RESUMO ABBAS CAPÍTULO 4 - imunidade inata

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Andressa Santos Pereira 
Medicina – UNEB | Turma XIII
RESUMO ABBAS CAPÍTULO 4 – IMUNIDADE INATA 
· Visão geral da imunidade inata
- Consiste em muitos tipos celulares e moléculas solúveis nos tecidos e no sangue que constantemente previnem microrganismos de entrarem e estabelecerem infecções. Se os microrganismos se estabelecerem, as respostas imunes inatas fornecem a defesa inicial, antes que as respostas imunes adaptativas possam se desenvolver
· Funções e reações das respostas imunes inatas:
- A imunidade inata desempenha três funções essenciais que nos protegem contra microrganismos e lesões teciduais: 
· Resposta inicial aos m.o., controle ou eliminação da infecção por patógenos -> Muitos microrganismos patogênicos desenvolveram estratégias cruciais à sua virulência, como forma de resistir à imunidade inata. As respostas imunes inatas a esses microrganismos podem manter a infecção sob controle até que as respostas imunes adaptativas mais especializadas sejam ativadas. As respostas imunes adaptativas, com frequência mais potentes e especializadas, são capazes de eliminar os microrganismos que resistem aos mecanismos de defesa da imunidade inata
· Eliminação de células danificadas, início do processo de reparo tecidual -> Esses mecanismos reconhecem e respondem às moléculas do hospedeiro que são produzidas, liberadas ou acumuladas em células mortas estressadas e danificadas
· Estimulação da resposta imune adaptativa -> a imunidade inata não atua somente em funções defensivas logo após a infecção, mas também fornece sinais que alertam o sistema imune adaptativo para responder. Além disso, diferentes componentes da resposta imune inata frequentemente reagem de maneiras distintas a diversos microrganismos (p. ex., bactéria x vírus) e, assim, influenciam o tipo de resposta imune adaptativa que se desenvolve
- Os dois principais tipos de resposta do sistema imune inato são a defesa inflamatória e a antiviral. Também inclui defesas físicas e químicas em barreiras epiteliais, com a pele, cobertura dos tratos GI e respiratório
· Defesa inflamatória: processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são trazidos para os locais de infecção nos tecidos e são ativados para destruir e eliminar os agentes agressores. A inflamação também é a principal reação às células danificadas ou mortas e aos acúmulos de substâncias anormais nas células e nos tecidos
· Defesa antiviral: alterações nas células que previnem a replicação viral e aumentam a suscetibilidade à morte pelos linfócitos, eliminando os reservatórios de infecção viral 
· Características comparativas das imunidades inata e adaptativa 
- Para compreender as semelhanças é necessário ressaltar as diferenças
· As respostas inatas são imediatas e não precisam de uma primeira exposição ao m.o. As células e moléculas efetoras inatas estão completamente funcionais antes mesmo da infecção ou podem ser rapidamente ativadas pelos m.o. para prevenir, controlar ou eliminar infecções -> Já as respostas adaptativas efetivas a um m.o. recentemente introduzido se desenvolvem ao longo de vários dias, por processos de clonagem de linfócitos, expansão e diferenciação em células efetoras funcionais 
· Existe pouca ou nenhuma memória na resposta inata após exposição repetida -> Já nas respostas adaptativas a exposição repetida aumenta a rapidez e magnitude das respostas 
· A resposta imune é ativada por um número limitado de estruturas moleculares que são produtos dos m.o. ou são expressas por células mortas ou lesionadas -> Já nas respostas adaptativas milhões de estruturas diferentes podem ser reconhecidas, assim como antígenos ambientais não microbianos e os próprios antígenos presentes em tecidos saudáveis 
· Reconhecimento dos microrganismos 
- As substâncias microbianas que estimulam a imunidade inata são chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs). Diferentes tipos de microrganismos (p. ex., vírus, bactérias Gram-negativas, bactérias Gram-positivas, fungos) expressam diferentes PAMPs. Essas estruturas incluem substâncias que são exclusivas aos m.o., tais como:
· RNA de fita dupla (intermediário essencial no ciclo de vida de muitos vírus)
· LPS em bactérias gram-negativas 
· Ácido lipoteicoico em bactérias gram-positivas
· Resíduos de manose 
- Em contrapartida, os microrganismos podem sofrer mutação ou perder muitos dos antígenos que são reconhecidos pelo sistema imune adaptativo, permitindo que os microrganismos escapem da defesa do hospedeiro sem comprometer sua própria sobrevivência
- O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou
liberadas de células danificadas ou mortas. Essas substâncias são chamadas de padrões
moleculares associados ao dano (DAMPs). Eles podem ser produzidos como resultado de dano celular causado por infecções, mas também podem indicar lesão estéril às células causada por qualquer das inúmeras razões:	Comment by Andressa Pereira: Os DAMPs geralmente não são liberados de células que estão em processo de apoptose
· Toxinas químicas
· Queimaduras
· Trauma ou redução no suprimento sanguíneo 
- O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em diferentes localizações nas células, moléculas solúveis no sangue e secreções mucosas para reconhecer PAMPs e DAMPs. As moléculas de reconhecimento associadas à célula, do sistema imune inato, são expressas por:
· Fagócitos (primariamente macrófagos e neutrófilos)
· Células dendríticas 
· Células epiteliais que formam a interface da barreira entre o corpo e o meio ambiente externo
· Outros tipos de células que ocupam tecidos e órgãos
- Esses receptores celulares para patógenos e moléculas associadas a dano frequentemente são chamados de receptores de reconhecimento de padrão. Eles podem ser expressos na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol de vários tipos celulares
- Quando esses receptores de reconhecimento de padrão associados a célula se ligam aos
PAMPs e DAMPs, ativam vias de transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células nas quais eles são expressos. Além disso, existem muitas proteínas presentes no sangue e nos fluidos extracelulares que reconhecem PAMPs. Essas moléculas solúveis são responsáveis por facilitar a saída dos microrganismos do sangue e fluidos extracelulares mediante aumento de captação pelos fagócitos ou por ativação de mecanismos extracelulares de morte
	Comment by Andressa Pereira: Algumas moléculas de reconhecimento de padrão, incluindo os membros da família de TLR e receptores de lectina, são expressas na superfície celular, onde eles podem se ligar a PAMPS. Outros TLRs são expressos nas membranas endossomais e
reconhecem ácidos nucleicos dos microrganismos que foram fagocitados pelas células. As células
também contêm sensores citosólicos da infecção microbiana, incluindo a família dos receptores do
tipo NOD (NLR), receptores do tipo RIG (RLRs) e sensores citosólicos de DNA(CDS). Somente
exemplos selecionados de PAMPs microbianos reconhecidos por esses receptores são mostrados.
