QF 05 - Bioisosterismo

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Química Farmacêutica - Profª: Sandra Soares 
5° Período de Farmácia – Aula 5 - 12/03/2013 
Bioisosterismo 
 
Curso de Farmácia – Química Farmacêutica 
Bioisosterismo 
É uma estratégia de modificação molecular para a 
otimização de um composto protótipo composto. 
Bioisosterismo 
Variar as propriedades 
físico-químicas 
Melhorar as qualidades 
farmacocinéticas 
Melhorar a afinidade, a 
eficácia e a especificidade 
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Introdução 
•1919: Langmuir – 
Princípio do 
Bioisosterismo: Átomos 
ou grupos de átomos com 
estrutura eletrônica 
similar → propriedades 
físico-químicas 
semelhantes. 
•Exemplo: CO2 e N2O 
Propriedade CO2 N2O 
Total de elétrons 22 22 
Peso molecular 44,01 44,02 
Viscosidade (20º, 1atm) 148 . 10-6 148 . 10-6 
Pressão crítica (atm) 77 75 
Temperatura crítica (ºC) 31,9 35,4 
Condutividade térmica 0,0506 0,0506 
Índice de refração (líquido – 0ºC) 1,190 1,193 
Constante dielétrica (Líquido – 0ºC) 1,582 1,598 
Solubilidade em água (0ºC) 1,780 1,305 
Solubilidade em álcool (15ºC) 3,13 3,25 
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• 1925: Grimm → regras para a substituição entre 
alguns grupos isostéricos → regra do hidreto. 
• A adição de um hidreto a um átomo fornece um pseudo-átomo, 
o qual apresenta as mesmas propriedades físicas daqueles 
presentes na coluna imediatamente posterior da Tabela 
Periódica do átomo inicial. 
 
 
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• 1932 Erlenmeyer - amplia o conceito de isosterismo 
→ isósteros: átomos, íons ou moléculas que contêm 
idênticas camadas periféricas de elétrons (estão na 
mesma coluna periódica). 
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• Friedman → compostos quimicamente isósteros → 
atividade farmacológica semelhante. 
 
• Bioisosterismo: fenômeno observado entre substâncias 
estruturalmente relacionadas que apresentam propriedades 
biológicas similares ou antagônicas. 
 
• Termo isóstero: aplicado a grupos que apresentam 
semelhança nas suas camadas eletrônicas externas ou mais 
restritamente, a grupos com localizações similares de 
regiões com alta ou baixa densidade eletrônica na 
molécula, com tamanho e forma similares. 
 
• Atualmente, o bioisosterismo é aplicado extensivamente no 
planejamento de fármacos, incluindo o emprego de técnicas 
computacionais. 
 
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• 1970 Burger: Classifica e subdivide os bioisósteros. 
 
Grupos interconversíveis 
Clássico 
Átomos mono, di, tri e 
tetravalentes e anéis 
equivalentes 
Não clássico 
Bioisosterismo 
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Bioisosterismo clássico: 
• Atende, de maneira geral, as exigências preconizadas pelas 
definições de Grimm e Erlenmeyer e equivalen-tes anelares. 
• Apresentam aproximadamente o mesmo tamanho, forma e 
configuração eletrônica na camada externa. 
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Bioisosterismo clássico: 
a) Átomos e grupos monovalentes: 
• Halogênios e grupos –XH; onde X = C, N, O, S 
CH3, NH2, OH, SH, F. 
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Bioisosterismo clássico: 
b) Átomos e grupos divalentes: 
• R-O-R’, R-S-R’, R-NH-R’, R-CH2-R’, R-Si-R 
-CH2-, -NH-, -O- 
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Bioisosterismo clássico: 
c) Átomos e grupos trivalentes: 
• R-N=R’, R-CH=R 
 CH-, N-, P-, As-, Sb- 
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• =C=, =N+=, =P+= 
Bioisosterismo clássico: 
d) Átomos e grupos tetravalentes: 
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• -C=C-, -S-, -O-, -NH- 
Bioisosterismo clássico: 
e) Equivalentes anelares: 
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Bioisosterismo não-clássico: 
• Arranjo estérico e configuração eletrônica são similares às do 
composto protótipo. No entanto, não seguem exatamente a 
regra do hidreto e a definição de Erlenmeyer. 
• Não apresentam o mesmo número de átomos e as mesmas 
características estéricas e eletrônicas dos isósteros clássicos, 
mas produzem atividades biológicas similares. 
 
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Bioisosterismo não-clássico: 
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Exemplos de bioisósterosnão-clássicos 
• H e F 
• -CO- e -SO2- 
• -SO2NH2, -COOH e -PO(OH)NH2 
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N
S
H3C
O O
H
NHCH3
OH
O
H
NHCH3
OH
receptor receptor 
Resposta 
adrenérgica 
Alquilsulfonamidofenetanolamina 
pKa = 9,1 
Fenilefrina 
pKa = 9,6 
Bioisósteros não-clássicos 
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Bioisósteros não-clássicos 
O
CN
CN
SO SO2
S
O2
N
R
C
O
N
C
H
CN
Grupo carbonila 
Grupo ácido carboxílico 
COOH SO2NHR SO3H 
CONHCN CONHOH 
PO(OH)OEt PO(OH)NH2 O N
OH
N N
N
N
H
O
O
OH
Grupo amido carboxílico (peptídeos) 
-CONH- -CONMe- -CSNH- -CH2NH- -NHCO- >C C< -CH2S- 
Grupo éster carboxílico 
-COO- 
N O
N
N
S
NOMe
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Bioisósteros não-clássicos 
Grupo hidroxi 
-OH -NHCOR -NHSO2R -CH2OH -NHCONH2 -NHCN -CH(CN)2 
 
Catecolaminas 
 
 
 
 
 
Halogênios 
CF3 CN NCN2 C(CN)3 
 
Tiouréias 
NHC( S)NH2 NHC( NCN)NH2 NHC( CHNO2)NH2 
HO
HO
N
N
H
X
O
HO
N
O
HO
X = O, NR 
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Aplicações do bioisosterismo 
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Aplicações do bioisosterismo 
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Conclusões - Bioisosterismo 
• O bioisosterismo é uma estratégia de modificação 
molecular de sucesso, útil no planejamento de novas 
substâncias farmacoterapêuticamente atraentes. 
 
• Quando aliado a modelagem molecular e a outras 
ferramentas de estratégia de modificação molecular 
pode-se ampliar a margem de sucesso na síntese de 
novas substâncias bioativas. 
 
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Exemplos Bioisosterismo 
Estruturas químicas de β-bloqueadores 
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Estrutura química antiviral - ritonavir 
Exemplos Bioisosterismo 
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Estruturas químicas inibidor da absorção de colesterol: ezetimiba 
Exemplos Bioisosterismo 
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Estruturas químicas anti-hipertensivos enalapril a partir do ácido 
enalaprílico (inibidores da enzima conversora de angiotensina) 
Exemplos Bioisosterismo 
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Estruturas químicas broncodilatadores: bambuterol e terbutalina 
Exemplos Bioisosterismo 
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Referência 
 
• KOROLKOVAS, Andrejus; 
BURCKHALTER, Joseph H. Química 
Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara 
Koogan, 1982. 
 
• BARREIRO, Elisier J.; FRAGA, Carlos 
Alberto Manssour. Química Medicinal: 
As Bases Moleculares da Ação dos 
Fármacos, 1ª Ed. Art-Med Ltda, Porto 
Alegre, RS, 2001.