíveis, podemos classificar como biológica a necessidade que o corpo tem de ter o álcool na corrente sanguínea para que a pessoa fique mais calma, relaxada. A motivação psicológica é aquela em que a pessoa pensa que só vai conseguir fazer tal coisa se tomar uma antes e ainda a motivação social, que é estar em grupo de amigos e ter a pressão social para que você consuma também.
O etanol é uma molécula pequena, solúvel em água e em solventes orgânicos (anfifílico), por isso é uma molécula facilmente absorvida pelo organismo. Forma pontes de hidrogênio com a água, faz interações hidrofóbicas com solventes orgânicos, atravessa a bicamada lipídica com facilidade por causa dessa característica anfifílica.
Absorção:
Começa a ser absorvido no estômago, onde 20% é absorvido. Termina de ser absorvido no intestino (maior superfície de contato e tempo de permanência). 
Fatores que interferem na absorção
· Concentração (cerveja 5% de alcool, whisky 40% e vinho 13%) quanto maior é essa concentração, mais rápido vai alcançar o pico plasmático,
· Presença de alimentos: gorduras, proteínas e carboidratos retardam a absorção do álcool pois este acaba se embrenhando no alimento e demora mais pra ser absorvido.
· Diferenças individuais (homensXmulheres): homens tem uma resistência maior ao álcool porque possuem enzima que metaboliza o álcool antes de sua absorção (maior capacidade de pico plasmático - alcança o pico plasmático mais devagar). 
· Tempo gasto na ingestão: Beber uma garrafa em 5 minutos ou em 5h, eis a questão. Para atingir o pico plasmático mais rápido você beberia em 5 minutos. 
A absorção do álcool é rápida, pode ser detectado na corrente plasmática 5 minutos após a ingestão, e o pico máximo é atingido 1h a 1h30 depois. Por ser uma molécula pequena, solúvel em água e em solventes orgânicos tem uma distribuição uniforme por todo o espaço extracelular e se concentra em tecidos ricos em água (corrente sanguínea e órgãos bastante irrigados: coração, fígado, cérebro). Altas concentrações atingem o cérebro devido a alta vascularização.
· Atravessa a barreira placentária, tanto que os filhos de mulheres que consomem álcool durante a gestação, tem síndrome fetal. Alguns aspectos fundamentais para diagnóstico dessas crianças são: fissuras, palpebrais curtas, nariz curto, face plana e lábios superiores finos.
Metabolização do etanol
 Oxidação do etanol 
1) Através da álcool desidrogenase - fração solúvel
Transforma alcool etilico em aldeído acético (NAD-> NADH). Principal sistema. 
2) Através do MEOS (retículo endoplasmático)
Etanol + NADP
3) Através da catalase (peroxissomo)
Uso do H2O2 e catalase 
Metabolização do etanol 2 etapa 
TRANSFORMAÇÃO DO ALDEÍDO EM ÁCIDO ACÉTICO
A) Nivel de mitocondrias - aldeído desidrogenase, ciclo de krebs.
Excesso de álcool: sistema para de funcionar devido a baixa quantidade de NAD. 
	O Acetil-CoA gerado a partir do acetato pode entrar no ciclo de krebs (CO2+ H2O), síntese de colesterol e síntese de ácidos graxos. Consequência do metabolismo: geração de muito H+ e consumo excessivo de NAD. 
Cinética de ordem zero -> Não há mecanismo de controle
Excesso de Acetil-CoA e H+ -> o piruvato (etapa anterior a formação do acetato) começa a se transformar em ácido lático causando acidose metabólica, acarretando em fadiga muscular e diminuindo excreção de ácido úrico -> pode provocar gota.
Quando se ingere álcool o piruvato não precisa ser transformado em acetil-coA, visto que o etanol já está sendo biotransformado em acetato. A grande quantidade de acetato gerada também aumenta a síntese de ácidos graxos, especialmente no fígado (esteatose hepática). 