- Os receptores do sistema imune inato são codificados por genes herdados, enquanto os genes que codificam receptores da imunidade adaptativa são gerados por recombinação somática de segmentos de genes em precursores de linfócitos maduros. Enquanto o sistema imune adaptativo pode distinguir entre antígenos de diferentes microrganismos de mesma classe e diferentes antígenos de um microrganismo, a imunidade inata pode distinguir somente classes de microrganismos, ou somente células danificadas de células saudáveis, mas não espécies particulares de microrganismos ou tipos celulares	Comment by Andressa Pereira: O sistema imune inato não reage contra células e tecidos normais, saudáveis. Essa característica é, claro, essencial para a saúde do organismo
· Receptores de reconhecimento padrão e sensores da imunidade inata
- Os receptores de reconhecimento de padrão são ligados às vias de transdução intracelular de sinal que ativam várias respostas celulares,incluindo a produção de moléculas que promovem inflamação e destruição dos microrganismos
· Receptores do tipo Toll:
- São uma família de receptores que reconhecem muitos PAMPs e DAMPs. São encontrados na superfície celular e nas membranas intracelulares e são capazes de reconhecer microrganismos em diferentes localizações celulares. Além disso, o domínio citoplasmático do Toll foi mostrado ser similar à região citoplasmática do receptor para a citocina imune inata interleucina-1 (IL-1)
- Os TLRs são um tipo de glicoproteínas integrais de membrana que contêm repetições ricas em leucina cercadas por locais ricos em cisteína, que estão envolvidas na ligação ao ligante, assim como um domínio de homologia do receptor Toll/IL-1 (TIR) em suas caudas citoplasmáticas, que é essencial para a sinalização. Os domínios TIR também são encontrados nas caudas citoplasmáticas dos receptores para as citocinas IL-1 e IL-18, dessa forma vias de sinalização similares são disparadas pelos TLRs, IL-1 e IL-18
- As bases estruturais das especificidades dos TLRs residem nos múltiplos módulos extracelulares ricos em leucina destes receptores, que se ligam diretamente aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs. Essas moléculas adaptadoras podem ser a MD2, que se liga ao LPS permitindo que o TLR4 o reconheça; e o CD14, que está presente em todas as células, exceto as endoteliais, também se liga ao LPS para seu reconhecimento pelos TLRs. Assim, diferentes combinações de moléculas acessórias nos complexos TLRs podem servir para ampliar a quantidade de produtos microbianos que podem induzir respostas imunes inatas
- A ligação do ligante aos domínios ricos em leucina causa interações físicas entre as moléculas do TLR e a formação de dímeros de TLR. O repertório de especificidades do sistema TLR é estendido pela habilidade dos TLRs de heterodimerizar um com o outro. Por exemplo, dímeros de TLR2 e TLR6 são necessários para respostas ao peptidoglicano
- O reconhecimento dos ligantes microbianos pelo TLR resulta na ativação de várias vias de sinalização e nos fatores de transcrição, que induzem a expressão de genes cujos produtos são importantes para respostas inflamatórias e antivirais, como as citocinas inflamatórias (TNF e IL-1), quimiocinas (CCL2 e CXCL8) e moléculas de adesão endotelial (E-selectina); como também estimula a expressão de produtos das respostas antivirais com a produção de interferons tipo I (IFN-α e IFN-β) 
· Receptores citosólicos para PAMPs e DAMPs:
- Em adição aos TLRs ligados na membrana, que sentem os patógenos fora das células ou nos endossomas, o sistema imune inato evoluiu para equipar as células com receptores de reconhecimento de padrão que detectam infecção ou célula danificada no citosol
- As três principais classes desses receptores citosólicos são os do tipo NOD, do tipo RIG e os sensores citosólicos de DNA. A habilidade do sistema imune inato em detectar infecção no citosol é importante porque partes dos ciclos de vida normais de alguns microrganismos, tais como translação de gene viral e montagem de partícula viral, ocorrem no citosol. Algumas bactérias e parasitas têm mecanismos que permitem que eles escapem de vesículas fagocíticas no citosol. Microrganismos podem produzir toxinas que criam poros nas membranas plasmáticas da célula do hospedeiro, incluindo membranas endossomais, através das quais as moléculas microbianas podem entrar no citosol. Esses poros também podem resultar em alterações na concentração de moléculas endógenas no citoplasma, tais como íons, promovendo sinais confiáveis de infecção e dano, sendo detectados pelos receptores citosólicos
· Receptores do tipo NOD (NOD like receptors)
- Os NLRs reconhecem PAMPs e DAMPs e recrutam outras proteínas para formar complexos de sinalização que promovem inflamação, com formação de complexos de inflamassomas, que geram formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1 e IL-8
- As respostas são induzidas por uma grande variedade de estímulos citoplasmáticos que frequentemente são associados a infecções e estresse celular, incluindo produtos microbianos e redução nas concentrações citosólica de íon potássio (K+)	Comment by Andressa Pereira: Os produtos microbianos que ativam o inflamassoma incluem moléculas bacterianas, tais como flagelina, muramil dipeptídio, LPS e toxinas formadoras de poro, bem como RNA bacteriano e viral
- Outro mecanismo comum envolvido na ativação do inflamassoma é a geração de espécies reativas de oxigênio, que são radicais livres tóxicos de oxigênio frequentemente produzidos durante a lesão celular
- A descoberta de que algumas substâncias cristalinas são potentes ativadores do inflamassoma mudou nossa compreensão sobre algumas doenças inflamatórias. A gota é uma condição inflamatória dolorosa de articulações que há muito se sabe ser causada por deposição de cristais de urato monossódico nas articulações. Com base na compreensão de que os cristais de urato ativam o inflamassoma, os antagonistas de IL-1 têm sido utilizados para tratar efetivamente casos de gota grave que são resistentes aos fármacos anti-inflamatórios convencionais. A inalação ocupacional de sílica e amianto pode causar doença inflamatória crônica e doença fibrótica dos pulmões; também existe interesse no potencial de bloqueio do inflamassoma ou da IL-1 para tratar essas doenças	Comment by Andressa Pereira: Um grande interesse nos inflamassomas foi gerado por achados de que ele pode ser ativado por quantidades excessivas de substâncias endógenas depositadas nos tecidos. Essas substâncias incluem cristais de colesterol na aterosclerose, ácidos graxos livres e lipídios na síndrome metabólica associada à obesidade e na doença de Alzheimer β- amiloide. Em todas essas situações, a ativação do inflamassoma leva à produção de IL-1 e inflamação, o que pode contribuir para a patogênese da doença. Esses achados estimularam estudos clínicos para aliviar algumas destas doenças (doença cardíaca
aterosclerótica, diabetes tipo 2 associado à obesidade) com antagonistas de IL-1
· Receptores do tipo RIG (RIG like receptors)
- Os RIGs são sensores citosólicos de RNA viral que respondem aos ácidos nucleicos virais induzindo a produção de interferons tipo I antivirais. Podem reconhecer RNA de fita dupla e heteroduplos RNA-DNA. Também podem fazer a distinção de RNA viral de RNA de célula do hospedeiro, pela detecção de componentes presentes em um e não no outro
