Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
Genética e Imunologia Material Teórico Responsável pelo Conteúdo: Profa. Dra. Aline Dal’Olio Gomes Revisão Textual: Profa. Dra. Selma Aparecida Cesarin Imunidade Inata • Resposta Imune Inata • Reconhecimento da Resposta Imune Inata • Resposta Inflamatória · Apresentar um aprofundamento da resposta imune inata, desta- cando os receptores envolvidos no reconhecimento dos agentes in- fecciosos e os componentes envolvidos nessa resposta. Além disso, abordaremos a resposta inflamatória e o recrutamento padrão dessa resposta imune. OBJETIVO DE APRENDIZADO Imunidade Inata Orientações de estudo Para que o conteúdo desta Disciplina seja bem aproveitado e haja uma maior aplicabilidade na sua formação acadêmica e atuação profissional, siga algumas recomendações básicas: Assim: Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte da sua rotina. Por exemplo, você poderá determinar um dia e horário fixos como o seu “momento do estudo”. Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar, lembre-se de que uma alimentação saudável pode proporcionar melhor aproveitamento do estudo. No material de cada Unidade, há leituras indicadas. Entre elas: artigos científicos, livros, vídeos e sites para aprofundar os conhecimentos adquiridos ao longo da Unidade. Além disso, você também encontrará sugestões de conteúdo extra no item Material Complementar, que ampliarão sua interpretação e auxiliarão no pleno entendimento dos temas abordados. Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de discussão, pois irão auxiliar a verificar o quanto você absorveu de conhecimento, além de propiciar o contato com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de troca de ideias e aprendizagem. Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte Mantenha o foco! Evite se distrair com as redes sociais. Mantenha o foco! Evite se distrair com as redes sociais. Determine um horário fixo para estudar. Aproveite as indicações de Material Complementar. Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar, lembre-se de que uma Não se esqueça de se alimentar e se manter hidratado. Aproveite as Conserve seu material e local de estudos sempre organizados. Procure manter contato com seus colegas e tutores para trocar ideias! Isso amplia a aprendizagem. Seja original! Nunca plagie trabalhos. UNIDADE Imunidade Inata Contextualização Como vimos, o Sistema Imune apresenta duas respostas: a inata e a adaptativa. Agora, abordaremos a inata. Você sabia que a imunidade inata pode nos ajudar em doenças muito perigosas, como a AIDS? A resposta imunológica conhecida como inata é a linha de frente na defesa do organismo, inclusive quando se trata da infecção pelo HIV. Em fórum na 3ª Conferência da Sociedade Internacional de AIDS sobre Patogênese e Tratamento do HIV, Alan Landay, do Rush Medical College, e Marcus Altfeld, da Harvard Medical School, ambos nos Estados Unidos, falaram sobre dois tipos de células que compõem essa resposta inata: dendríticas e natural killer (NK). As NK constituem a primeira resposta a uma doença viral. Elas eliminam células infectadas e secretam citocinas para dar início ou modificar uma resposta imunológica adaptativa. Seu número e sua atividade aumentam no início da infecção pelo HIV, mas, quando a doença se torna crônica, essas células ativas e funcionais são perdidas. Logo no começo da epidemia de AIDS, nos Estados Unidos, Landay investigou um terço da população infectada naquele país e descobriu que a atividade das NK estava deprimida nesses pacientes. Segundo Altfeld, indivíduos com infecção não progressiva pelo HIV-1 têm níveis estáveis de NK. Ele constatou em suas pesquisas que essas células são capazes de inibir a replicação do HIV in vitro. Entre as células dendríticas estão as PDC (Plasmacytoid Dendritic Cells). Elas são encontradas no tecido linfoide, há poucas delas no sangue e quando expostas a agentes patógenos, secretam interferon. De acordo com