Aumento da relação entre NADH e NAD+
· Altera vias metabólica do fígado
· DIminui via glicolítica e ciclo de krebs
· Aumenta a síntese de ácido graxo
· Aumenta a concentração de ácido lático
· Diminui excreção de ácido úrico - gota 
· Inibe a gliconeogênese 
Capacidade máxima de metabolização/ dia -> 10mL por hora, depende da quantidade da enzima gama-GT. Cada organismo tem um sistema de metabolização diferente. 
Bafômeros 
1) Comum -> reação químicapara detecção de etanol. Sensor de combustão. 
2) Tóxicológico ou de infravermelho -> não há necessidade de assoprar 
Excreção do álcool (90 a 98% é biotransformado -> 2% a 10% eliminado inalterado)
Principal via: pulmões, rins
Vias secundárias: suor, lagrima, saliva. 
Toxicodinâmica do etanol
· Álcool é um depressor do SNC -> aumenta o limiar do sistema reticular, descontrole do comportamento (desinibição). Atua sobre o sistema circulatório ao inibir a regulação térmica e causa vasodilatação cutânea. 
· Etanol aumenta a inibição sináptica mediada pelo GABA pelo fluxo de cloreto (mecanismo mais aceito - hiperpolarização neuronal)
Tolerância
· Metabólica: indução enzimática da MEOS
· Funcional: adaptação do SNC pela presença de álcool -> aumento do nível de receptores e neurotransmissores.
· Tolerância cruzada: aumento da tolerância aos barbitúricos e aos benzodiazepínicos. 
Dependência
O dependente não consegue controlar o consumo de drogas, agindo de forma impulsiva e repetitiva. No caso da abstinência grave pode haver "delirium tremens".
Intoxicação aguda
· Dificuldades na performance: redução dos reflexos, reduz percepção de obstáculos, redução da habilidade de controlar veículo, diminui visão periférica, aumenta o tempo de reação, atenção dividida. 
· Efeitos no comportamento: diminuição de barreiras morais, perda da autocrítica, incremento da agressividade, negligência de riscos, sono e fadiga, tendência autodestrutiva e desatenção. 
Intoxicação crônica
· Transtornos digestivos - anorexia, gastrite e úlcera
· Fígado - esteatose, cirrose. 
· Coração - dilatação cardíaca, miocardite tóxica
· Sangue - anemia (deficiência de vit B12 e folato - macrocitose)
· Transtornos endócrinos - impotência, esterilidade e outros transtornos. 
Interação com outras drogas
· Álcool + benzodiazepínico: efeito somatório, atuam no mesmo receptor e possuem efeito depressor. 
· Álcool + analgésicos: junto com paracetamol e AAS prejudicam a mucosa gástrica e aumenta o tempo de sangramento. Com a codeína ou anti-histamínico aumenta a sonolência. Com morfina e heroína há um aumento da depressão do SNC. 
· Álcool + antibióticos: inibe a liberação de ADH, aumentando a excreção renal e diminui a ação antibiótica (Aumento do clearance/ diminui o tempo de meia-vida). 
· Anticoagulante -> diminuição da ação em uso crônico
· Dissulfiram, metronidazol, tolazolina -> aumento do aldeído acético e ressaca.
Metanol
· Maior fonte: bebidas adulteradas que utilizam o metanol como solvente para baratear o produto. Pode ser utilizado como anticongelante, removedor de pintura, solvente, produtos domésticos, preparo de pigmentos, trabalho com álcool desnaturado, postos de gasolina (pequena % no etanol), adoçante do tipo aspartame (quando submetido em altas temperaturas). 
· Possui o mesmo efeito que o etanol, porém maior toxicidade podendo levar a cegueira.
· Produzido inicialmente a partir da destilação da madeira.
· Líquido incolor, odor alcoólico e adocicado, inflamável.
Absorção -> oral, inalatória
Distribuição rápida 
1 etapa) álcool desidrogenase - formaldeído - cegueira. 
2 etapa) formaldeído desidrogenase - formação de ácido fórmico. Metabólito mais ácido do que o ácido acético, levando a maior acidose que o etanol.