- São expressos em uma grande variedade de tipos celulares, incluindo leucócitos derivados da medula óssea e várias células teciduais. Portanto, esses receptores permitem que muitos tipos celulares suscetíveis à infecção pelo RNA de vírus atuem nas respostas imunes inatas a esses vírus
· Sensores citosólicos de DNA 
- Os sensores citosólicos de DNA (CDSs) são moléculas que detectam o DNA citosólico e ativam vias de sinalização que iniciam as respostas antimicrobianas, incluindo produção de interferon tipo I e autofagia
- O DNA pode ser liberado dentro do citosol por vários microrganismos intracelulares mediante diversos mecanismos
· Receptores para carboidratos
- Esses receptores pertencem à família de lectinas do tipo C, assim denominada porque eles se ligam aos carboidratos de maneira Ca++ dependente e foram chamados de CLRs (receptores de lectina do tipo C) para fazer um paralelo com a nomenclatura de TLRs e outros receptores
- Algumas das lectinas são proteínas solúveis encontradas no sangue e nos fluidos extracelulares (discutidos anteriormente); outras são proteínas integrais de membrana situadas nas superfícies de macrófagos, células dendríticas e algumas células teciduais. Todas essas moléculas contêm um domínio de reconhecimento conservado de carboidrato
- Existem vários tipos de lectinas do tipo C na membrana plasmática com especificidades para diferentes carboidratos, como manose e Nacetilglucosamina. Em geral, essas lectinas da superfície celular reconhecem estruturas de carboidratos encontradas nas paredes celulares de microrganismos, mas não em células de mamíferos
· Receptores de manose:está envolvido na fagocitose de m.o. Esse receptor reconhece certos açúcares terminais nos carboidratos da superfície microbiana, incluindo D-manose, L-fucose e N-acetil-D-glucosamina. Esses açúcares terminais estão frequentemente presentes na superfície dos microrganismos, ao passo que os carboidratos da célula eucariótica são mais comumente terminados por galactose e ácido siálico. Assim, os açúcares terminais nos microrganismos podem ser considerados PAMPs
· Componentes celulares do sistema imune inato 
- As células do sistema imune inato servem como sentinelas para detectar microrganismos
e células danificadas nos tecidos e realizar várias funções essenciais para a defesa contra
os microrganismos. Diversos tipos celulares expressam os vários receptores de reconhecimento de padrão que acabamos de discutir e, após o reconhecimento de PAMPs e DAMPs, as células respondem com a produção de citocinas inflamatórias e proteínas antivirais e com a morte de microrganismos ou células infectadas. Além disso, algumas destas células da imunidade inata são críticas para a estimulação de subsequentes respostas imunes adaptativas
· Barreiras epiteliais:
- As principais interfaces entre o meio ambiente e o hospedeiro mamífero são a pele e as
superfícies mucosas dos tratos gastrintestinal, respiratório e geniturinário. Essas interfaces são recobertas por camadas contínuas de células epiteliais especializadas que atendem a muitas funções fisiológicas, incluindo a prevenção da entrada de microrganismos. A perda da integridade destas camadas epiteliais pelo trauma ou outras razões predispõe um indivíduo às infecções
- As células epiteliais, bem como alguns leucócitos produzem peptídeos que têm propriedades antimicrobianas. Duas famílias estruturalmente distintas de peptídeos antimicrobianos são as defensinas e as catelicidinas
· Defensinas: são produzidas pelas células epiteliais das superfícies mucosas e pelos leucócitos granulócitos, incluindo neutrófilos, células natural killer e linfócitos T citotóxicos. Células de Paneth dentro das criptas do intestino delgado são as principais produtoras das α- defensinas. As defensinas das células de Paneth algumas vezes são chamadas de cripticidinas; sua função é limitar a quantidade de microrganismos na luz. As defensinas também são produzidas em qualquer local do intestino, nas células da mucosa respiratória e na pele. As suas ações protetoras abrangem a toxicidade direcionada aos microrganismos, incluindo bactérias, fungos e vírus em envelope, e a ativação de células envolvidas na resposta inflamatória aos microrganismos. As defensinas matam os microrganismos por uma variedade de mecanismos, muitos dos quais dependem de suas habilidades em se inserir e romper funções das membranas microbianas
· Catelicidina: é produzida por neutrófilos e por células da barreira epitelial da pele, tratos GI e respiratório. As catelicidinas ativas protegem contra infecções por múltiplos mecanismos, incluindo toxicidade direta a uma grande variedade de microrganismos e ativação de várias respostas em leucócitos e outros tipos celulares que promovem a erradicação dos microrganismos
- A barreira epitelial contém certos tipos de linfócitos, incluindo linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem e respondem aos microrganismos comumente encontrados. Uma característica comum destas células T é a diversidade limitada de seus receptores de antígenos quando comparados à maioria das células T no sistema imune adaptativo. Acredita-se que os linfócitos T intraepiteliais reconheçam um pequeno número de estruturas microbianas comumente encontradas, podendo atuar na defesa do hospedeiro secretando citocinas, ativando fagócitos e matando células infectadas
· Fagócitos:
- Aqui destacamos principalmente macrófagos e neutrófilos, que são a primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais. O papel essencial que os fagócitos desempenham na defesa imune inata contra microrganismos é demonstrado pela elevada taxa de bactérias letais e infecções fúngicas em pacientes com baixas contagens de neutrófilos sanguíneos atribuídas a câncer na medula óssea ou quimioterapia e naqueles com deficiências herdadas em funções dos fagócitos
· Células dendríticas:
- Família heterogênea de células com longos processos citoplasmáticos do tipo dendritos, estão constitutivamente presentes no epitélio e na maioria dos tecidos do corpo. Em razão da sua localização e morfologia, essas células são preparadas para detectar microrganismos invasores
- As DCs são as que mais expressam tipos diferentes de TLRs e outros receptores de reconhecimento de padrão e por isso são os mais versáteis reconhecedores de PAMPs e DAMPs dentre todos os tipos celulares do corpo 
- Um grupo em particular de células dendríticas, chamado de células dendríticas plasmacitoides por causa de sua morfologia similar aos plasmócitos secretores de anticorpo, é a principal fonte de citocinas antivirais, interferons tipo I, produzidos na resposta viral a infecções. Essa característica das células dendríticas plasmacitoides é atribuída em parte ao fato de que elas expressam quantidades abundantes de TLRs endossomais, que reconhecem ácidos nucleicos de vírus internalizados pelas células
- As células dendríticas são as únicas capazes de disparar e direcionar as respostas imunes adaptativas mediadas por célula T, e isso depende de suas respostas imunes inatas aos microrganismos. Além disso, a sinalização do TLR induz a expressão de moléculas pelas células dendríticas, incluindo coestimuladores e citocinas, que são necessários, em adição ao antígeno, para a ativação das células T imaturas e sua diferenciação em células T efetoras
