Distúrbios do Crescimento Celular

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Distúrbios do Crescimento Celular 
ADAPTAÇÕES CELULARES 
Reversíveis: 
• Volume – hipertrofia ou hipotrofia 
• Proliferação – hiperplasia ou hipoplasia 
• Diferenciação - metaplasia 
• Atividade metabólica 
• Funções celulares 
• Alteração da proliferação e diferenciação – displasia 
ou neoplasia 
HIPERTROFIA 
• Aumento quantitativo dos constituintes e das 
funções celulares 
• Aumento volumétrico das células e dos órgãos 
• Para que ocorra: 
o Fornecimento de 02 e nutrientes 
o Estimulo nervoso 
o Organelas e sistemas enzimáticos 
 
• Mecanismos: 
o Aumento de produção de proteínas induzido por 
sensores mecânicos, estimulada por aumento de 
carga de trabalho 
o Fatores de crescimento (TGFβ, fator1 de 
crescimento semelhante a insulina - IGF1 e FGF) 
e agentes vasoativos (agonistas α-adrenérgicos, 
endotelina I e angiotensina II) 
o Via do fosfoinositídeo 3-cinase/Akt (via mais 
importante na hipertrofia fisiológica induzida 
por exercício) 
o Via de sinalização de cascata da proteína G ligada 
a receptores (induzida por muitos fatores de 
crescimento e agentes vasoativos) - via da 
hipertrofia patológica 
 
ATROFIA E HIPOTROFIA 
• Redução quantitativa de síntese dos componentes 
estruturais e das funções celulares, resultando em 
diminuição do volume das células, diminuição do 
número de células e consequentemente de órgãos. 
• Mecanismos: 
o Aumento da degradação de proteínas em 
lisossomos e proteossomos (agressão a 
proteínas por radicais livres) – sistema 
ubiquitina-proteossomo 
 