Velocidade de biotransformação: 1 ⁄ 5 da velocidade da oxidação do etanol, ¾ é oxidado. O principal antídoto do metanol é o etanol, visto que esse vai competir pelas enzimas de biotransformação para evitar a formação de formaldeído (cegueira) e ácido fórmico (acidose).
Toxicodinâmica
· Efeito menos inebriante que o etanol, menos ação no SNC.
· Acidose mais acentuada
· Cegueira
· Acima de 2000 ppm pode ocorrer irritação da mucosa, distúrbios neurológicos, visuais e digestivos.
· A exposição a longo prazo causa lesão do nervo óptico causando náuseas, cefaléia, vertigens, perda da consciência e conjuntivite. 
Tratamento
1) 4-metilpirazol -> inibidor competitivo de álcool desidrogenase e administração de diuréticos para aumentar a excreção do metanol
2) Etanol - Competição por enzimas para impedir biotransformação.
3) Ácido fólico - aumenta a eliminação do ácido fórmico
4) Magnésio - facilita a oxidação do ácido fórmico. 
Cocaína e anfetaminas
Cocaína (benzoilmetilecgonina)
	Alcalóide tropânico extraído das folhas da coca (espécies Erythroxylum coca e Erythroxylum novogranatense), planta presente na américa do sul. As folhas podem ser reconhecidas devido a presença de nervuras paralelas à nervura principal na parte abaxial. Em 1961, a cocaína passou a ser uma droga proscrita no Brasil (não é permitido o consumo e comercialização). Em alguns países é feito o uso da folha de coca como tônico-estimulante. 
Aspectos toxicológicos
Forma de apresentação: na forma de um sal (cloridrato de cocaína) ou pasta base. 
· Cloridrato de cocaína (pó): pó branco com ponto de fusão elevado (~200 graus), se decompõe em altas temperaturas e não pode ser fumado. Solúvel em água e insolúvel em solventes orgânicos. 
· Pasta base: Pasta de coloração branca ou amarelada. Forma de transporte durante a produção do cloridrato e utilizado para a produção do crack. É levemente volátil e possui ponto de fusão próximo a 100 graus. É solúvel em solventes orgânicos e insolúvel em água. Essa forma pode ser fumada. 
Produção da cocaína 
	Inicialmente é feita a extração do alcalóide para obtenção da pasta base
1. Maceração das folhas da coca
2. Imersão em meio ácido para solubilização
3. Extração
4. Neutralização do meio com uma base
5. Extração com solvente orgânico
Esta passa base deve ser refinada e solubilizada em ácido clorídrico para obtenção do cloridrato de cocaína. O grau de pureza adequado é de 90%. Geralmente para comercialização ilegal são adicionados adulderantes, como por exemplo, substâncias analgésicas como a tetracaína e outros diluentes.
 
	O crack e a merla, subprodutos da cocaína, são os resíduos da folha e do processo de purificação da pasta. A cocaína restante desses processos é reaproveitada em uma substância ácida, onde é acrescido bicarbonato de sódio para neutralizar o excesso de ácido e formar uma barra sólida. 
· Crack: possui esse nome devido a presença de bicarbonato que faz um estalo característico quando é queimado. 
· Merla: subproduto da produção do crack. Não forma barra sólida e possui um aspecto resinoso. É adicionado talco para dar consistência.
Vias de administração
· Mais comum: administração nasal da cocaína na forma de cloridrato (é solúvel e passivo de absorção). Quando inalado fica na cavidade nasal e não deve ser engolido pelo trato gastrintestinal.
· Forma de chá
· Via-endovenosa: solubilização e aplicação da cocaína via intravenosa. Não é muito utilizada (surto de HIV)
· Fumo da pasta base (crack) - via respiratória 
Toxicocinética
Absorção da via respiratória na forma de crack pode ser comparada com a velocidade da via intravenosa. Efeitos rápidos. 
Via nasal ocorre retardamento da absorção devido a vasoconstrição, a qual diminui a absorção da cocaína. 
Via oral: efetiva mas possui efeito devagar devido ao fato da cocaína ser uma base. Quando a cocaina chega no pH ácido estomacal ela é ionizada e será menos absorvida. 