· Células Natural Killer e outras células linfoides inatas
- As células linfoides inatas (ILCs), que foram introduzidas no Capítulo 2, são células derivadas da medula óssea com morfologia linfocítica e que atendem a diversas funções antimicrobianas. Ao contrário dos linfócitos do sistema imune adaptativo, emergem completamente capazes de realizar funções efetoras sem a necessidade de expansão clonal ou diferenciação
- Existem três subgrupos principais de células linfoides inatas, diferenciados pelas citocinas que produzem. Cada tipo pode ainda ser dividido em subgrupos adicionais com base nas moléculas da superfície celular e nos mecanismos efetores que eles utilizam para realizar suas funções protetoras
· Células Natural Killer
- As NK são um subgrupo de células linfoides inatas (ILCs), que desempenham importantes papeis nas respostas imunes inatas, principalmente contra vírus intracelulares e bactérias. O termo natural killer deriva do fato de que sua principal função é a morte das células infectadas, e elas estão prontas para “atacar” uma vez que tenham se desenvolvido, sem nova diferenciação (por isso, natural)	Comment by Andressa Pereira: Similar às células killer do sistema imune adaptativo, os linfócitos T citotóxicos (CTLs)
- São raras nos órgãos linfoides, mas são mais abundantes no fígado e no útero gravídico 
· Funções das células NK => as funções efetoras são matar as células infectadas e produzir IFN-γ, que tem função de ativar macrófagos para destruir m.o. fagocitados. Assim como os linfócitos T citotóxicos (CLTs) CD8, as NK apresentam grânulos contendo proteínas que medeiam a morte das células-alvo. Quando elas são ativadas, ocorre a exocitose dos grânulos e liberação dessas proteínas, como ex. a perforina, que facilita a entrada de outras proteínas granulares como as granzinas para o citosol das células-alvo e iniciam uma sequência de eventos de sinalização, causando a morte por apoptose	Comment by Andressa Pereira: O IFN-γ derivado da célula NK aumenta a capacidade dos macrófagos para matarem as bactérias fagocitadas, similarmente ao IFN-γ produzido pelas células T (Cap. 10). Essa interação célula NK dependente de IFN-γ-macrófago pode controlar uma infecção com bactéria intracelular (p. ex., Listeria monocytogenes) por vários dias ou semanas e, então,
fornece tempo para que a imunidade mediada porcélula T se desenvolva e erradique a infecção	Comment by Andressa Pereira: Com a morte das células infectadas com vírus e bactérias intracelulares, as células NK eliminam os reservatórios de infecção
· Receptores ativadores e receptores inibidores de células NK => a função da célula NK é regulada pelo balanço entre sinais que são gerados de receptores ativadores, que reconhecem ligantes nas células infectadas ou danificadas que precisam ser eliminados; e receptores inibidores, que reconhecem células normais saudáveis, as quais precisam ser preservadas. As principais famílias dos ativadores são os receptores do tipo imunoglobulina (Ig) e as lectinas-C, p.ex. Já no caso dos inibitórios, a maioria expressa receptores que reconhecem moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de classe I, que são proteínas de superfície celular normalmente expressas em todas as células nucleadas saudáveis do corpo. Receptores ativadores e inibitórios NK contêm motivos estruturais em suas caudas citoplasmáticas, que ativam vias de sinalização que respectivamente promovem ou inibem a morte da célula-alvo e a secreção de citocina	Comment by Andressa Pereira: A principal função das moléculas de MHC de classe I é a apresentação de peptídeos derivados de proteínas
citoplasmáticas, incluindo proteínas microbianas, na superfície celular para o reconhecimento pelos linfócitos CD8+. É importante compreender que as células NK utilizam tipos de receptores fundamentalmente diferentes dos das células T para reconhecer as moléculas de MHC de classe I. Diferentemente das células T, muitos dos receptores NK para MHC de classe I
respondem com inibição da ativação da NK. Isso é útil porque as células normais expressam moléculas de MHC de classe I e muitos vírus e outras causas de estresse celular levam a uma perda da expressão na superfície celular do MHC de classe I. Assim,
as células NK interpretam a presença das moléculas de MHC de classe I como marcadores de normais, saudáveis, e sua ausência é uma indicação de infecção ou dano	Comment by Andressa Pereira: As citocinas podem aumentar as respostas funcionais das células NK. As principais citocinas do sistema imune inato que estimulam a função NK são IL-12, IL-15, IL-18 e interferons tipo I. Cada uma dessas citocinas aumenta a atividade citotóxica das células NK, e elas podem estimular a secreção de IFN-γ pela célula NK independente dos receptores de ativação. Além disso, IL-12 e IL-15 são importantes
fatores de crescimento para as células NK
· Linfócitos T e B com diversidade limitada de receptor de antígeno 
- Certas pequenas populações de linfócitos expressam receptores de antígenos que são estruturalmente os mesmos daqueles das células T e B, mas esses receptores têm pouca diversidade
· Células T NK invariantes
· Células T intraepiteliais 
· Células B-1 
· Células B da zona marginal 
- Embora essas células T e B realizem funções similares assim como suas contrapartes clonalmente diversas, a natureza de suas especificidades as coloca em uma categoria especial de linfócitos que se assemelham mais a células da imunidade inata do que a células da imunidade adaptativa
· Mastócitos 
- Estão presentes na pele e no epitélio mucoso e secretam rapidamente citocinas pró-inflamatórias (como TNF) e mediadores lipídicos (como prostaglandinas) em resposta às infecções e outros estímulos. Contêm abundantes grânulos citoplasmáticos preenchidos com vários mediadores inflamatórios que são liberados quando as células são ativadas pelos produtos microbianos ou por um mecanismo especial dependente de anticorpo. O conteúdo do grânulo inclui aminas vasoativas (como histamina) que causam vasodilatação e permeabilidade capilar aumentada e enzimas proteolíticas que podem matar as bactérias ou inativar toxinas microbianas	Comment by Andressa Pereira: Eles também expressam TLRs e os ligantes de TLRs promovem sua desgranulação	Comment by Andressa Pereira: Pelo fato de os mastócitos normalmente estarem localizados adjacentes aos vasos sanguíneos, seus conteúdos granulares liberados rapidamente induzem mudanças nos vasos sanguíneos que promovem inflamação aguda
- Os produtos dos mastócitos também fornecem defesa contra helmintos e são responsáveis pelos sintomas das doenças alérgicas
· Reconhecimento solúvel e moléculas efetoras da imunidade inata 
- Essas moléculas fornecem defesa inicial contra patógenos que estão presentes do lado de fora das células do hospedeiro em algum estágio do seu ciclo de vida. Elas atuam de duas maneiras principais: 
· Por ligação aos m.o.: nessa função elas atuam como opsoninas, aumentando a habilidade dos fagócitos (macrófagos, neutrófilos e DCs) em fagocitar os m.o. Isso ocorre porque as células fagocíticas expressam receptores de membrana específicos para as opsoninas, podendo internalizar o complexo de opsonina ligada ao microrganismo
· Após a ligação aos m.o.: os mediadores solúveis da imunidade inata vão promover as respostas inflamatórias, chamando mais fagócitos para eliminar os m.o. 