o Diminuição da síntese proteica pela 
diminuição da atividade metabólica 
• Causas: 
o Desuso 
o Desenervação 
o Perda de estimulação endócrina 
o Isquemia 
o Nutrição inadequada 
• Fisiológica – ocorre em todos os órgão em 
sistemas do organismo por (redução da 
atividade metabólica), sem prejuízo funcional 
importante 
• Patológica (depende da causa, podendo ser 
local ou generalizada) 
HIPERPLASIA 
• Aumento do número de células de um órgão 
ou de parte dele → aumento de volume e peso 
do órgão – só ocorre em locais com células 
lábeis 
• Podo correr de forma concomitante a 
hipertrofia 
• Mecanismo: 
o Proliferação de células maduras induzidas por 
fatores de crescimento e em alguns casos, 
surgimento de novas células a partir de 
células tronco teciduais 
• Fisiológica: 
o Hiperplasia compensadora 
o Hiperplasia secundária a estimulação 
hormonal (útero na gravidez e mamas na 
puberdade e lactação). 
• Hiperplasia patológica: 
o Causada por excesso de estimulação hormonal 
ou de fatores de crescimento atuando em 
células-alvo (exemplos: hiperplasia 
endometrial e prostática) 
o Hiperplasia associada a resposta a infecções 
virais em pele e mucosas 
HIPOPLASIA 
• Redução quantitativa da população celular de um 
tecido, de um órgão ou de parte do corpo; 
• Região afetada menor, menos pesada e com 
padrão arquitetural básico; 
• Pode ser fisiológica ou patológica (AIDS – redução 
do tamanho do Timo) 
METAPLASIA 
• Alteração reversível na qual um tipo celular 
diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é 
substituído por outro tipo celular (fenômeno 
adaptativo de células sensíveis ao estresse) 
• Mudança de um tipo de tecido adulto em outro da 
mesma linhagem 
• Mecanismos: 
o Resultado de uma reprogramação de células-
tronco que sabidamente existem em tecidos 
normais e de células mesenquimais 
indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo 
o Resultado de irritações persistentes que 
acabam levando ao surgimento de tecido mais 
resistente → não necessariamente mais 
funcional 
o Causada por sinais gerados por citocinas, 
fatores de crescimento e componentes de 
matriz extracelular (no ambiente da célula) 
• Metaplasia epitelial: 
o Colunar para escamosa: ocorre no trato 
respiratório em resposta a irritação crônica 
(tabagistas crônicos, pacientes intubados por 
longo período), na endocérvice de colo uterino 
(pode gerar cistos) e em ductos de glândulas 
salivares, pancreáticos e biliares obstruídos 
por cálculos 
o Escamoso para colunar: esôfago de Barrett 
(epitélio escamoso esofágico é substituído por 
epitélio colunar intestinal (influência da 
doença do refluxo gastro-esofágico (ácido 
gástrico) 
o Epitélio escamoso estratificado não 
queratinizante para queratinizante (boca - 
leucoplasia, esôfago, trato genital feminino 
baixo) por causa da irritação prolongada. 
o Formação de cartilagem, osso ou tecido 
adiposo em tecidos conjuntivos onde 
normalmente não possuem estes elementos (é 
uma resposta adaptativa podendo ser 
resultado de lesão celular ou tecidual) 
DISPLASIA 
• Alteração na expressão dos genes que regulam a 
proliferação e diferenciação celular com perda da 
diferenciação das células afetadas – processo 
reversível (pode estacionar ou regredir) 
• Mecanismos: são diversos mas há associação com 
metaplasia, pelo aumento da taxa de proliferação 
celular (pela perda de células pelo processo 
inflamatório), diminuição da maturação das células 
e ação de radicais livres 
• Displasias epiteliais: aumento da proliferação a 
alteração na maturação, provocando atipias 
celulares e arquiteturais (estão associadas a 
metaplasias ou se originam delas) 
o Exemplos: Displasias de mucosas (colo 
uterino, brônquios e gástrica), podendo 
preceder as neoplasias 
• Alterações microscópicas do epitélio displásico: 
o Cariomegalia (alteração do conteúdo do 
DNA) 
o Alteração da maturação do epitélio 
• Condições pré-malignas: tem mais chance de 
evoluir para neoplasia do que o tecido normal 
adjacente (potencialmente cancerosa) 
• Lesão cancerável: alteração microscópica em um 
tecido com aumento da probabilidade de 
incidência de neoplasia maligna 
• Condição cancerizavel: não há área de lesão, 
entretanto existe alterações genéticas que 
favorecem o desenvolvimento de câncer 
 
NEOPLASIAS 
• Características gerais: 
o Proliferação celular descontrolada 
o Perda da diferenciação – perca de 
características morfológicas 
o Autonomia de crescimento 
• Definição: proliferação anormal de células que têm 
crescimento autônomo e tendem a perder a sua 
diferenciação 
o “Lesão constituída por proliferação celular 
anormal, descontrolada e autônoma onde há 
em geral perda ou redução da diferenciação, 
em função das alterações em genes ou 
proteínas que regulam a proliferação e 
multiplicação celular” 
• Nomeclatura: 
o Do ponto de vista clínico, evolutivo e de 
comportamento, as neoplasias são divididas 
em benignas e malignas 
o Cancerígeno ou oncogênico: estímulo ou 
agente causador do câncer 
o Todos os tumores (benignos e malignos) 
apresentam: 
o Células neoplásicas clonais (parênquima 
tumoral) 
o Estroma reativo tumoral (tecido conjuntivo, 
vasos, células inflamatórias – macrófagos e 
linfócitos) 
• Classificação: OMS edita periodicamente livros para 
uniformização da nomeclatura das neoplasias de 
todos os órgãos, com participação de comitês com 
especialistas de vários países 
• Critérios para classificação: 
o Comportamento clínico (benignos ou 
malignos) 
o Aspecto microscópico (histomorfológico) 
o Origem (histogenético e molecular) 
o Epônimos – Tumor de Wilms, Linfoma de 
Burkit 
• Nomenclatura: 
• Critério mais usado – HISTOMORFOLÓGICO 
• Sulfixo Oma – carcinoma (maligna, origem 
epitelial); sarcoma (maligna, origem 
mesenquimal); blastoma (alterações malignas 
ou benignas para áreas que ganham 
características embriológicas), teratoma 
(benigno ou maligno originado de células 
totipotentes – 3 folhetos embrionários) 
Neoplasia Benigna 
Características: 
• Células bem diferenciadas, podendo ser 
indistinguíveis das células normais 
• Atipias celulares e arquiteturais discretas (a 
neoplasia reproduz muito bem o tecido de 
origem) 
• Taxa de proliferação celular é pequena (baixo 
índice mitótico) 
• Crescimento lento 
• Alta adesão celular(não há infiltração de 
tecidos vizinhos, com formação de massa 
esférica) 
• Crescimento expansivo com boa delimitação 
• Encapsulados e facilmente removíveis 
• Geralmente não recidivam 
• Não se disseminam espontaneamente para 
outros sítios (deslocamento epitelial por 
aumento de pressão, trauma) 
 
