IMUNIDADE INATA, SISTEMA COMPLEMENTO E INFLAMAÇÃO

Prévia do material em texto

Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
IMUNIDADE INATA 
- Já existem elementos e células que estão prontos para nos defender. Como é uma resposta que já está pronta, é 
mais rápida. 
- A imunidade inata vai reconhecer apenas microrganismos ou partes deles. Ela não reconhece, por exemplo, um 
veneno. Porém, pode montar uma resposta a células próprias quando estas estão com danos e precisam ser reparadas, 
evitando com que o conteúdo dela extravase e cause problemas ao organismo. 
- Deficiência, inibição ou eliminação de qualquer componente da resposta inata marcadamente aumenta a 
suscetibilidade a infecção, mesmo quando a resposta adaptativa está intacta. Os microrganismos patogênicos 
desenvolvem estratégias para resistir à inata, as quais são cruciais para virulência deles. 
- Os mecanismos imunes inatos eliminam células danificadas e iniciam o processo de reparo tecidual. 
- A imunidade inata estimula as respostas imunes adaptativas e pode influenciar a natureza das respostas adaptativas 
para torná-la otimamente efetivas contra diferentes tipos de microrganismos. 
- Características comparativas das imunidades inata e adaptativa: as respostas imunes inatas aos microrganismos 
são imediatas e não necessitam de uma primeira exposição ao microrganismo. Já as respostas imunes adaptativas 
efetivas a um microrganismo introduzido recentemente se desenvolvem ao longo de vários dias como clones de 
linfócitos, que se expandem e de diferenciam em células efetoras funcionais. 
Não há alteração considerável na qualidade ou magnitude da resposta imune inata ao mesmo microrganismo após 
infecção repetida. Em contrapartida, a exposição repetida a um microrganismo aumenta a rapidez, magnitude e 
efetividade das respostas imunes adaptativas, a memória é a base para o modo como a vacina atua. 
A resposta imune inata é ativada pelo reconhecimento de um quadro relativamente limitado de estruturas 
moleculares que são produtos dos microrganismos ou são expressas por células do hospedeiro que estão mortas ou 
lesionadas. Já o sistema imune adaptativo potencialmente pode reconhecer milhões de diferentes estruturas 
moleculares de microrganismos e, também, antígenos ambientais não microbianos, assim com os próprios antígenos 
que normalmente estão presentes em tecidos saudáveis. 
- Os dois principais tipos de respostas do sistema imune inato que protege as células de microrganismos são a defesa 
inflamatória e a antiviral. 
A inflamação é um acúmulo e ativação de leucócitos e proteínas plasmáticas no local da infecção ou lesão tecidual, e 
tem como objetivo matar, sobretudo, microrganismos extracelulares e tecidos danificados. 
A defesa contra vírus é feita principalmente pelas células NK, que matam células infectadas por vírus, e por citocinas 
chamadas de interferons tipo I, que bloqueiam a replicação viral dentro das células do hospedeiro. 
- Reconhecimento dos patógenos: O sistema imunológico inato reconhece estruturas que são comuns a diversas 
classes de microrganismos e que não estão presentes em células do nosso organismo. Os fagócitos sabem quem são 
os antígenos através do reconhecimento dos PAMPs (padrões moleculares associados aos patógenos). Eles são 
características de patógenos microbianos e que não há nas células dos mamíferos. Diferentes classes de micro-
organismos expressam diferentes PAMPs e alguns exemplos dele, são: RNA de dupla hélice encontrada nos vírus em 
replicação, proteínas bacterianas que são iniciadas pela n-formilmetionina, lipopolissacarídeos (LPS) em bactérias 
gram-negativas, ácido lipoteicoico em bactérias gram-positivas. Com esse mecanismo de reconhecimento, o sistema 
imune inato consegue distinguir o próprio do não próprio. 
- Os componentes da imunidade inata evoluíram para reconhecer estruturas que geralmente são essenciais para 
sobrevivência e a infectividade dos microrganismos. Esta característica torna o sistema inato bastante eficaz, pois um 
patógeno não pode escapar da imunidade inata simplesmente pela mutação ou por não expressar os alvos de 
reconhecimento: os microrganismos que não expressam formas funcionais dessas estruturas perdem sua capacidade 
de infectar e colonizar o hospedeiro. Por sua vez, os microrganismos que escapam do sistema adquirido, foi por 
mutações dos antígenos que normalmente não são essenciais para sobrevivência do patógeno, e que são conhecidos 
pelos linfócitos. 
- Os receptores que se ligam aos PAMPs e DAMPs são chamados de receptores de reconhecimento de padrões (PRR), 
esses receptores são expressos na superfície de vários tipos celulares e estão como proteínas solúveis no plasma e no 
líquido extracelular. Esses receptores podem transduzir sinais que ativam funções antimicrobianas e pró-inflamatórias 
nas células e podem facilitar a fagocitose. Mas, esses receptores também reconhecem células danificadas ou 
 Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
necróticas porque elas expressam moléculas que não são encontradas geralmente nas células sadias que são os 
DAMPs (padrões moleculares associados ao dano). 
- Os receptores do sistema imunológico inato estão codificados na linhagem germinativa, não sendo produzidos pela 
recombinação somática dos genes. Esses receptores de reconhecimento padrão codificados na linhagem germinativa 
evoluíram com uma adaptação protetora dos organismos multicelulares contra microrganismos potencialmente 
danosos. A recombinação gênica (da resposta adaptativa) pode gerar muito mais receptores estruturalmente 
diferentes do que podem ser produzidos por genes herdados normalmente, mas esses receptores não podem 
apresentar uma especificidade predeterminada para os microrganismos. Consequentemente, a especificidade do 
sistema adquirido é muito mais diversos que o inato e são capazes de reconhecer mais estruturas quimicamente 
distintas. Além disso, os receptores do sistema adquirido são distribuídos clonalmente, ou seja, cada clone de linfócitos 
(células B e células T) tem um receptor especifico para um determinado antígeno. Já na imunidade inata, os receptores 
não são distribuídos clonalmente, ou seja, receptores idênticos são expressos em todas as células de um determinado 
tipo, como os macrófagos. Consequentemente, muitas células da imunidade inata podem reconhecer e responder ao 
mesmo microrganismo. 
Imunidade inata: não-clonal (receptores idênticos em todas as células na mesma linhagem) 
Imunidade adquirida: clonal (clones de linfócitos com especificidades distintas expressam diferentes receptores). É 
capaz de reconhecer cada pedaço de antígeno que possa digerir e apresentar, através de clones específicos para cada 
região. 
Quando há reconhecimento, a célula é ativada, prolifera-se, o clone expande, diferencia-se em uma célula efetora, faz 
seu trabalho e depois restam as células de memória e outras sofrem apoptose. 
 