Landay, as PDC impedem que as células T infectadas pelo HIV produzam partículas virais. Suas pesquisas sugerem que existe uma relação entre o número de PDC e o estado clínico do paciente. “Os sobreviventes à doença apresentam uma quantidade maior dessas células”, disse. Contudo, embora a terapia antirretroviral seja capaz de aumentar os níveis de células T, o tratamento nunca restitui o número normal de PDC. Landay também estudou a ação in vitro da molécula sintética CpG, que mimetiza o DNA de uma bactéria e estimula receptores de células imunológicas. Ele verificou que essa molécula ativava as PDC e, portanto, poderia ser útil no desenvolvimento de uma vacina terapêutica https://goo.gl/oEqZNU Ex pl or 8 9 Resposta Imune Inata Nesta Unidade, continuaremos a discutir sobre o Sistema Imunológico, mas agora aprofundando os principais tópicos mencionados anteriormente. Nesse contexto, começaremos com a resposta imune intata. A resposta imune inata é a linha de frente da defesa do hospedeiro. As invasões por microrganismos são inicialmente contidas em minutos após o encontro com o agente infeccioso. Embora a imunidade inata seja muito efetiva para prevenir que o organismo seja infectado por microrganismos, os patógenos, por definição, são microrganismos que desenvolveram maneiras de burlar as defesas inatas do organismo mais eficientemente do que outros microrganismos. Uma vez que os patógenos dominem o Sistema Imunológico, vão requerer esforço conjunto das respostas imune inata e adaptativa para eliminá-los do organismo. Mesmo com essa dificuldade, o Sistema Imune inato normalmente mantém alguns patógenos sob controle, enquanto o Sistema Imune adaptativo acelera sua ação. Como mencionado na Unidade anterior, os agentes causadores de doenças são divididos em cinco grupos: os vírus, as bactérias, os fungos, os protozoários e os helmintos (vermes). Os protozoários e vermes são chamados aqui de parasitas. Há uma gama de doenças causadas por microrganismos (vírus, bactérias e fungos) e os parasitas, como pode ser observado na Tabela 1. Como também se observa na Tabela 1, há grande diferença no modo de ação e forma de vida e, entre elas, a resposta imunológica inata tem uma gama de processos e moléculas mais específicas para combatê-los. Os patógenos podem ser intracelulares obrigatórios, como os vírus que, para replicação, entram na célula e, assim, devem ser reconhecidos e impedidos de nela entrar, ou detectados e eliminados logo após a sua entrada. Outro tipo são os patógenos intracelulares facultativos, como a microbactéria, que podem replicar dentro ou fora da célula. Para os patógenos intracelulares, o Sistema Imune inato tem, em geral, dois meios de defesa: os fagócitos, que fagocitam o patógeno antes da entrada na célula, ou as células NK, que podem reconhecer e matar diretamente a célula infectada. As células NK são muito importantes, pois ajudam a manter infecções virais sob controle até que a resposta adaptativa tenha sido gerada. 9 UNIDADE Imunidade Inata Tabela 1 – Variedade de microrganismos que podem causar doenças. Os organismos patogênicos são divididos em cinco grupos: vírus, bactérias, fungos, protozoários e vermes. Alguns patógenos bem conhecidos em cada grupo estão citados no quadro a seguir. Vírus de DNA Vírus de RNA Adenovírus Orthomyxovírus Herpesvírus Paramyxovírus Poxvírus Coronavírus Flavivírus MicobactériaActinobactéria Ascomicetos Sangue, fígado EspiroquetasEspiroquetas Tecidual Nematódeos Platelmintos Intestinal Papovavírus Reovírus Rhabdovírus Clamídia Parvovírus Picornavírus Arenavírus Ricketsia Hepadnavírus Togavírus Esta�lococos Cocos Gram + Retrovírus Micoplasma Chlamydiae Protobactéria Mollicutes Herpes simples, varicela zoster, vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, HHV8 Caxumba, sarampo, vírus sincicial respiratório Varíola, vírus da vacínia Pólio, coxsackie, hepatite A e rinovírusPapilomavírus Rotavírus, reovírus Raiva Bacilos Gram + Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis,Listeria monocytogenes Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Pneumocystis carinii Trichuris trichuras, Trichinella spiralis, Enterobius vermucularis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Strongyloides stercoralis Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Leishmania donovani, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum Vírus da hepatite B Vírus in�uenza Rubéola, vírus da encefalite transmitido por artrópodes Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Leptospira interrogans Onchocerca volvulus, Loa loa, Dracuncula medinensis Schistosoma mansoni, Clonorchis sinensis Staphylococcus aureus Vírus transmitido por artrópodes (febre amarela e dengue) Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. avium Estreptococos Streptococcus pneumoniae, Strep. pyogenes Coriomeningite linfocítica, febre Lassa NeisseriaCocos Gram – Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis Vírus da leucemia das células T, HIV Bacilos Gram – Salmonella typhi, Shigella �exneri, Campylobacter jejuni, Vibrio cholerae, Yersinia pestis, Pseudomonas aeruginosa, Brucella melitensis, Haemophilus in�uenzae, Legionella pneumophilus, Bordetella pertussis Clostrídio Clostridium tetani, C. botulinum, C. perfringensFirmicutes Vírus Bactérias Fungos Protozoários Vermes ALGUMAS CAUSAS COMUNS DE DOENÇAS EM HUMANOS Adenovírus humano (p. ex., tipos 3, 4 e 7) Parvovírus humano Vírus do resfriado, SARS Rickettsia prowazekii Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Fonte: Murphy, 2010 10 11 A evolução da resposta inata ocorreu juntamente com a dos microrganismos, protegendo os organismos pluricelulares. Uma importante evidência que sugere que essa resposta tem um ancestral comum a todos os pluricelulares é que a resposta imune inata de mamíferos é muito semelhante a encontrada em plantas e insetos. Um exemplo são os receptores semelhantes à Toll (Toll-like receptors), que são encontrados em todas as formas de vida pluricelulares. Os diferentes tipos da resposta inata agem nos distintos momentos da infecção. As barreiras epiteliais dificultam a entrada do microrganismo. Caso a barreira seja ultrapassada, os fagócitos entram em ação no tecido e esses mesmos fagócitos, juntamente com as proteínas plasmáticas, agem na corrente sanguínea. Duas importantes respostas da imunidade inata, que não foram abordadas na Unidade anterior, são as respostas inflamatória e antiviral, que serão abordadas com mais detalhes neste tópico. De forma geral, a inflamação é o processo em que os leucócitos e as proteínas plasmáticas são enviadas para o local da inflamação para eliminar e destruir o agente causador da infecção. A defesa antiviral é composta por modificações nas células a fim de não permitir a replicação viral e aumentar a suscetibilidade à morte pelos leucócitos. Reconhecimento da Resposta Imune Inata A capacidade de reconhecimento da resposta inata é válida para estruturas moleculares que possuem as características de patógenos microbianos, mas não células de mamíferos. As substâncias que estimulam o reconhecimento dessas respostas denominam- se Padrões Moleculares Associados aos Patógenos (PAMP). Os diferentes tipos de microrganimos-0, como bactérias, vírus e fungos, expressão de diferentes tipos de PAMP, tais como ácidos nucleicos e proteínas em microrganismos e carboidratos e lipídeos que não são sintetizados em mamíferos, como lipopolissacarideos de bactérias gram-positivas. A Tabela 2 mostra algumas dessas moléculas. Além das moléculas abordadas acima, a resposta imune inata reconhece também produtos microbianos essenciais para a sobrevivência desses organismos. Esse tipo de reconhecimento é importante, pois são componentes que não podem ser perdidos e assim não são escondidos pelos microrganismos na tentativa de evitar o reconhecimento do hospedeiro. Um exemplo é o RNA viral de fita dupla, que desempenha importante papel na replicação de certos vírus (Tabela 2). Outro importante reconhecimento dessa resposta são as moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas, denominadas Padrões Moleculares Associadas a Danos (DAMP). 