- Essas moléculas efetoras solúveis também são chamadas de ramo humoral da imunidade inata e seus principais componentes são o sistema complemento, colectinas, pentraxinas e ficolinas. Vamos focar em sistema complemento
· Sistema complemento:
- O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizar os microrganismos, promovendo o recrutamento de fagócitos para o local de infecção. Em alguns casos ele consegue matar diretamente os m.o.
- A ativação do complemento envolve cascatas proteolíticas nas quais uma enzima precursora inativa, chamada de zimogênio, é alterada para se tornar uma protease ativa que cliva e, assim,
induz a atividade proteolítica da próxima proteína do complemento na cascata. As cascatas enzimáticas resultam em significativa amplificação da quantidade de produtos proteolíticos que são gerados. Esses produtos realizam as funções efetoras do sistema complemento
- O primeiro passo na ativação do sistema complemento é o reconhecimento de moléculas nas superfícies microbianas, mas não nas células do hospedeiro, o que ocorre de três maneiras
· Via clássica => detecta anticorpos ligados na superfície do m.o., onde C1q se liga à porção Fc dos anticorpos, ativando uma cascata de ativação do sistema complemento. Essa via é um dos principais mecanismos efetores do braço humoral das respostas adaptativas	Comment by Andressa Pereira: O fragmento cristalizável, região do fragmento cristalizável ou região Fc é a região dum anticorpo que forma a sua cauda (ou base do Y, dado que os anticorpos têm forma de Y), que interage com receptores da superfície das células chamados receptores Fc e com algumas proteínas do sistema complemento. Esta propriedade permite aos anticorpos activar o sistema imunitário. 
· Via alternativa => C3 reconhece diretamente algumas estruturas da superfície microbiana, entre elas o LPS. O C3 também pode se ligar às superfícies celulares, mas os mamíferos possuem moléculas regulatórias para ele, ao contrário dos m.o. que não possuem 
· Via da lectina => essa via é iniciada por uma lectina ligante de manose (MBL), que reconhece resíduos de manose na superfície dos m.o., similarmente ao receptor de manose nas membranas dos fagócitos, e inicia a cascata de ativação	Comment by Andressa Pereira: A lectina ligante de manose (MBL) é um receptor de reconhecimento de padrão que se liga a carboidratos com manose terminal. A MBL também pode
funcionar como uma opsonina com a ligação e o aumento da fagocitose de microrganismos. Relembre que as opsoninas se ligam simultaneamente aos
microrganismos e aos receptores da superfície nas membranas dos fagócitos e, no caso
da MBL, o receptor de superfície é chamado de receptor C1q porque ele também liga a
C1q. Esse receptor medeia a internalização dos microrganismos que são opsonizados pela MBL
- Todas essas vias de ativação levam à produção de C3b, que inicia os passos finais da ativação do complemento, culminando na produção de peptídeos que estimulam a inflamação (C5a). O reconhecimentodos microrganismos por qualquer uma das três vias do complemento resulta em recrutamento sequencial e montagem de proteínas adicionais do complemento em complexos de proteases, um deles é chamado de C3 convertase	Comment by Andressa Pereira: Proteases são enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas. O processo é chamado de clivagem proteolítica, um mecanismo comum de ativação ou inativação de enzimas envolvido principalmente na digestão e na coagulação sanguínea
1 C3 é clivada em C3a, que é o fragmento menor, estimula a inflamação, agindo como quimioatraente para neutrófilos; e C3b, que permanece ligado à superfície m.o. e se liga a outras proteínas do complemento para formar uma protease chamada C5 convertase
2 C5 é clivada em C5a, um peptídeo liberado, também quimioatraente; e C5b, um fragmento maior que permanece ligado na membrana do m.o. 