- O sistema imunológico inato não reage contra o hospedeiro. Isso é resultado da especificidade inerente da imunidade 
inata para estruturas microbianas e pelo fato de a expressão das células dos mamíferos de moléculas reguladoras 
evitar reações imunológicas inatas. O adquirido também discrimina o próprio do não próprio; nesse são produzidos 
linfócitos capazes de reconhecer autoantígenos, mas eles são destruídos ou desativados ao se encontrarem com os 
autoantígenos. 
- A resposta imunológica inata pode ser considerada como uma série de reações que proporcionam defesa nos 
seguintes estágios de infecções microbianas: 
 Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
Nos portais de entrada para microrganismos: a maior parte das infecções microbianas é adquirida através do epitélio 
da pele e dos sistemas gastrointestinal e respiratório. Os primeiros mecanismosde defesa ativos nesses locais são 
epitélios oferecendo barreiras físicas, moléculas antimicrobianas e células linfoides nesses epitélios. 
Nos tecidos: microrganismos que rompem o epitélio, bem como células mortas em tecidos, são detectados por 
macrófagos residentes, células dendríticas e outras células sentinelas. Algumas dessas células reagem principalmente 
a citocinas secretoras, que iniciam o processo de inflamação, e fagócitos destroem os microrganismos e eliminam as 
células danificadas. 
No sangue: proteínas plasmáticas, incluindo proteínas do sistema complemento, reagem contra microrganismos e 
promovem sua destruição. 
Vírus promovem reações especiais, incluindo a produção de interferons em células infectadas que inibem a infecção 
de outras células e a morte de células infectadas pelas células NK. 
 