11 UNIDADE Imunidade Inata O DAMP é o resultado dos danos celulares causados pela infecção ou na indicação de lesões celulares assépticas como toxinas químicas, queimaduras, traumas e redução do suprimento sanguíneo, mas não são liberados por células mortas por apopitose (Tabela 2). Tabela 2 – Exemplos de PAMP e DAMP Padrões Moleculares Associados aos Patógenos Tipo de Micro-organismo Ácidos nucleicos ssRNA dsRNA CpG Vírus Vírus Vírus, bactérias Proteínas PilinaFlagelina Bactéria Bactéria Lipídios de parede celular LPSÁcido lipoteicoico Bactérias gram-negativas Bactérias gram-positivas Carboidratos MananaGlucanas dectina Fungos, bactérias Fungos Padrões Moleculares Associados a Danos Proteínas induzidas por estresse HSP Cristais Urato monossódico Proteínas nucleares HMGB1 CpG, citidina-guanina dinucleotídeo; dsRNA, RNA de dupla fita; HMGB1, grupo box de alta mobilidade 1; HSP, proteínas de choque térmico; LPS, lipopolissacarídeo; ssRNA, RNA de fita simples. Fonte: Abbs, 2012. Para realizar o reconhecimento dos PAMP e dos DAMP, a resposta imune inata utiliza proteínas presentes no sangue e nos fluidos extracelulares, mas, principalmente, nos receptores dispostos em diferentes porções das células e moléculas solúveis no sangue e na secreção das mucosas. As células que expressam esses receptores são os fagócitos (macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, algumas células epiteliais e muitas outras células que compõem tecidos e órgãos. Esses receptores são chamados de receptores de reconhecimento de padrões, expressos tanto na membrana plasmática quanto na endossômica, no citoplasma, o que possibilita que a resposta imune inata possa agir tanto em agentes presentes dentro, quanto fora das células (Tabela 3). O mecanismo de ação desses receptores envolve a sua ligação com os PAMP e os DAMP, ativando uma sinalização que gera funções antimicrobianas e pró-inflamatórias. 12 13 Tabela 3 – Moléculas de Reconhecimento de Padrões do Sistema Imune Inato Receptores de Reconhecimento de Padrões Associados às Células Local Exemplos Específi cos Ligantes PAMP/DAMP Receptores semelhantes a Toll (TLR) Membrana plasmática e membranas endossômicas das células dendríticas, fagócitos, linfócitos B, células endoteliais e muitos outros tipos celulares TLR 1-9 Diversas moléculas microbianas, incluindo LPS bacteriano e peptidoglicanos, ácidos nucleicos virais Receptores semelhantes a NOD (NLR) Citoplasma de fagócitos, células epiteliais e outras células NOD1/2 Família NALP (inflamassomos) Peptidoglicanos da parede celular bacteriana Flagelina, dipeptídeo muramil, LPS; cristias de urato; produtos de células danificadas Receptores semelhantes a RIG (RLF) Citoplasma de fagócitos e outras células RIG-1, MDA-5 RNA viral Receptores similares à lectina do tipo C Membranas plasmáticas de fagócitos Receptor de manose Dectina Carboidratos da superfície microbiana com manose e frutose terminais Glucanas presentes em paredes celulares fúngicas Receptores scavenger Membrana plasmática de fagócitos CD36 Diacilglicerídeos microbianos Receptores N-Formil met-leu-phe Membrana plasmática de fagócitos FPR e FPRL1 Peptídeos contendo resíduos N-formilmetionil 13 UNIDADE Imunidade Inata Moléculas Solúveis de Reconhecimento Local Exemplos Específicos Ligantes PAMP Pentraxinas Plasma Proteína C-reativa Fosforilcolina e tosfatidiletanollamina microbianas Colectinas Plasma Alvéolos Lectina ligante de manose Proteínas surfactantes SP-A e SP-D Carboidratos com manose e frutose terminais Diversas estruturas microbianas Ficolinas Plasma Ficolina N-Acetilglicosaminae ácido lipoteicoico componentes de paredes celulares de bactérias gram-positivas Complemento Plasma C3 Superfícies microbianas Anticorpos naturais Plasma IgM Fosforilcolina em membranas bacterianas e membranas de células apoptóticas Fonte: Abbs, 2012 Diante dessa introdução, é possível aprofundarmos sobre os receptores celulares de reconhecimento de padrões de PAMP e DAMP. As células que expressam as maiores quantidades desses receptores são os fagócitos e as células dendríticas, demonstrando seu papal crucial para a ingestão dos patógenos, como fazem os macrófagos e os neutrófilos (fagócitos), no estímulo a uma resposta inflamatória e, por subsequência, uma resposta adaptativa, como é o papel das células dendríticas. 