Alguns tipos 
• Tumores mistos benignos da pele e glândula 
salivar: presença de dois componentes 
distintos benignos que possivelmente se 
originam da mesma célula (progenitora) 
Exemplo: adenoma pleomórfico 
• Tumores fibroepiteliais da mama: componente 
estromal e epitelial, ambos benignos 
• Hamartomas: massas desorganizadas de 
tecido normal (hamartoma mamário do tipo 
adenolipoma, hamartoma condroide 
pulmonar) 
• Coristomas: anomalia congênita de origem 
embrionária melhor descrita como restos 
heterotópicos de células (exemplo: coristoma 
glial nasal) 
 
Neoplasia maligna 
• Células bem, moderadamente e pouco 
diferenciadas, podendo ser distinguíveis das 
células normais 
• Atipias celulares e arquiteturais moderadas a 
intensas (a neoplasia tenta reproduzir o tecido 
de origem) 
• Taxa de proliferação celular é mais alta (maior 
índice mitótico) 
• Crescimento mais rápido 
• Baixa adesão celular (há infiltração de tecidos 
vizinhos, com formação de massa irregular 
infiltrativa) 
• Crescimento expansivo ou infiltrativo, com má 
delimitação 
• Não encapsuladas 
• Podem recidivar 
• Se disseminam espontaneamente para outros sítios 
(metástases) 
Principais diferenças entre neoplasias benignas e 
malignas – MACROSCOPIA 
 