• RECEPTORES CELULARES PARA 
MICRORGANISMOS E CÉLULAS DANIFICADAS 
- Esses receptores podem estar localizados na 
superfície celular; outros estão presentes no reticulo 
endoplasmático e são rapidamente recrutados para as 
vesículas (endossomas) dentro dos quais os produtos 
microbianos são ingeridos; e ainda outros estão no 
citosol, onde eles funcionam como sensores de 
microrganismos citoplasmáticos. 
 - Receptores do tipo Toll (TRL): diferentes receptores 
são específicos para diferentes componentes dos 
microrganismos. 
O TRL-2 reconhece vários lipoglicanos bacterianos. 
Os TRL-3, TRL-7 e TRL-8 são específicos para ácidos 
nucleicos virais 
O TRL-4 específicos para LPS (endotoxina)O TRL-5 para 
uma proteína flagelar bacteriana chamada flagelina. O 
TRL-9 para oligonucleotídeos CpG, não metilados, que 
são mais abundantes no DNA microbiano do que no 
DNA dos mamíferos. 
Os sinais gerados pela ligação de receptores tipo Troll 
ativam fatores de transcrição que estimulam a 
produção de genes que codificam citocinas, enzimas e 
outras proteínas envolvidas nas funções 
antimicrobianas dos fagócitos ativados e das 
outras células. Entre os mais importantes fatores 
de transcrição ativados pelos sinais dos TRL são o 
kB (NF-KB), que promove a expressão de várias 
citocinas e moléculas de adesão endotelial, e os 
fatores de resposta ao interferon (IRF), que 
estimulam a produção de citocinas antivirais, 
interferons tipo 1. 
Raras mutações herdadas nas moléculas de 
sinalização do TRL estão associadas a infecções 
recorrentes e graves, em particular a pneumonia 
bacteriana, destacando a importância dessas vias 
na defesa do hospedeiro contra microrganismos. 
Vale lembrar: muitas vezes um microrganismo vai 
ser imune às enzimas que existem dentro dos 
lisossomos. Quando isso acontece, as células têm 
que lançar mão de outro artifício para tentar 
destruir aquele patógeno. Um dos artifícios é a 
produção das chamadas espécies reativas de 
 Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
nitrogênio e oxigênio, das quais um dos mais 
potentes é o NO (óxido nítrico). Então, células como 
macrófago podem produzir NO para ajudar matar 
aquele microrganismo que está atacando a célula. 
Existem patógenos que inibem a produção de óxido 
nítrico, inibem ou reduzem a produção de espécies 
reativas do oxigênio, modulando o mecanismo de 
Killing dos macrófagos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA 
- Barreiras epiteliais: as portas de entrada frequente 
dos microrganismos – a pele, o trato gastrointestinal 
e o trato respiratório- são protegidos por um epitélio 
contínuo que fornece barreiras físicas e químicas 
contra infecções. As células epiteliais produzem 
antibióticos peptídicos, chamados defensinas e 
catelicidinas, que destroem as bactérias. Além disso, 
o epitélio contém linfócitos T intraepiteliais. 
 
 
 
- Fagócitos: neutrófilos e monócitos/macrófagos: esses dois tipos de fagócitos circulantes são células sanguíneas 
recrutadas para locais de infecção, onde reconhecem e ingerem os microrganismos para que sejam destruídos. 
Neutrófilos: são o primeiro tipo celular a responder a maioria das infecções (particularmente infecções bacterianas e 
fúngicas), portanto, são células dominantes da infecção aguda. Eles ingerem e destroem microrganismos (realizam 
diapedese). Vivem por apenas algumas horas no organismo, por isso, são rápidos e não duradouros. São glóbulos 
brancos, constituídos por 2 a 5 lóbulos e possuem 2 tipos de grânulos no citoplasma: específicos e azurófilos. 
Monócitos/macrófagos: os monócitos que entram nos tecidos extravasculares diferenciam-se em macrófagos 
(sobrevivem por mais tempo), que são células que desempenham várias funções nas células- fagocitar e tentar digerir 
as células através dos lisossomos o produto tóxico produzido por outros organismos. Como o oxido nítrico e peroxido 
de hidrogênio; também apresentam antígenos aos linfócitos para estimular a imunidade adquirida.; além disso, eles 
liberam citocinas e quimiocinas que criam um estado de inflamação no tecido e atraem mais neutrófilos e proteínas 
plasmáticas para o local da infecção. São células grandes com núcleo em forma de rim. 
 Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
Os macrófagos podem ser ativados por duas vias 
distintas que desempenham funções diferentes. A 
ativação clássica de macrófagos é induzida por sinais 
imunológicos inatos, como aqueles dos TLR, e pela 
citocina IFN-y, que pode ser produzida nas respostas 
imunes inata e adquirida. Os macrófagos ativados 
classicamente, também denominados M1, estão 
envolvidos na destruição de micróbios e na ativação da 
inflamação. A ativação alternativa de macrófagos 
ocorre na ausência de sinais fortes do TLR e é induzida 
pelas citocinas IL-4 e IL-13; esses macrófagos, chamados 
M2, parecem ser mais importantes para a reparação 
tecidual e para o controle da inflamação. A abundância 
relativa dessas duas formas de macrófagos ativados 
pode influenciar o resultado das reações do hospedeiro 
e contribuir para diversos distúrbios. 
Os macrófagos podem receber nomes específicos a 
depender do local que eles estejam. Como células da 
micróglia (SNC), células de kupffer (fígado), macrófagos 
alveolares (pulmão) e osteoclastos (osso- medula). Os 
macrófagos mononucleares respondem tão 
rapidamente quanto os neutrófilos, mas persistem por 
mais tempo no local da infecção. Portanto, são as células 
efetoras dominantes nos estágios mais tardios da 
resposta imune inata, 1 a 2 dias após a infecção. 
Células dendríticas: respondem aos microrganismos por 
meio de citocinas que desempenham duas funções: 
iniciam a inflamação e estimulam as respostas imune 
adquiridas. Ao detectar a interação de microrganismos 
com linfócitos (principalmente T), as células dendríticas 
constituem uma ponte importante entre a imunidade 
inata e adquirida. 
Mastócitos: contém grânulos citoplasmáticos 
abundantes. Os mastócitos liberam histamina que 
causam vasodilatação e aumento da permeabilidade dos 
capilares. Estimulam a inflamação. 
 