14 15 Dentro desses diversos receptores, está um família de moléculas evolutivamente conservadas de receptores denominados receptores semelhantes às Toll (TRL), são glicoproteínas que reconhecem grande variedade de microrganismos. Existem 9 tipos desses receptores, os TRL1 a TRL9 (Figura 1). Figura 1 – Estrutura, localização e especifi cidade dos TRL de mamíferos Fonte: Abbs, 2012 Moléculas que as TRLs reconhecem são o LPS e o ácido lipoteicoico, constituintes de paredes celulares de bactérias gram-negativas e gram-positivas, respectivamente. Reconhecem, também, a flagelina, uma subunidade proteica presente nos flagelos das bactérias móveis. Para os vírus, sua ligação se dá no RNA de fita simples e dupla, e para fungos (mananas), ligam-se nas manosas. 15 UNIDADE Imunidade Inata Como dito anteriormente, a resposta inata se dá tanto em microrganismo como em moléculas endógenas que indicam dano celular. Para essas moléculas, o TRL participa ativamente no reconhecimento, incluindo as moléculas de choque térmico (HPS), as chaperonas, que estão relacionadas à resposta ao estresse, a proteína do grupo box de alta mobilidade 1 (HMGBI), que se liga ao DNA e está envolvida no reparo gênico. Se essas proteínas estiverem localizadas extracelular- mente, elas ativam os TLR2 e TRL4 em células dendríticas, macrófagos e outros tipos de células. Já foi demonstrada a grande diversidade de forma dos TLRs e as células em que são expressas. Adicionalmente, esses receptores podem ser encontrados tanto na membrana celular, quanto nas membranas intercelulares, sendo que os TRL 1, 2, 4, 5 e 6 são expressos nas membranas plasmáticas, reconhecendo os PAMP no ambiente extracelular, principalmente os LPS e o ácido lipopoteicoico das bactérias por meio dos TRL 2 e 4, respectivamente. Já no interior das células, são expressos os TRL 3, 7, 8 e 9, principalmente no retículo endoplasmático rugoso, detectando diversos ácidos nucleicos. O TRL 3 ainda pode detectar as fitas duplas de RNA de vírus, mas o RNA de fita simples é reconhecido pelo TRL8. Já o TRL9 pode se ligar a fitas de DNA simples e dupla, em que não são apenas expressos por microrganismos; no entanto, é específico destas moléculas a região endossômica, o que diferencia as moléculas do hospedeiro que não se relaciona ao endossoma dos microrganismos, mas o DNA e o RNA microbiano podem terminar no endossoma dos fagócitos ou das células dendríticas ao serem fagocitadas. Por fim, para as células danificadas, os TRL 3, 7, 8 e 9 podem iden- tificar componentes saudáveis de moléculas estranhas ou de células do próprio corpo, quando são danificadas. O ponto do mecanismo de resposta pelo TLR, resulta na ativação de várias vias de sinalização da qual esses receptores iniciam nos fatores de transcrição que, por sua vez, induzem a expressão gênica cujos produtos são importantes para a realização da resposta inflamatória (Figura 2). As principais vias de sinalização são as MyD88 independente de TRIF, que ativa NF-kB e IRF4. 