3 C5b inicia a formação de um complexo de proteínas do complemento que são montadas em um poro da membrana, chamado de complexo de ataque da membrana (MAC), causando lise dessa célula 
- O sistema complemento é um componente essencial da imunidade inata, e pacientes com deficiências em C3 são altamente suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes, frequentemente letais
· Pentraxinas:
- Várias proteínas plasmáticas que reconhecem estruturas microbianas e atuam na
imunidade inata pertencem à família pentraxina. Os membros mais conhecidos incluem a proteína C-reativa (PC-R) e o amiloide P sérico (SAP), que ativam o sistema complemento por meio de ligação ao C1q, iniciando a via clássica	Comment by Andressa Pereira: Essas proteínas plasmáticas são chamadas de reagentes de fase aguda, porque estão elevadas no sangue durante as reações inflamatórias agudas
- As concentrações plasmáticas de PC-R são muito baixas em indivíduos saudáveis, mas podem aumentar até 1.000 vezes durante as infecções e em resposta a outros estímulos inflamatórios. Os níveis aumentados de PC-R são resultado da síntese aumentada, pelo fígado, induzida pelas citocinas IL-6 e IL-1, que são produzidas pelos fagócitos como parte da resposta imune inata
· Resposta inflamatória
- A principal maneira pela qual o sistema imune lida com as infecções e lesões teciduais é estimulando a inflamação aguda, que é o acúmulo de leucócitos, proteínas plasmáticas e fluido derivado do sangue em tecido extravascular, local de infecção ou lesão
- A distribuição dos componentes derivados do sangue para os locais inflamatórios é dependente de alterações reversíveis nos vasos sanguíneos dos tecidos infectados ou danificados. Essas alterações abrangem: 
· Mudanças no fluxo sanguíneo para o tecido atribuídas à dilatação arteriolar 
· Adesividade aumentada dos leucócitos circulantes para o revestimento endotelial das vênulas
· Permeabilidade aumentada dos capilares e vênulas às proteínas plasmáticas e fluidos
- Todas essas alterações são induzidas por citocinas e pequenas moléculas mediadoras inicialmente derivadas das células residentes nestes tecidos, tais como os mastócitos, macrófagos e células endoteliais, em resposta à estimulação por PAMP e DAMP, como também são derivados de leucócitos ativados que chegaram recentemente e de proteínas do complemento
- A inflamação aguda (resposta inata) pode se desenvolver em minutos a horas e durar por dias. A inflamação crônica (resposta adaptativa) é um processo que demora mais do que a inflamação aguda se a infecção não for eliminada ou se a lesão tecidual for prolongada
· Principais citocinas inflamatórias (TNF, IL-1 e IL-6):	Comment by Andressa Pereira: Uma citocina pode estimular a produção de outras, estabelecendo, assim, cascatas que amplificam a reação ou induzem novas reações
- Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a uma infecção e dano tecidual é a secreção de citocinas pelas células teciduais, que é uma resposta crítica para a resposta inflamatória aguda
- A maioria destas citocinas age em células próximas às suas células de origem (ação parácrina). Em algumas infecções graves, uma quantidade suficiente de citocinas pode ser produzida de tal forma que elas entram na circulação e agem em locais distantes (ação endócrina)
· Fator de Necrose Tumoral (TNF): é um mediador da inflamação aguada a bactérias e outros m.o. infecciosos. O TNF também é chamado de TNF-α para distingui-lo do TNF-β intimamente relacionado, e também denominado linfotoxina. O TNF é produzido principalmente por macrófagos e células dendríticas, estimulado por PAMPs e DAMPs	Comment by Andressa Pereira: O choque séptico, uma condição com risco de vida causada quando bactérias entram na corrente sanguínea, é mediado em grande parte pelo TNF.
· Interleucina-1: também é mediador da inflamação aguda e tem ações similares ao TNF. A IL-1 também é produzida por muitos tipos celulares diferentes dos macrófagos, tais como neutrófilos, células epiteliais (p. ex., queratinócitos) e células endoteliais. Ela medeia seus efeitos biológicos através de um receptor de membrana que é expresso em muitos tipos celulares, incluindo células endoteliais, células epiteliais e leucócitos. Esse receptor é uma proteína integral de membrana que contém um domínio de ligação Ig extracelular e um domínio de sinalização do receptor Toll/IL-1 (TIR) na região citoplasmática, que descrevemos anteriormente em referência aos TLRs. Os eventos de sinalização que ocorrem quando a IL-1 se liga ao receptor são similares àqueles disparados pelos TLRs
· Interleucina-6: outra importante citocina na inflamação aguda e tem efeitos locais e sistêmicos. Ela induz a síntese de uma variedade de outros mediadores inflamatórios no fígado, estimula a produção de neutrófilos na medula óssea e promove a diferenciação de células T produtoras de IL-17. A IL-6 é sintetizada por fagócitos mononucleares, células endoteliais vasculares, fibroblastos e outras células em resposta aos PAMPs e em resposta a IL-1 e TNF
· Outras citocinas produzidas durante as respostas inatas: 
· IL-12 -> é secretada pelas DCs e macrófagos ativados, estimula a produção de IFN-γ pelas células NK e células T; aumenta a citotoxicidade da célula NK e da CTL (linfócito T citotóxico). IL-12 é produzida em resposta ao TLR e outros receptores de reconhecimento de padrão induzidos por muitos estímulos microbianos, incluindo LPS bacteriano ou ácido lipoteitoico e infecções virais. O IFN-γ produzido pelas células NK ou células T também estimula a produção de IL-12, contribuindo para uma alça de retroalimentação positiva
· IL-18 -> aumenta as funções das células NK, similar à IL-12. A sua produção, assim como da IL-1, é dependente do inflamassoma. Também como a IL-1, a IL-18 se liga a um receptor que sinaliza através de um domínio TIR
· IL-15 -> desempenha importantes funções de estimulação do crescimento e
sobrevivência para ambas as células NK e células T. A IL-15 apresentada pelas células dendríticas às células NK nos linfonodos ativa vias de sinalização que promovem a produção de IFN-γ pela célula NK 
· Recrutamento de leucócitos para os locais de infecção:
- TNF e IL-1 promovem alterações na expressão de moléculas de adesão endotelial, induzindo células endoteliais venulares pós-capilares a expressar E-selectina e aumentar sua expressão de ICAM-1 e VCAM-1 (ligantes para integrinas dos leucócitos). A expressão da P-selectina também
é induzida nas células endoteliais venulares nos locais de infecção e lesão tecidual, mas ela é estimulada pela histamina e trombina, que estimulam a rápida mobilização da P-selectina armazenada nos grânulos das células endoteliais para as superfícies celulares