Células natural Killer (células NK): são uma classe de linfócitos 
que reconhecem células infectadas e estressadas e 
respondem destruindo essas células e produzindo uma 
citocina que ativa os macrófagos, INF-gama. Assim como os 
linfócitos T citotóxicos, as células NK funcionam para eliminar 
reservatórios celulares de infecção e erradicar as infecções 
causadas pelos microrganismos celulares obrigatórios, como 
os vírus. As células NK e os macrófagos agem juntamente para 
eliminar o microrganismo intracelular: os macrófagos ingerem 
os microrganismos e produzem IL-12, elas ativam as células NK 
a secretar IFN-gama (interferon-gama), e este ativa os 
macrófagos para matar os microrganismos ingeridos. 
Ativação das células NK: é determinante para um balanço 
entre o comprometimento da ativação e dos receptores 
inibitórios. Um dos bem caracterizadosreceptores de ativação 
é o NKG2D; ele reconhece moléculas que pertencem ao 
complexo principal de histocompatibilidade classe 1 (MHC-1) e é expresso em resposta a vários tipos de estresses 
 Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
celulares. O reconhecimento das células cobertas com anticorpo resulta em morte dessas células, um fenômeno 
chamado citotoxidade celular dependente de anticorpo (ADCC). 
Os receptores inibidores de células NK, que bloqueiam a sinalização pelos receptores de ativação, são específicos para 
moléculas de MHC classe I próprias, que são expressas em todas as células nucleadas saudáveis. Portanto, a expressão 
do MHC classe I protege células saudáveis da destruição 
por células NK. 
O papel das células NK e dos CTL na defesa ilustra como 
hospedeiros e microrganismos se engajam em uma luta 
constante para sobreviver. O hospedeiro utiliza os CTL 
para reconhecer antígenos virais apresentados por MHC, 
os vírus inibem a expressão de MHC para escapar do 
extermínio das células infectadas pelos CTL, e as células 
NK podem compensar a resposta deficiente do CTL pelo 
fato de as células NK serem mais eficazes na ausência das 
moléculas de MHC. O vencedor dessa luta, o hospedeiro 
ou o microrganismo, determina o resultado da infecção. 
O mesmo princípio pode ser aplicado às funções das 
células NK em erradicar tumores, muitos dos quais 
tentam fugir da morte mediada pelos CTL reduzindo a 
expressão das moléculas de MHC classe I. 
 
 
 