16 17 Figura 2 – Funções de Sinalização do TRL. Os TRL1, 2, 5 e 6 usam proteína adaptadora MyD88 e ativam os fatores de transcrição NF-kB e AP-1. O TRL3 usa a proteína adaptadora TRIF e ativa os fatores de transcrição IRF3 e IRF7. O TLR4 pode ativar ambas as vias. Os TRL7 e 9 presentes no endossoma utilizam o MyD88 e ativam NF-kB e IRF7 (não mostrados) Fonte: Abbs, 2012 17 UNIDADE Imunidade Inata TRL – Animação: https://youtu.be/iVMIZy-Y3f8 Ex pl or Os receptores citosólicos de PAMP e DAMP auxiliam a resposta imune inata no citoplasma e, juntamente com os TRL, estão associados à resposta inflamatória. As principais classes desses receptores (citoosólicos) são os receptores semelhantes à NOD e os receptores semelhantes à RIG, que desempenham função importante em alguns tipos de bactérias e parasitas que apresentam mecanismos de escape para as vesículas fagocíticas, pois esses microrganismos apresentam toxinas que criam poros na membrana da célula hospedeira, o que inclui as membranas endossômicas, permitindo a esses patógenos chegar ao citoplasma. Diante disso, esses receptores são uma importante defesa. Os receptores semelhantes à NOD (NLR) pertencem a uma subfamília de mais de 20 proteínas citosólicas que reconhecem os PAMP e os DAMP citoplasmáticos. Além disso, são capazes de recrutar outras proteínas que fazem parte da via de sinalização da inflamação. Essa família de receptores apresenta ao menos 3 diferentes domínios que possuem estruturas e funções distintas. As diferentes estruturas são: um com domínio muito rico em leucinas (sua estrutura de reconhecimento é semelhante ao TRL); o domínio NACHT (proteína neuronal de inibição de apopitose conhecida como NAIP e outras proteínas como CITA, HET-E e TPI); o domínio efetor, que tem função de recrutar proteínas para o processo de sinalização (Figura 3). Os receptores NOD1 e NOD2 (subfamília dos NLR) (Figura 3) possuem o domínio CARD. Os receptores são expressos no citoplasma por diversas células como as epiteliais mucosas e os fagócitos e respondem à peptidoglicanas con- tidas nas paredes celulares das bactérias, mais especificamente, a NOD1, que conhece moléculas presentes em bactérias gram-negativas, e a NOD2, que é principalmente expressa em células intestinais de Paneth, que reconhece uma molécula chamada peptídeo muramil expressa tanto em bactérias gram-negativas quanto em gram-positivas. Outro grupo de receptores é o NLRP (subfamília NLR), que se liga aos PAMP e aos DAMP citoplasmáticos e vai realizar a resposta por meio dos inflamassomos, que geram formas ativas de citocina inflamatória denominada IL – 1 (Figuras 3 e 4). Atualmente, são conhecidos 14 tipos de NLRP, sendo muitos deles com o mesmo domínio efetor Pirina. Dos 14 tipos de NLRP, apenas 3 foram bem estudados: os IPAF/NRLC4, NRLP3 e NRLP1. De forma geral, com a ativação dos receptores IPAF/NRLC4, NRLP3 e NRLP1, por meio de um agente microbiano ou por alterações de ions ou moléculas endógenas, esses receptores se ligam a outras proteínas por interações homotípicas, 18 19 formando um complexo designado inflamossomo, que se liga a proteínas NLRP3, que se ligam a proteínas adaptadoras e essas, por sua vez, ligam-se a uma forma percussora de uma enzima inativa chamada caspase I e, com essa interação com as proteínas adaptadoras, são ativadas, ou seja, a caspase I só é ativada após o recrutamento do complexo inflamassomo. A principal função da caspase I é clivar formas percussoras de citoplasmáticas inativas de duas citosinas homólogas denominadas IL-1β e IL-18, gerando as formas ativas dessas citocinas. CARD ADCIITANLRA NAIPSNLRB NODI, NLRC4 NOD2NLRC NLRC3, NLRC5, NLRXI NLRPI NLRP2-9, 11-14NLRP NLRP10 NACHT BIR BIR BIR NACHT NACHTCARD NACHT NACHTCARDCARD X NACHT CARDPYD NACHTPYD NACHTPYD Figura 3 – Esquematização das subfamílias NLR e seus domínios – NLR Subfamiles do inglês Subfamílias NLR PC-pç/=A resposta RLRP-inflamassomo como, por exemplo, as ligações às proteínas RLRP3 explicadas acima, são induzidas por diversos fatores citoplasmáticos como produtos microbianos, cristais ambientais ou endógenos e redução da concentração plasmática de ions de potássio (K+), que geralmente estão associadosa infecções e estresse celulares. Dentro dos produtos microbianos estão flagelina, dipeptídeo muramil, LPS, toxinas formadoras de poros e RNA bacteriano e viral. Já as substâncias cristalinas são derivadas do ambiente como o amianto ou a sílica, e podem ser também de origem endógena como o pirofosfato de cálcio, urato monossódico provindo de células mortas, que também pode liberar para o meio extracelular ATP e este gerar, também, a formação do inflamassomo. A grande quantidade de agentes sugere que a ligação desses compostos, não ocorre diretamente, como os RLPRs, e sim de forma indireta, como íon potássio, vinda de toxinas de bactérias formadoras de poros. Outras foram de ligação podem ser as espécies reativas de oxigênio (radicais livres) e também podem induzir o inflamossomo (Figura 4). 