- TNF e IL-1 também estimulam várias células a secretar quimiocinas, CXCL1 (liga no neutrófilo) e CCL2 (liga no monócito), que aumentam a afinidade das integrinas de leucócitos por seus ligantes e estimulam o movimento direcional dos leucócitos, que podem se acumular nos tecidos e formar um infiltrado inflamatório 
- Além disso, TNF, IL-1 e IL-6 produzidos nos locais inflamatórios podem entrar no sangue e ser distribuídos para medula óssea. Dessa maneira, essascitocinas aumentam o suprimento de células que podem ser recrutadas para os locais de infecção
· Ingestão e morte de microrganismos por fagócitos ativados:
- Neutrófilos e macrófagos que são recrutados para os locais de infecção ingerem microrganismos nas vesículas por um processo de fagocitose, destruindo-os. A fagocitose é um processo ativo, dependente de energia de englobamento de grandes partículas pelas vesículas. As vesículas fagocíticas se fundem com lisossomas, onde as partículas ingeridas são destruídas. Desse modo, os mecanismos de morte, que poderiam potencialmente danificar o fagócito, são isolados do resto da célula
- Os microrganismos podem ser ingeridos por diferentes receptores de membrana dos fagócitos; alguns se ligam diretamente aos microrganismos e outros se ligam aos microrganismos opsonizados. Os microrganismos são internalizados nos fagossomas, que se fundem com os lisossomas para formar os fagolissossomas, onde os microrganismos são mortos pelas espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e enzimas proteolíticas (NO, óxido nítrico; ROS, espécies reativas de oxigênio)	Comment by Andressa Pereira: Uma das importantes enzimas nos neutrófilos são a elastase e a catepsina G, conhecidas por serem necessárias para a morte de muitos tipos de bactérias 	Comment by Andressa Pereira: Em adição às ROS, os macrófagos produzem espécies reativas de nitrogênio, principalmente o óxido nítrico (NO), pela ação de uma enzima chamada óxido nítrico sintase induzida (iNOS). A iNOS é uma enzima citosólica que está ausente em macrófagos em repouso, mas pode ser induzida em resposta a produtos microbianos que ativam os TLRs, especialmente em combinação com IFN-γ
- Um dos sistemas mais eficientes para a opsonização dos microrganismos é recobri-los com anticorpos. Os fagócitos expressam receptores Fc de alta afinidade específicos para a IgG. Então, se um indivíduo responder a uma infecção produzindo anticorpos Ig contra antígenos microbianos, as moléculas de IgG se ligarão a esses antígenos, e o final resultante é uma fagocitose eficiente dos microrganismos	Comment by Andressa Pereira: A fagocitose dependente de anticorpo ilustra a ligação entre as imunidades inata e adaptativa –
anticorpos são o produto do sistema imune adaptativo (linfócitos B) que ativa as células efetoras do sistema imune inato (fagócitos) a realizarem suas funções protetoras 
- Uma vez que o microrganismo ou uma partícula se liga aos receptores no fagócito, a membrana plasmática na região dos receptores começa a se redistribuir e estender uma projeção, formando uma vesícula intracelular, o fagossoma. Este contém a proteína estranha ingerida, que se quebra longe da membrana plasmática. Os receptores da superfície celular também disparam sinais ativadores que estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos. Ao mesmo tempo, peptídeos são gerados pelas proteínas microbianas e apresentados aos linfócitos T para iniciar as respostas imunes adaptativas	Comment by Andressa Pereira: Receptores de reconhecimento de padrão (tais como TLRs), receptores de opsoninas (tais como receptores Fc e C3) e receptores para citocinas (principalmente
IFN-γ), atuam cooperativamente ativando os fagócitos para matar microrganismos ingeridos.
- Neutrófilos também matam microrganismos pela formação de uma rede extracelular
de neutrófilo (NETs), composta de fitas de DNA e histonas nas quais são ligadas
altas concentrações de conteúdo granular antimicrobiano, incluindo lisozima, elastase e
defensinas. As NETs são formadas quando os neutrófilos estão ligados à matriz tecidual
pela integrina Mac-1 (atuação do sistema complemento) e eles são ativados pelos produtos microbianos
- Alguns macrófagos ativados também produzem fatores de crescimento para fibroblastos e células endoteliais que participam no remodelamento dos tecidos após infecções e lesão
· Consequências sistêmicas e patológicas da inflamação:
· Ação no hipotálamo => TNF e IL-1 agem para induzir um aumento na temperatura corporal basal, gerando febre pelo aumento na síntese de prostaglandinas nas células hipotalâmicas. Sendo assim, essas citocinas podem ser chamadas de pirogênios endógenos. O papel da febre na defesa do hospedeiro não é bem compreendido, mas pode estar relacionado com funções metabólicas aumentadas das células imunes, funções metabólicas prejudicadas dos microrganismos e alterações no comportamento do hospedeiro febril que reduzem o risco de piora das infecções e lesão	Comment by Andressa Pereira: Os inibidores da síntese de prostaglandinas, como a aspirina, reduzem a febre pelo bloqueio da ação dessas citocinas
· Ação no fígado => IL-1 e IL-6 induzem os hepatócitos a produzir reagentes de fase aguda, incluindo PCR, SAP (papel protetor nas infecções) e fibrinogênio (precursor da fibrina, contribui para a hemostasia e reparo tecidual), que são secretados no sangue. Quando esses níveis estão elevados indicam lesões ou infecções 
· Ação nas infecções graves => TNF pode ser produzido em grandes quantidades, agir em locais distantes e causar anormalidades sistêmicas clinicas e patológicas
· No coração: inibe a contratilidade e o tônus miocárdicos, resultando em baixa PA ou choque 
· No endotélio: causa trombose intravascular, como resultado da estimulação às propriedades coagulantes do endotélio. O TNF estimula a expressão do fator tecidual, um potente ativador da coagulação, e inibe a
expressão da trombomodulina, um inibidor da coagulação. As alterações endoteliais são exacerbadas pela ativação dos neutrófilos, levando a tamponamento vascular por essas células. A habilidade desta citocina em causar necrose de tumores, que é a base do seu nome, é principalmente resultado da trombose dos vasos sanguíneos tumorais
· No músculo: a produção prolongada de TNF causa fadiga das células musculares e adiposas, o que resulta em caquexia, como consequência da supressão do apetite induzida pelo TNF e síntese reduzida da lipoproteína lipase, que tem função de liberar ácidos graxos das lipoproteínas circulantes, para que eles possam ser usados pelos tecidos	Comment by Andressa Pereira: Perda de peso e atrofia muscular que não podem ser revertidas simplesmente com o consumo de mais calorias.