• SISTEMA COMPLEMENTO 
- É uma coleção de proteínas presentes na circulação e ligadas à membrana que são importantes na defesa contra os 
microrganismos. 
- A cascata de reações do sistema complemento pode ser ativada por 3 vias: 
A via alternativa vai iniciar com a clivagem espontânea do C3 
no plasma. O C3 vai estar sendo clivado espontaneamente o 
tempo todo, mas é uma taxa muito baixa, aos poucos uma ou 
outra molécula vai sendo clivada. Porém, se não houver 
nenhum patógeno ali presente para o C3b opsonizar, esses 
dois fragmentos serão hidrolisados e inativados, e não haverá 
uma continuação da resposta. Mas caso haja um patógeno 
livre no ambiente, a resposta continuará. Então, o C3 será 
clivado no plasma e o C3b vai se aderir a membrana do 
patógeno, que irá recrutar uma outra proteína que é chamada 
de Fator B e com ajuda de uma catalisador (Fator D) vai haver 
a clivagem do fator B, que resultará em Bb e Ba (degradado). 
O Bb ficará ligado ao C3b e ao patógeno, formando um 
complexo (C3convertase) que irá desencadear em várias 
clivagens de C3 em C3a e C3b, aumentando a taxa de clivagens, 
servindo com enzima. O C3a ativa a inflamação e o C3b vai 
opsonizar ligando-se ao complexo C3convertase e se 
transformando no complexo C5convertase (C3b-Bb-C3b), que 
vai catalisar a clivagem do C5 em C5b e C5a. 
A via clássica irá iniciar pela ligação da proteína C1 a um 
complexo antígeno-anticorpo. Quando a proteína C1 se liga ao 
complexo antígeno-anticorpo, ela vai recrutar a proteína C4 
que vai ser clivada em C4a e C4b. O C4b se liga a superfície do 
patógeno, mas ele não será uma boa opsonina, pois já há a 
presença do anticorpo. O C4b irá recrutar a proteína C2 e irá 
clivar essa proteína em C2a e C2b, que também não são boas 
opsoninas. Porém o complexo C3convertase (C4b-C2a) irá 
clivar várias proteínas de C3, o C3b se liga a superfície do 
 Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
patógeno e é uma boa opsonina e teremos também o C3b se ligando ao complexo C3convertase e se transformando 
no complexo C5convertase (C4b-C2a-C3b), que irá clivar C5 em C5a e C5b. 
OBS: como terá a ligação antígeno-anticorpo, é obrigatório já ter tido a ativação do linfócito B, que produziu aquele 
anticorpo. E essa ativação pode ter acontecido em uma infecção anterior, tendo anticorpos de memória no plasma. 
OBS: diferença entre a C3convertase e C5convertase da via alternativa para a via clássica: elas são formadas por partes 
diferentes 
A via da lectina é muito parecida com a via clássica. Porém, ela vai se iniciar com a ligação de uma proteína que é a 
lectina diretamente a superfície do patógeno. Ela irá se ligar em um resíduo de manose (açucares que não existem nos 
mamíferos, mas existem nos microrganismos). Após essa ligação, ela irá recrutar a MASP1 e a MASP2, que formará 
um complexo que vai ativar a clivagem de C4 e C2 em C4a e C4b e C2a e C2b. O C4b e o C2a formarão o complexo 
C3convertase, que irá ativar a clivagem de C3 em C3a e C3b. O C3b se junta ao complexo C3convertase formando o 
C5convertase (C4b-C2a-C3b). 
Terminamos o estudo das 3 vias com a C5a e C5b. As três vias agora agem de maneira semelhante com o complexo de 
ataque a membrana. O C5a induz a inflamação e o C5b vai recrutar outras proteínas com C6, C7, C8 que vão formar 
um complexo na membrana recrutando o C9 formando um poro na membrana, que é o complexo de ataque a 
membrana (MAC). Esse complexo irá formar vários buracos na membrana, que vai desestabiliza-la e leva-la a lise por 
desequilíbrio osmótico. Além da lise, o complemento induz a fagocitose através da opsonização. Os fagócitos terão 
em sua superfície receptores que reconhecem as opsoninas do complemento facilitando, assim, o processo de 
fagocitose. O complemento vai, também, ativar o processo inflamatório. 
 