Principais diferenças entre neoplasias benignas e 
malignas – MICROSCOPIA 
 
Propriedades das células malignas: 
• Autonomia na proliferação 
o Produção de fatores de crescimento pelas 
células tumorais; 
o Mutações ativadoras em oncogenes que 
codificam fatores de crescimento; 
o Mutação com ganho de função de oncogenes 
que codificam moléculas transdutoras de sinal; 
o Hiperexpressão de genes que ativam o ciclo 
celular; 
o Quebra cromossômica com inversão que gera 
genes de fusão que codificam proteínas ativas 
• Insensibilidade aos sinais inibidores de mitose 
o Mutação inativadora em genes que codificam 
moléculas reguladoras; 
o Mutação com perda de função ou deleção em 
genes supressores 
o Perda de inibição por contato após 
confluência; 
o Modificação na atividade dos fatores de 
crescimento 
• Evasão da apoptose 
o Inibição dos genes pró-apoptóticos e da 
hiperexpressão dos genes antiapoptóticos 
o Autofagia – imortalização das células 
cancerosas 
• Evasão da senescência replicativa 
• Instabilidade genômica 
o Defeitos em genes de reparo do DNA e 
estresse oxidativo durante a duplicação do 
DNA 
o Instabilidade genômica 
o Neoplasias malignas – capacidade de acumular 
mutações e mudar o seu fenótipo, sua 
agressividade e sua resistência ao tratamento 
• Angiogênese 
o Sobrevivência de clones neoplásicos 
imortalizados – suprimento sanguíneo 
o Liberação de fatores de crescimento 
o Liberação por células tumorais, células do 
estroma do tumor e leucócitos de fatores 
angiogênicos (VEGF A e B, FGFb) que atuam no 
endotélio de capilares vizinhos e induzem sua 
proliferação, migração e diferenciação em 
novos capilares 
o Hipóxia no tumor → induz angiogênese 
o Quanto maior a angiogênese maior a potência 
de metastatização e mais rápida a progressão 
da doença 
• Capacidade de recrutar células inflamatórias 
o Indução de resposta inflamatória → fatores de 
crescimento, fatores angiogênicos e proteases 
que favorecem a proliferação, sobrevivência e 
deslocamento de células cancerosas. 
o Citocinas pró-inflamatórias – ativação de 
macrófagos 
• Capacidade de evasão do sistema imunitário 
o Células do sistema imunitário juntamente com 
o estroma são forçadas a cooperar com as 
células neoplásicas, favorecendo a progressão 
da neoplasia 
• Adaptações metabólicas 
o Suprem a energia necessária para manutenção 
da alta atividade proliferativa; 
o Metabolismo com exacerbação acentuada de 
glicólise anaeróbia 
• Capacidade de invadir e de se disseminar 
o Ativação de genes que favorecem a produção de 
metaloproteases (MMP) e inibição de genes que 
estimulam inibidores de MMP 
o Alterações no mecanismo de adesão celular – 
entre células neoplásicas e a MEC 
o Invadem localmente, ganham via de 
disseminação e chegam a sítios distantes – 
origem a novos tumores (metástases) 
METÁSTASES 
• Exclusivos dos tumores malignos (todos podem 
gerar metástases, com exceções) 
• Selo inequívoco de malignidade e pode ser a 
primeira manifestação clínica de câncer 
• Em geral, quanto maior, mais agressivo e mais 
rápido o crescimento, maior chance de 
metástases 
• Há exceções: lesões pequenas e bem 
diferenciadas com metástases (fatores 
relacionados ao tipo de neoplasia e o hospedeiro) 
• Presença de metástases: estadiamento mais 
avançado e menor chance de cura 
• A progressão de um tumor primário para um 
tumor disseminado com metástase não é um 
processo linear crescente (aparecimento de 
clones cada vez mais malignos ou 
desenvolvimento precoce na neoplasia de dois 
clones paralelos com perfil genético diferente) 
• Vias de disseminação – LINFÁTICA: 
o Principal via de carcinomas 
o Segue via normal da drenagem linfática do 
órgão acometido 
o Linfonodos podem estar normais ou 
aumentados 
o Metástases linfonodais na maioria das vezes 
indica pior prognóstico 
o Linfonodo sentinela: primeira via de 
drenagem linfática do tumor 
o ‘skip metastasis’: pulam o primeiro linfonodo 
e aparecem no seguinte ou em outras regiões 
não relacionadas topograficamente com o 
tumor 
• SANGUÍNEA: 
o A maioria das células é destruída por forças 
da corrente sanguínea, sistema 
complemento, resposta imune, apoptose, 
defesa não imunitária 
o A sobrevivência de células tumorais na 
circulação é um elemento importante no 
aparecimento de metástases 
• IMPLANTES EM CAVIDADES E SUPERFÍCIES 
CORPÓREAS 
o Pode ser em canais, ductos ou cavidades 
o Os movimentos das vísceras ou dos líquidos 
cavitários podem favorecer deslocamento e 
implantação de células neoplásicas como 
pleura e peritônio 
o Pode ocorrer em qualquer cavidade, inclusive 
pericárdica, subaracnóidea e espaço articular