Tempo para alcançar o SNC:
Fumar e injetar: ˜10s
Cheirar 3 a 5 minutos 
Via oral 40 minutos 
Distribuição
· Caráter lipofilico se distribui a todos os tecidos 
· Ligação a proteína plasmática: albumina e alfa-1-lipoproteina ácida 
· Atravessa BHE e barreira placentária 
· Pode acumular no snc e no tecido adiposo 
Biotransformação 
Ocorre no fígado por 3 vias
· Esterases hepáticas e plasmáticas 
· Hidrólise espontânea 
· N-desmetilação 
A cocaina produz dois metabolitos principais: metil-ester-ecgonina e benzoilecgonina ***
Correspondem a 80 a 90% dos metabólitos 
São inativos 
Norcocaína: metabólito com efeito psicoativo 
Cocaína + etanol : coca-etileno 
A coca-etileno e mais lipofílica que a própria cocaína, possui poder de liberar neurotransmissor muito alto. 
Cocaína aquecida: produção de metil-ecgonina 
Metabólito só aparece em usuários de crack. Não apareceem usuário que injeta ou cheira. 
Cocaína + metanol:
produz coca metileno 
Atravessa mais fácil bhe, libera mais dopamina, mais dopamina permanece na fenda sináptica
Eliminação 
1% da cocaína é eliminada na forma inalterada - na pesquisa da cocaína não é procurado cocaína e sim o metabólito. Quantidade muito baixa. Depende também do pH urinário. 
Quanto mais ácida estiver a urina maior a eliminação da cocaína e dos metabólitos. Quanto mais básico menor eliminação dos metabólitos.
Possível encontrar cocaína na bile, saliva e no cabelo 
Tempo para eliminação: 2h na urina
24h após absorção Nasal
6 dias após o consumo: detecção da benzoil na urina.
PH básico na urina: 10 a 11 dias. 
Toxicodinâmica
Efeito anestésico local - canais de sódio impede a transmissão do impulso 
Efeito estimulante do snc 
Cocaína libera maior quantidade de dopamina na fenda sináptica e inibe recaptação da dopamina - fica mais tempo na fenda estimulando receptores pós sinápticos. 
· Cérebro: região nigroestriatal e mesolímbica - sensação de prazer e bem estar -> vício. 
Sinais e sintomas de intoxicação 
Consumo agudo de grande quantidade: excitação, dor de cabeça, aumento de pulso e pressão arterial, miose, paralisia muscular, perda de reflexos, parada respiratória. 
Overdose de cocaína: dose próxima ou superior a dose letal - variável. As reações se classificam como: coração acelerado, irregular ou fraco, problemas de respiração, insuficiência cardíaca, hemorragia de vasos cerebrais, morte devido ao AVC 
Intoxicação crônica: pequena quantidade 
Excitação e euforia, ansiedade, alucinações, paranoia, violência.
Dependência e tolerância: consumo crônico de altas quantidades. Necessidade de aumentar a dose. A tolerância regride após abstinência. A dependência está relacionada a down regulation - o neurônio pós sináptico expressa menos receptores. 
Anfetaminas 
As anfetaminas são usadas desde 1887 principalmente como estimulante para pessoas com narcolepsia ou mal de Parkinson.
Segunda guerra mundial: uso para aumentar o rendimento dos combatentes.
Anos 50: muito comum entre os estudantes, donas de casa, caminhoneiros. 
Brasil: maior consumidor mundial de anfetaminas para tratamento da obesidade. Uso proibido atualmente (exceto sibutramina)
Via de introdução
Principalmente na via oral, comercializados na forma de comprimido.
Via parenteral 
Ice-drops: cristais purificados e fumados 
Absorção
GTI: rápida e dependente do pH. O Nitrogênio faz as anfetaminas se solubilizam melhor no pH básico intestinal. 
Ligação baixa a proteína plasmática: grande parcela livre circulante que pode alcançar no snc. 
Forma molecular: alcança o SNC. Grande parte da anfetamina está na forma ionizada. Estrutura similar aos neurotransmissores facilita o transporte das anfetaminas. As proteínas se ligam e transportam as anfetaminas. 