• CITOCINAS DA IMUNIDADE INATA 
- Em resposta aos patógenos, as células dendríticas, os macrófagos e outras células secretam citocinas, que são 
intermediárias em muitas reações celulares da imunidade inata. Servem de mediadores nas reações imunológicas e 
inflamatórias, sendo responsáveis pela comunicação entre leucócitos e entre leucócitos e outras células. 
- A maioria das citocinas são as interleucinas, que são moléculas produzidas pelos leucócitos e atuam nos leucócitos. 
- Na imunidade inata, as principais fontes de citocinas são as células dendríticas e os macrófagos ativados pelo 
reconhecimento de microrganismos. 
- As citocinas são produzidas em pequenas quantidades em resposta a um estímulo externo e se ligam a receptores 
de alta afinidade nas células-alvo. A maioria das citocinas tem ação autócrina ou parácrina. Na reação imunológica 
inata, contra as infecções pode ser ativado muitos macrófagos e células dendríticas, de forma que são produzidas 
grandes quantidades de citocinas que podem atuar em locais distante de onde foram secretadas (ação endócrina). 
- O fator necrose tumoral (TNF), a interleucina-1 e as quimiocinas são as principais citocinas envolvidas no 
recrutamento de neutrófilos no sangue e monócitos aos locais de infecção. O TNF e IL-1 também tem efeitos 
sistêmicos, incluindo a indução de febre pela atuação do hipotálamo e, assim como a IL-6, eles estimulam as células 
do fígado a produzirem diversas proteínas chamadas reagentes da fase aguda que contribuem para o extermínio 
microbiano. 
OBS: Em altas concentrações o TNF produz trombos no endotélio e reduz a pressão arterial por meio de uma 
combinação de contratilidade miocárdica reduzida e vasodilatação e drenagem. Infecções bacterianas disseminadas 
graves podem levar a uma síndrome clínica potencialmente fatal, chamada de choque séptico, que se caracteriza por 
hipotensão arterial (o aspecto que define o choque), coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos. 
As manifestações clínicas e patológicas iniciais do choque séptico são causadas por níveis elevados de TNF, que são 
produzidos em resposta à bactéria. 
 
RESUMO RESPOSTAS IMUNE: 
• Bactérias extracelulares e fungos são combatidos, sobretudo pela resposta inflamatória aguda, na qual neutrófilos 
e monócitos são recrutados ao local de infecção e pelo sistema do complemento. 
• A defesa contra bactérias fagocitadas e intracelulares é mediada por macrófagos, que são ativados por receptorestipo Toll e outros sensores, bem como citocinas. 
• A defesa contra vírus é oferecida por interferons tipo I e células natural killer. 
 
 
 
 
 
 
 Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
• INFLAMAÇÃO 
- É uma reação tecidual que rapidamente envia 
mediadores da defesa do hospedeiro- células e 
proteínas circulantes- às localizações onde eles são 
necessários, os locais de infecção e danos ao tecido. O 
processo de inflamação ocorre em várias etapas: 
recrutamento de células e o vazamento de proteínas 
plasmáticas através dos vasos sanguíneos; ingestão de 
microrganismos e material morto por fagócitos; e 
destruição dessas substâncias potencialmente 
prejudiciais. Com o objetivo de reparar o tecido lesado 
e combater o patógeno invasor. 
- 5 sinais clássicos que aparecem quando 
apresentamos um processo inflamatório: calor, rubor, 
edema, dor e perda de função. 
- A resposta inflamatória é inespecífica, pois ela se 
utiliza basicamente dos elementos da imunidade inata. 
Porém, é uma resposta muito potente. 
- Todas as mudanças que acontecem durante o 
processo inflamatório, vão ser desencadeados através 
de substâncias químicas (mediadores químicos) que 
serão liberados no tecido a partir da lesão ou invasão 
que ocorre. Esse processo iniciador da inflamação 
acontece principalmente através dos macrófagos. Ele 
será ativado quando reconhece partículas estranhas naquele local e esse macrófago ativado vai começar a secretar 
mediadores químicos que vão agir ocasionando todas as modificações teciduais que geram a inflamação. Além dos 
macrófagos, outras células importantes são os mastócitos. Eles contêm grânulos em seu interior, esses grânulos 
contêm histaminas, importante mediador inflamatório. 
- Para que ocorra o processo de inflamação, é necessário principalmente mudanças vasculares na região infeccionada. 
Vão acontecer 4 mudanças nos vasos sanguíneos: a vasodilatação no local da inflamação, os mediadores químicos 
liberados vão causar a vasodilatação com o objetivo de trazer mais sangue, pois se tiver mais sangue, terá mais células 
de defesa. A vasodilatação que irá causar o rubor na pele. Além disso, o sangue que é um líquido quente provoca o 
calor. Outras mudanças é a diminuição do fluxo sanguíneo, facilitando o transporte das células de defesa sanguinas 
para o meio extravascular e aumento da permeabilidade, que facilitará a saída de células e líquidos, causando o edema 
da inflamação. O edema causa a dor, devido a compressão das células nervosas ali presentes. Ocorre também a 
liberação de fatores de coagulação, que servem como mediadores químicos e coagulação de microvasos com o intuito 
de isolar o local lesado impedindo que aqueles vasos possam transportar o agente infeccioso. E, por fim, teremos a 
ativação endotelial (endotélio dos vasos sanguíneos) que irão expressar as moléculas de adesão, isso é importante 
para atrair as células para o local de inflamação. Os neutrófilos são as mais importantes células da inflamação. Ele 
chega na lesão com o objetivo de combater o microrganismo e reparar o tecido lesado que existe ali. 
- Quando a lesão persiste por muito tempo (crônica) ocorre uma perda de função do tecido inflamado. 
- Os neutrófilos e monócitos migram para os locais de infecção extravascular ou dano tecidual ligando-se às moléculas 
de adesão endotelial em resposta a estímulos quimioatrativos produzidos por células teciduais em resposta a DAMP 
e PAMP. 
- Se um agente infeccioso penetra em um epitélio e entra no tecido subepitelial, os macrófagos residentes e outras 
células reconhecem o patógeno e respondem produzindo citocinas. Duas dessas citocinas, IL-1 e TNF, atuam no 
endotélio das vênulas próximas ao local de infecção. Os neutrófilos e monócitos circulantes expressam carboidratos 
de superfície que se ligam fracamente às selectinas. Os neutrófilos ligam-se ao endotélio, o fluxo de sangue destrói 
essa ligação, e a ligação se forma mais adiante, e assim sucessivamente, resultando no “rolamento” dos leucócitos ao 
longo da superfície endotelial. 
No interior do local da infecção, os macrófagos teciduais e as células endoteliais produzem quimiocinas, que estimulam 
um rápido aumento na afinidade das integrinas dos leucócitos pelos ligantes presentes no endotélio. Ao mesmo 
tempo, o TNF e a IL-1 estimulam o endotélio a expressar os ligantes para as integrinas. A forte ligação das integrinas 
aos seus ligantes interrompem o rolamento dos leucócitos no endotélio. O citoesqueleto dos leucócitos é 
 Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
reorganizados e as células se espalham na 
superfície da célula. Com isso, eles começam a 
migrar entre as células endoteliais, seguindo o 
gradiente de concentração desses 
quimioatrativos até o local de infecção. 
- Deficiências hereditárias nas integrinas e nos 
ligantes de selectina levam ao recrutamento 
deficiente de leucócitos aos locais de infecção e 
à maior suscetibilidade a infecções. Essas 
disfunções são chamadas de deficiências de 
adesão leucocitária (LAD). 
- Toda vez que ocorre um estímulo doloroso, 
ativação de terminações nervosas dolorosas, 
vai gerar um impulso nervoso que vai se dirigir 
até a medula para que esse estímulo se torne 
consciente, mas também vai acontecer um 
retorno daquele impulso na mesma terminação 
nervosa que vai ocasionar a liberação de 
neuropeptídios e desenvolverá uma resposta 
inflamatória, mesmo sem patógenos. 
 