19 UNIDADE Imunidade Inata Figura 4 – Inflamassomo. A ativação RLRP3-inflamassomo que culmina na ativação do pró-IL-1β e a IL-1 ativa Fonte: Murphy, 2010 Os últimos receptores abordados nesta Unidade serão os receptores semelhantes ao RIG, que são sensores citolíticos de RNA viral, respondendo a ácidos nucleicos de vírus por meio de produção de interferons antivirais tipo I. Inflamossomo – texto: https://goo.gl/VhyxsZ Ex pl or Resposta Inflamatória A inflamação é uma resposta muito importante para o combate a infecções, sendo que para que ela ocorra, três papéis fundamentais devem acontecer. O primeiro é o oferecimento de células e moléculas efetoras adicionais para os sítios de infecção para aumentar a morte dos microrganismos invasores pe- los macrófagos. 20 21 O segundo é a barreira física, por meio de coagulação microvascular, para que haja a prevenção da dispersão da infecção. O terceiro e último é relacionado ao reparo dos tecidos lesados. No local da infecção, a resposta inflamatória é começada pelos macrófagos, dando início a uma caracterização das respostas inflamatórias: a dor, a vermelhidão, o calor e o edema naquele local da infecção. Essas quatro características descritas acima ocorrem devido a quatro tipos de mudanças nos vasos sanguíneos nos quais ocorreu a infecção, aumento do diâmetro vascular, o que gera elevação do fluxo sanguíneo (calor e vermelhidão). No entanto, ocorre a redução da velocidade desse fluxo, sobretudo nas superfícies internas dos pequenos vasos sanguíneos locais, mudança nas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos, que começam a expressar moléculas de adesão celular que ligam os leucócitos circulantes. Essa combinação da lentidão do fluxo sanguíneo com as moléculas de adesão, agora expressas, permite maior eficiência na adesão de leucócitos ao endotélio e sua migração para dentro do tecido. Esse processo é chamado de extravasamento. Todas essas mudanças são iniciadas por citocinas e quimiocinas produzidas por macrófagos ativados (Figura 5). Com o início da inflamação, as primeiras células brancas que chegam ao local são os neutrófilos, seguidos pelos monócitos, que lá se diferenciam em macrófagos teciduais. Além dos macrófagos, os monócitos são capazes de originar células dendríticas no tecido também. Essa diferenciação dependerá do sinal que recebem do ambiente, como, por exemplo, a citocina, fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e a interleucina-4 (IL-4), que vão induzir os monócitos na diferenciação em células dendríticas. Já outras citocinas e o fator estimulante de colônias de macrófagos (M-CSF) vão estimular a diferenciação para macrófagos (Figura 6). Observam-se durante o último estágio da inflamação outros leucócitos presentes, como eosinófilos e linfócitos. A terceira maior mudança nos vasos sanguíneos nos quais ocorre a infecção é o aumento da permeabilidade vascular. Isso acontece porque as células do endotélio que revestem as paredes dos vasos sanguíneos ficam mais separadas uma das outras, levando à saída do fluido e de proteínas do sangue para o lado do tecido, causando o inchaço ou edema e a dor, além do acúmulo de proteínas plasmáticas cuja função é auxiliar na defesa do hospedeiro. Essas mudanças no endotélio são conhecidas em geral como ativação endotelial. A quarta mudança é a coagulação em microvasos que auxilia na prevenção da difusão de patógeno para o tecido infectado (Figura 5). 