Acúmulo das anfetaminas: dose elevada por tempo prolongado. Os principais locais de depósito são rim, fígado, músculo e baço.
Biotransformação: hidroxilação do anel aromático ou beta-hidroxilação da cadeia lateral. 
Alguns medicamentos utilizados na clínica do mal de Parkinson através da biotransformação produzem anfetamina (cerevegina).
Excreção 
Principalmente renal, depende do pH
Condições normais: pessoa excreta em 16h. 15% na forma inalterada
Caso a urina esteja ácida a forma inalterada é eliminada em 55%: solubiliza no ácido e é excretada mais rápido. 
Urina básica: só 3% eliminada devido a reabsorção tubular.
Anorexia: Tolerância simulada 
1) Estado de cetose 
2) Acidificação da urina 
3) Aumento da eliminação da anfetamina 
4) Tolerância 
Toxicodinâmica 
Anfetaminas são semelhantes a dopamina e a norepinefrina: funcionam como falsos neurotransmissores 
· liberação direta
· Inibição da recaptação 
· Inibição da Mao 
Norepinefrina: efeitos locomotivos
Dopamina: comportamento estereotipado (psicose anfetamínica)
Causa Dependência
Derivados anfetaminicos
Ecstasy 
· Substituição no anel da anfetamina
· Efeitos alucinógenos 
Efeitos:
Aumento da temperatura corporal, necessidade de ingestão de água aumentada.
Cannabis Sativa
Marijuana, bhang, ganja, hashish, namba, maconha, birra
	Presença de tricomas glandulares com delta-9-THC. A quantidade de THC varia de acordo com a estrutura da planta, é uma planta dióica e geralmente nas influerescências femininas é onde se encontra a maior parte do THC.
	A maconha é uma planta conhecida há muito tempo e foi descrita na farmacopéia chinesa em 2723 a.C. No Brasil o primeiro relato de uso foi entre os escravos. Em 2014, mais ou menos 182 milhões de pessoas faziam consumo de maconha (3,8% da população mundial). 
Formas apresentadas
· Fumo - 1 a 2% THC
· Haxixe - resina - 8% THC
· Óleo de haxixe - alta concentração de THC (até 60%)
· AMP - maconha embebida em formaldeído e seca - teores diminuem ao longo do tempo devido a decomposição.
· Sensimilla - fluorescência feminina sem sementes. ~6% de THC. 
· Skunk - maconha hidropônica produzida em laboratório: inflorescências de plantas selecionadas que produzem altos teores de THC.
Constituição Química
· Canabinóides: THC, canabinol, canabidiol - 21 átomos de carbono,
· Delta-9-THC: síntese a partir do pirano e insaturação do anel entre o carbono 9 e 10. (Numeração de benzopirano)
· THC sintético: marinol utilizado como terapia suplementar para pessoas que fazem quimioterapia e pacientes com HIV como terapia coadjuvante (aumento do apetite e antiemético).
· A concentração do THC depende de diversos fatores: clima, solo, cultivo, método de preparo, condições de estoque (iluminação) e linhagem da planta. 
· O THC é encontrado na planta in natura forma inativa (ácido carboxílico correspondente). Durante o processo de secagem e queima ocorre a descarboxilação do ácido carboxílico para formação do THC. 
· Não-canabinóides: terpenos, alcalóides, triterpenos. 
Vias de administração
· Forma pulmonar/respiratória/ inalatória: predominante
· Forma resinada: óleo utilizado via sublingual. 
· Ingestão oral: biscoito, doces, chás 
Toxicocinética
· Na absorção por via oral demora 30 A 60 minutos para iniciar o efeito, porém duram cerca de 4 a 6h
· Na via pulmonar os efeitos se iniciam em minutos e duram entre 1 a 3h. 
· A distribuição do THC ocorre de forma rápida devido a alta lipossolubilidade, ele é distribuído predominantemente na forma ligada a proteínas plasmáticas (⅔ lipoproteínas: HDL. VLDL e albumina). É distribuído principalmente para órgãos altamente irrigados. Faz depósito em tecido adiposo e sofre o processo de redistribuição (liberado lentamente). Leva dias para completa eliminação de uma dose (7 dias para usuário ocasional e até 60 dias para usuário frequente). 