 
 
 
 
- Fagocitose e destruição dos microrganismos: os 
neutrófilos e macrófagos ingerem (fagocitam) 
patógenos e destroem os microrganismos 
ingeridos em vesículas intracelulares. 
Microrganismos opsonizados com anticorpos e 
fragmentos do complemento são capazes de ligar-
se avidamente a receptores específicos em 
fagócitos, resultando em uma internalização 
muito maior. A membrana envolve a partícula e se 
fecha, a partícula é internalizada em uma vesícula 
ligada à membrana, chamada de fagossoma. Esses 
se fundem com os lisossomas, formando o 
fagolisossoma. Ao mesmo tempo que o 
microrganismo está sendo ingerido, o fagócito 
recebe sinais de diversos receptores que ativam 
diversas enzimas no fagolisossoma. Uma dessas 
enzimas, oxidase fagocitária, converte 
rapidamente o oxigênio molecular em ânion 
superóxido e radicais livres, um processo chamado 
surto oxidativo. Esses radicais livres são chamados 
de intermediários reativos do oxigênio (ROS), 
sendo tóxicos para os microrganismos ingeridos. 
Uma segunda enzima é a óxido nítrico sintase 
induzida (iNOS), catalisa a conversão da arginina 
em óxido nítrico, que também é uma substância 
microbicida. O terceiro conjunto de enzimas, as 
proteases lisossômicas, quebra as proteínas 
microbianas. Todas essas substâncias microbicidas são produzidas principalmente nos lisossomas e fagolisossomas, 
agindo nos microrganismos ingeridos sem danificar os fagócitos. 
 Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
- Os neutrófilos utilizam mecanismos adicionais para destruição dos patógenos. Eles podem liberar conteúdos de 
grânulos microbicidas no ambiente extracelular que matam os microrganismos, mas podem causar lesões no tecido 
do hospedeiro. É por essa razão que a inflamação, normalmente uma resposta de proteção do hospedeiro contra 
infecções, pode causar lesão tecidual. 
 