21 UNIDADE Imunidade Inata Figura 5 – As quatro alterações nos vasos sanguíneos devido à infecção Fonte: Murphy, 2010 Essas mudanças são induzidas por uma variedade de mediadores inflamatórios liberados devido ao reconhecimento do patógeno pelos diversos receptores presentes nos macrófagos. Além deles, outros mediadores são importantes como mediadores lipídicos da inflamação: as prostaglandinas, leucotrienos e fator ativador de plaquetas (PAF), que são rapidamente produzidos pelos macrófagos por vias enzimáticas que degradam os fosfolipídeos de membrana. Suas ações são seguidas por aquelas das citocinas e as quimiocinas que são sintetizadas e secretadas pelos macrófagos em resposta aos patógenos. A citocina fator de necrose tumoral (TNF-α), por exemplo, é um potente ativa- dor do endotélio celular. Outra maneira pela qual o rápido reconhecimento dos pa- tógenos induz resposta inflamatória é por meio da ativação da cascata do comple- mento. Um dos produtos de clivagem da reação do complemento é um peptídeo chamado C5a, potente mediador da inflamação, com diferentes atividades. Além de aumentar a permeabilidade vascular e induzir a expressão de algumas moléculas de adesão, atua como potente quimioatraente de neutrófilos e monócitos. O peptídeo C5a também ativa fagócitos e mastócitos locais, os quais, por sua vez, são estimulados para liberar seus grânulos, que contêm as pequenas moléculas inflamatórias histamina e a citocina TNF-α. Em casos de ferimentos, o dano aos vasos sanguíneos induz imediatamente outras duas cascatas enzimáticas protetoras. O sistema quinina é uma cascata enzimática de pró-enzimas plasmáticas, que é induzida pelo dano aos tecidos, produzindo vários mediadores inflamatórios, incluindo o peptídeo vasoativo bradicinina. O sistema quinina é o exemplo de cascata de protease, também conhecido como cascata enzimática de ativação, no qual as enzimas são inicialmente inativas, ou na forma de pró-enzimática. Depois que o sistema é ativado, a protease ativada quebra e ativa a próxima protease da série, e assim por diante. A bradicinina causa aumento na permeabilidade vascular que promove influxo de proteínas plasmáticas para o local do tecido lesado. Isso também causa dor que, embora desagradável para a vítima, chama atenção ao problema e leva à imobili- zação da região afetada do corpo, ajudando a limitar a disseminação da infecção. 22 23 O sistema de coagulação é outra cascata de proteases que é iniciada no sangue depois do dano dos vasos sanguíneos. Essa ativação leva à formação de um grumo de fibrina, cujo papel normal é prevenir a perda de sangue. Em relação à imunidade inata, contudo, o coágulo barra a entrada de microrganismos infecciosos para a corrente sanguínea. A cascata de quinina e a cascata de coagulação sanguínea são igualmente iniciadas pelas células endoteliais ativadas e também têm importante papel na resposta inflamatória contra patógenos, mesmo que não ocorram ferimentos ou danos teciduais. Dessa forma, dentro de minutos após a penetração no tecido pelo patógeno, a resposta inflamatória causa um influxo de proteínas e células que podem controlar a infecção. Isso estabelece uma barreira física na forma de coágulo sanguíneo, limitando a dispersão da infecção e fazendo com que o hospedeiro fique alerta ao local da infecção. Figura 6 – Entrada e diferenciação dos monócitos circulantes no sangue Fonte: Murphy, 2010 Ação dos anti-infl amatórios: https://goo.gl/UyiMfg Ex pl or 23 UNIDADE Imunidade Inata Material Complementar Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade: Vídeos TRL – Animação https://youtu.be/iVMIZy-Y3f8 Leitura Inflamossomo https://goo.gl/uZb6BUResposta inflamatória – Resumo https://goo.gl/QduKuP 24 25 Referências MURPHY, K.; TRAVERS, P.; WALPORT, M. Imunologia de Janeway. 7.ed. Porto Alegre: Artmed, 2010. ABBS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 7.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012 (Edição Digital) 25
Compartilhar