· A fração livre não-ligada a proteínas plasmáticas é pequena e alcança o sistema nervoso central (~1% da dose). No cérebro se concentra no tálamo, hipocampo e córtex cerebral.
Biotransformação e eliminação
· Ocorre no fígado a partir de enzimas do sistema de oxidase mistas (citocromo p-450_
· Grande complexidade de vias.
· Principal: via de hidroxilação de carbono-11: (11-hidróxido-delta9-THC: é oxidado até o ácido carboxílico correspondente. 
· Já foram identificados mais de 80 de produtos de eliminação, 11 destes na urina e fezes.
· 65 a 60% é eliminado via biliar e fecal.
· Via real corresponde a 20% - metabolito carboxilado (derivado ácido carboxílico).
· Depósito nos capilares.
· Excretado na bile pode ser reabsorvido (circulação enterero-hepática: aumenta o tempo de permanência e detecção)
Toxicodinâmica 
· Atuação nos receptores CB1 e CB2: fazem neurotransmissão retrógrada (atuam em membrana pré-sináptica). 
· Acoplado a Gi: diminui o AMPc e faz modulação de canais de cálcio e potássio para diminuir a neurotransmissão. 
· Anandamida: metabólito interno do organismo que dá sensação de relaxamento, prazer e calma. 
· Cérebro: sensação de bem-estar, analgesia, aumento da percepção audiovisual e depressão da atividade motora. 
· Receptores CB1: espalhados principalmente no córtex, hipocampo e cerebelo. 
· Receptores CB2: fora do sistema nervoso central,relacionados à células do sistema imunológico. A ativação destes receptores estão relacionadas à imunossupressão, efeitos anti-inflamatórios e analgesia associada a processos inflamatórios. 
· Efeitos fisiológicos: 
· Dilatação dos vasos da conjuntiva (olho vermelho);
· Aumento de frequência cardíaca;
· Fraqueza muscular;
· Secura da boca e garganta;
· Náuseas, vômitos e diarréias
· Efeitos psicológicos:
· Euforia (provoca liberação de dopamina nucleus acumbens) 
· Estado de relaxamento e sonolência (CB1)
· Hipersensibilidade aos estímulos sensoriais;
· Alteração da percepção de tempo e espaço. 
· Os efeitos dependem da personalidade, dose, vias de administração e condições específicas de uso. 
· Efeitos a longo prazo:
· Indivíduos indolentes e inativos
· Negligência com a higiene; 
· Falta de ambição
· Perda de controle emocional;
· DIstração exagerada;
· Falta de autoconfiança;
· Efeitos mais nocivos:
· Efeitos pulmonares: O fumo de cigarro sem filtro causa irritação crônica e diminuição da resistência nos pneumócitos.
· Prejudica a função reprodutiva diminuindo a quantidade de mobilidade dos espermatozóides e diminui a fertilidade feminina. 
· Tolerância
· Dependência
· Romonabant: antagonista de receptores canabinóides CB1 - perspectivas terapêuticas para transtornos de alimentação. Foi retirado de mercado devido a maior propensão à suicídio. 
· Canabidiol: não tem efeito psicoativo, não produz sensação de bem estar e relaxamento como o THC. Utilizado no tratamento de crises de epilepsia e possibilidades de uso em outras patologias. Ainda existem problemas com purificação devido aos resíduos de THC.
Avaliação toxicológica 
	Determinação do potencial de qualquer substância capaz de apresentar toxicidade. As condições na qual o potencial é avaliado e a caracterização desta ação são os objetivos da análise. 
Objetivo: Fornecer informações do emprego da substância, medidas preventivas, classificação toxicológica. 
Dados obtidos por: experimentação com animais e registros de intoxicações com humanos.