• DEFESA ANTIVIRAL 
- É um tipo especial de resposta que envolve 
interferons, células NK e outros mecanismos. 
- Interferons tipo 1 induzem a resistência a 
infecção e replicações virais, chamada de 
estado antiviral. Quando o IFN-1 secretados de 
células dendríticas ou outras células infectadas 
se ligam ao receptor IFN em células não 
infectadas adjacentes,são ativadas vias de 
sinalização que inibem a replicação viral e 
destroem genomas virais. 
- Células infectadas por vírus podem ser 
destruídas por células NK. O IFN-1 aumentam a 
capacidade das células NK de matar células 
infectadas. Além disso, parte da resposta inata 
a infecções virais inclui maior apoptose de 
células infectadas. A morte de células 
infectadas elimina o reservatório de infecção. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Regulação das Respostas Imunes Inatas: Respostas imunes inatas são reguladas por uma variedade de mecanismos 
que são desenvolvidos para prevenir o dano excessivo aos tecidos. Esses mecanismos reguladores incluem a 
produção de citocinas anti-inflamatórias por macrófagos e células dendríticas, incluindo a interleucina-10 (IL-10), que 
inibe as funções microbicidas e pró-inflamatórias de macrófagos (via clássica de ativação de macrófagos) e o receptor 
antagonista de IL-1, que bloqueia as ações da IL-1. Existem muitos mecanismos de retroalimentação nos quais sinais 
que induzem a produção de citocina pró-inflamatória também induzem a expressão de inibidores da sinalização da 
citocina. Por exemplo, a sinalização do TLR estimula a expressão de proteínas chamadas supressores da sinalização de 
citocina (SOCS), que bloqueiam as respostas de células a diversas citocinas, incluindo IFN. 
 
• PAPEL DA RESPOSTA IMUNE INATA NA ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS 
- As respostas imunológicas inatas geram moléculas que emitem sinais, além dos antígenos, que são necessários para 
ativar os linfócitos B e T virgens. 
- Os microrganismos (ou o IFN-γ produzido pelas células NK em resposta aos patógenos) estimulam as células 
dendríticas e os macrófagos a produzirem dois tipos de segundo sinal que podem ativar os linfócitos T. Em primeiro 
lugar, as células dendríticas aumentam sua expressão de moléculas de superfície chamadas de coestimuladores, que 
se ligam a receptores nas células T virgens e, juntamente com o reconhecimento do antígeno, ativam as células T. Em 
segundo lugar, as células dendríticas e os macrófagos secretam citocinas como a IL-12, IL-1 e IL-6, que estimulam a 
diferenciação das células T virgens em células efetoras da imunidade adquirida celular. Os patógenos no sangue ativam 
o sistema do complemento pela via alternativa. Uma das proteínas produzidas durante a ativação do complemento, 
chamada de C3d, se liga de forma covalente ao microrganismo. Ao mesmo tempo que linfócitos B reconhecem os 
 Marina Rehem – MEDFACS – 2º SEMESTRE 
antígenos microbianos por meio de seus receptores 
antigênicos, as células B reconhecem o C3d ligado ao 
patógeno por meio de um receptor para essa proteína. A 
combinação do reconhecimento do antígeno e do C3d inicia 
o processo de diferenciação das células secretoras de 
anticorpos. Assim, um produto do complemento atua como 
um segundo sinal para a resposta humoral. Esses exemplos 
ilustram as características importantes dos segundos sinais: 
esses sinais não só estimulam a imunidade adquirida, como 
direcionam a natureza da resposta imunológica adquirida. 
Os microrganismos intracelulares e aqueles que foram 
fagocitados precisam ser eliminados pela imunidade 
celular, a resposta imunológica adquirida mediada pelos 
linfócitos T. Os patógenos que foram encontrados e 
ingeridos por células dendríticas ou macrófagos induzem os 
segundos sinais – ou seja, os coestimuladores e a IL-12 – os 
quais estimulam a resposta da célula T. Em contraste, os 
microrganismos no sangue precisam ser combatidos pelos 
anticorpos, que são produzidos pelos linfócitos B durante a 
resposta humoral. Esses microrganismos ativam o sistema 
complemento que, por sua vez, estimula a ativação das 
células B e a produção de anticorpos. Assim, os diversos 
tipos de patógenos induzem tipos de respostas 
imunológicas inatas diferentes que, por sua vez, estimulam 
tipos de resposta imunológica adquirida mais adequados 
para combater os diversos patógenos.