- Uma complicação da sepse bacteriana grave é uma síndrome denominada choque séptico, que pode ser causada pelo LPS ou ácido lipoteitoico. O choque séptico é caracterizado por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos. Esta síndrome se deve à sinalização do TLR induzida pelo LPS ou ácido lipoteitoico, levando à produção de TNF e outras citocinas, incluindo IL-12, IFN-γ e IL-1. A concentração de TNF sérico pode ser preditiva do resultado das infecções bacterianas graves	Comment by Andressa Pereira: Uma síndrome similar ao choque séptico pode ocorrer como uma complicação de distúrbios não infecciosos, tais como queimaduras graves, traumas, pancreatite e outras condições sérias. Elas têm sido chamadas de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS)
- A inflamação aguda pode causar lesão tecidual porque os mecanismos efetores que os fagócitos utilizam para matar os microrganismos também são tóxicos para os tecidos do hospedeiro. As enzimas proteolíticas e as espécies reativas de oxigênio produzidas pelos fagócitos que se acumulam no local de infecção podem danificar as células do hospedeiro e degradar a matriz extracelular se eles forem gerados em grandes quantidades, especialmente se os microrganismos resistirem à morte e continuarem a estimular as respostas imunes inatas
· Resposta antiviral 
- A principal via pela qual o sistema imune inato lida com as infecções virais é a indução da expressão de interferons tipo I, cuja ação mais importante é a inibição da replicação viral. Eles são uma grande família de citocinas que medeiam as respostas inatas iniciais às infecções virais
- Os interferons tipo I mais importantes na defesa viral são o IFN-α e o IFN-β. Os estímulos mais potentes para a síntese do interferon tipo I são os ácidos nucleicos virais. O receptor para os interferonstipo I, que se liga a ambos IFN-α e IFN-β, está presente em todas as células nucleadas. Eles ativam a transcrição de vários genes que conferem as células resistências à infecção viral, promovendo um estado antiviral	Comment by Andressa Pereira: Relembre que os receptores do tipo RIG, os sensores de DNA no citosol e TLRs nas vesículas
endossomais reconhecem os ácidos nucleicos virais e iniciam as vias de sinalização que induzem a expressão do gene do interferon tipo I
- A ação antiviral do interferon tipo I é primariamente uma ação parácrina, de tal forma que uma célula viralmente infectada secreta interferon para agir e proteger as células vizinhas que ainda não estão infectadas. Os efeitos dos interferons tipo I não são específicos para a expressão do gene viral, e parte da habilidade destas citocinas em bloquear a disseminação da infecção se deve à sua toxicidade às células do hospedeiro que estão próximas das células infectadas. O interferon secretado por uma célula infectada também pode agir de maneira autócrina para inibir a replicação viral naquela célula
	Comment by Andressa Pereira: Os interferons tipo I se ligam a receptores nas células não infectadas vizinhas e ativam as vias de sinalização JAK-STAT, que induzem a expressão de genes cujos produtos interferem na replicação viral. Os interferons tipo I também se ligam a receptores nas células infectadas e induzem a expressão de genes cujos produtos aumentam a suscetibilidade das células à morte mediada pelo CTL
- Os interferons tipo I causam sequestro de linfócitos nos linfonodos, reduzindo a expressão do receptor de S1P e maximizando a oportunidade para encontrar antígenos microbianos	Comment by Andressa Pereira: A saída dos linfócitos dos tecidos linfoides depende da ligação de S1P aos S1PR1.
- Os interferons tipo I aumentam a citotoxicidade das células NK e dos CTLs CD8+, e promovem a diferenciação das células T imaturas aos subgrupos de células T auxiliares. Esses efeitos aumentam as imunidades inata e adaptativa contra infecções intracelulares, incluindo vírus e algumas bactérias
- Os interferons tipo I regulam positivamente a expressão de moléculas de MHC de classe I e aumentam a probabilidade de que as células viralmente infectadas sejam reconhecidas e mortas pelos CTLs CD8+. Dessa maneira, pela elevação na quantidade de MHC de classe I sintetizada por uma célula viralmente infectada, os interferons tipo I aumentarão o número de complexos peptídio-MHC de classe I na superfície celular que os CTLs podem ver e responder. O resultado é a morte das células que suportam a replicação viral, o que é necessário para erradicar as infecções virais
- As proteínas virais sintetizadas nas células infectadas podem ser acumuladas, e seu acúmulo dispara respostas que podem culminar em apoptose das células infectadas se o acúmulo das proteínas não for corrigido. Além disso, as células viralmente infectadas são hipersensíveis à apoptose induzida por TNF	Comment by Andressa Pereira: TNF abundante é produzido pelas células dendríticas plasmacitoides e macrófagos em resposta às infecções virais, em adição aos interferons tipo I
· Estímulo da imunidade adaptativa
- A resposta imune inata fornece sinais que atuam em conjunto com o antígeno para estimular a proliferação e diferenciação de linfócitos T e B específicas para antígenos. À medida que a resposta imune está fornecendo a defesa inicial contra microrganismos, ela também põe em movimento a resposta imune adaptativa. A ativação dos linfócitos necessita de dois sinais distintos, o primeiro sendo o antígeno e o segundo sendo moléculas que são produzidas durante as respostas imunes inatas aos microrganismos ou células lesionadas	Comment by Andressa Pereira: As moléculas produzidas durante as reações imunes inatas que funcionam como segundo sinais para a ativação dos linfócitos incluem coestimuladores (para células T), citocinas (para ambas as células T e B) e produtos da quebra do complemento (para células B).	Comment by Andressa Pereira: 
- Os segundos sinais gerados durante as respostas imunes inatas aos diferentes
microrganismos não somente aumentam a magnitude da resposta imune adaptativa
subsequente, mas também influenciam a natureza da resposta adaptativa.
- Quando os fagócitos encontram os microrganismos, os TLRs e outros receptores de reconhecimento de padrão estimulam a secreção de citocina e as respostas imunes mediadas pelas células T, o que ativa e recruta fagócitos para matar os microrganismos. Esses processos são mediados pelas citocinas. Então, a resposta imune inata aos microrganismos nos macrófagos estimula a resposta adaptativa da célula T que é efetiva contra tais microrganismos
- Em contrapartida, muitos microrganismos extracelulares que entram no sangue ativam a via alternativa do complemento, o que aumenta a produção de anticorpos pelos linfócitos B. Esses anticorpos opsonizam os microrganismos e, assim, promovem sua fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos, ou matam os microrganismos por mecanismos dependentes de complemento. Então, microrganismos oriundos do sangue induzem uma resposta inata (ativação do complemento) que dispara a resposta adaptativa que é designada para eliminar esses patógenos extracelulares
· Mecanismos que limitam as respostas imunes inatas
- Enquanto a resposta inflamatória é criticamente importante para a proteção contra microrganismos, ela tem potencial de causar lesão tecidual e doença. Vários mecanismos evoluíram para fornecer um freio na inflamação, os quais atuam ao mesmo tempo ou logo após o início da inflamação
· Citocina IL-10: inibe a produção de várias citocinas inflamatórias por macrófagos e DCs ativados, incluindo IL-1, TNF e IL-12. Pelo fato de ser produzida pelos macrófagos e inibir as funções dos macrófagos, a IL-10 é um excelente exemplo de um regulador de retroalimentação negativa. Macrófagos alternativamente ativados produzem mais IL-10 do que macrófagos classicamente ativados. A IL-10 é produzida por alguns tipos de células não linfoides (p. ex., queratinócitos) e também por células T regulatórias
· Antagonista de receptor de IL-1 (IL-1RA): produzido por fagócitos mononucleares, é estruturalmente homóloga à citocina e se liga aos mesmos receptores, mas é biologicamente inativo; assim, ele funciona como um inibidor competitivo da IL-1	Comment by Andressa Pereira: O IL- 1RA recombinante foi desenvolvido como um fármaco para o tratamento da artrite reumatoide e síndromes de febre familiar nas quais a produção da IL-1 está desregulada