Brasil, CNS - 5 ensaios de toxicidade
· Aguda
· Sub aguda
· Crônica
· Teratogênica
· Embriotoxicidade
· Estudos especiais 
A avaliação permite que uma substância possa ser colocada no mercado. Para ser considerada como agente tóxico potencial depende de exposição:
· Dose administrada ou absorvida
· Tempo e frequência de exposição
· Vias de administração
Avaliação da toxicidade
· Estado físico da substância
· Via de administração
· Relação dose/ efeito - aumento da dose promove aumento do efeito, indica alteração biológica individual. 
· Relação dose/ resposta - proporção da população que manifesta o efeito
Principais testes toxicológicos
· Toxicidade aguda: definição da DL50 (via oral e dérmica) e CL50 (via inalatória). Determina a classe toxicológica e precauções que devemos colocar no rótulo. Caracteriza a relação dose/ resposta.
- DOSE MÁXIMA TOLERADA (DMT) TESTE PRELIMINAR - dose mais alta administrada sem induzir mortalidade aos animais. 
- DOSE SIMPLES - usar 5 animais /sexo/dose, 14 dias em observação para anotar os fatores e necropsia. DL50 = grupo que 50% apresentou óbito. 
· Classificação da toxicidade: muito tóxica (DL<25mg/Kg), tóxica (25<200) e nocivo (200 a 2000mg/kg). Substância atóxica no rótulo: geralmente por via dérmica.
· Teste de dose fixa: outro teste, teste 3 doses específicas 5, 50 e 500mg/kg. 10 animais/ sexo. 
· Toxicidade subcrônica: serve para definir a dose de não observação de efeitos (NOEL), identifica os órgãos afetados e severidade dos danos à exposição repetidas. Determina se o efeito é devido ao acúmulo da substância ou não. Teste em 2 espécies de animais [roedor (50 dias- maior sensibilidade) + outro animal - ratos, cachorros e macacos (1 ano)], no mínimo 3 doses + controle. Patologia clínica, necropsia, histopatologia (estudo de carcinogênese). 
· NOEL
· IDA: NOEL / fator de segurança - dose diária aceitável. Fator de segurança de 10 quando se tem estudos, 100 caso houver poucos estudos e 1000 quando não existem humanos. 
IDA = NOEL/ fator de segurança 
EX: Aspartame
IDA = 50mg/kg
Fator de segurança = 100 (muitos experimentos em animais, poucos em humanos)
10 porque se considera humano 10x mais sensível e outro fator de 10 devido a variabilidade individual entre humanos. 
· Toxicidade crônica (a longo prazo): 2 espécies, teste superior a 6 meses em roedores e 1 ano pra não roedores. Observa efeitos carcinogênicos. 
· Efeitos locais: sob a pele e olhos. Avaliação da toxicidade geralmente aplicado para indústria de cosméticos. Atualmente não é mais tão utilizado. 
· Teste de Draize 
Pele: eritema, escara, edema e corrosão.
Irritação não reversível: sacrifica os animais. 
Irritação dérmica em humanos: patch test. Testa todas as substâncias de um determinado produto separadamente. 
Sensibilização cutânea: coelhos e cobaias. Doses repetidas por um período de uma a duas semanas.
Métodos alternativos in vitro
Substituição ou redução de animais (roedores, répteis, pássaros, peixes e ratos) 
· Substituição da DL50: 2002 foi substituído pelo teste da OECD 401 - redução do número de animais.
· Dose fixa: 10 animais/sexo para cada dose testada no máximo de 2000mg/kg. Redução de 500 para 50 animais por teste. 
· Teste de Up and down: dose diminuída
· Programa 3R's: reduce, replacement and refine. 
· Necessidade de testes in vitro (cultura de células) de citotoxicidade basal (CI50) para definir as doses testadas - avaliação por MTT e avaliação por vermelho neutro vital. 
· Teste de irritação dérmica/ ocular: 
· Substituição por pele humana reconstituída in vitro (EpiSkin e EpiDerm). 
· Teste de irritação ocular substituído por membrana cório-alantóide de ovo fecundado de galinha. Observar em citosensor microfiômetro. Mede a quantidade de vascularização da membrana. Existem outros testes, como por exemplo, teste em olhos de animais mortos.