Aula 2 - Modificação molecular (1)

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Modificação 
Molecular
Profa. Msc. Gislaine Fiaes
Modificação molecular
Obtenção do novos fármacos a partir de uma 
estrutura química conhecida e de ação farmacológica 
definida.
Química Farmacêutica
Objetivo: Aprimorar suas propriedades do ponto de vista farmacêutico,
farmacocinético e farmacodinâmico.
Vantagens da MM
1. Maior probabilidade dos derivados apresentarem propriedade
farmacológicas semelhantes ás do protótipo;
2. Obter substâncias com propriedades farmacológicas superiores;
3. ↓ custos na produção; síntese + rápida e econômica;
4. Elucidar relação estrutura x atividade;
5. Mesmos ensaios biológicos para avaliação dos derivados.
Química Farmacêutica
Química Farmacêutica
Objetivos da MM
Determinar o grupo farmacofórico (GF)
essencial → a característica da molécula que
confere ação farmacológica ao medicamento;
Obter fármacos melhores em relação ao
protótipo em termos de potência, eficácia,
duração de ação, facilidade na
administração, estabilidade e custo.
Química Farmacêutica
MODIFICAÇÃO MOLECULAR
1. Alterar tamanho e conformação da estrutura
2. Introduzir novos substituintes
3. Substituir grupos semelhantes = isósteros/bioisósteros
4. Simplificação molecular
5. Latenciação
Química Farmacêutica
1. Alteração no tamanho e conformação da estrutura
1.1 introdução de metileno (CH2) na cadeia /anéis
•  tamanho e na natureza lipídica  melhor passagem pelas membranas 
 atividade do fármaco 
• atividade  em função da  hidrossolubilidade não distribuindo
adequadamente em meios aquosos
N
CH2CH2CH2N(CH3)2CH2CH2CH2N(CH3)2
N
S
Clorpromazina Clomipramina
(antipsicótico) (antidepressivo)
Química Farmacêutica
• remoção de (=) ligações  flexibilidade da molécula  melhor encaixe com 
o receptor (sítio ativo)
• Introdução de (=) ligações rigidez na estrutura dificulta ligação do F+R
O
OH
OH
CH2OH
C=O
Cortisol
C=O
CH2OH
OH
O
OH
(30X mais potente) Prednisona 
 
1.2. Alteração no grau de insaturação
30 x mais potente do que 
o seu precursor
1. Alteração no tamanho e conformação da estrutura
S
N
R
N
CH2CH2CH2NHCH3
Fenotiazínico
(antipsicótico)
Protriptilina
(antidepressivo) 
 
• C=C → aumenta a reatividade leva a ↑ toxicidade do análogo em relação 
ao protótipo
• Pode haver perda ou mudança na atividade
Química Farmacêutica
1.2. Alteração no grau de insaturação
1. Alteração no tamanho e conformação da estrutura
Química Farmacêutica
• Introdução de anéis aromáticos 
• rigidez na estrutura 
• introdução de anéis heterocíclicos por apresentarem outros grupos funcionais 
alteração na atividade e potência
Clorpromazina
2CH2CH2CH2N(CH3)
N
S
Cl N
S
Cl
CH3CH2CH2CH2 N N
(antipsicótico)
Proclorperzina
(anti-emético) 
 
1.3. Introdução ou remoção de sistema anelar
Potência antiemética aumentada e 
atividade neuroléptica reduzida
Grupamento amina
terciário
1. Alteração no tamanho e conformação da estrutura
Química Farmacêutica
Ex : alcalóides apresentam estruturas complexas o que inviabilizam 
economicamente a síntese, além de determinar potencial tóxico severo
análogo tem preservado o GF e 
sofre “poda” nas estruturas 
anelares  efeitos indesejados 
• Ex: morfina → dolantina N
O
HO
HO
N
O
O
morfina
dolantina
1.3. Introdução ou remoção de sistema anelar
1. Alteração no tamanho e conformação da estrutura
Química Farmacêutica
2. Introdução de novos substituintes
As substituições podem determinar a:
• alteração na lipofilidade afeta transporte pelas membranas e líquidos 
orgânicos;
• mudança na conformação interferindo na ligação F x R;
• condução a uma nova rota metabólica.

alteração na potência, duração, estabilidade metabólica, efeitos colaterais
Química Farmacêutica
• 2.1. Introdução de CH3 (metila)
 hidrofobicidadesolubilidade na água =  absorção do análogo pela 
membrana
Facilita a absorção do análogo por uma membrana biológica
Interfere com o coeficiente de partição
BENZENO TOLUENO
CP = 135 CP = 490
URÉIA
CP = 15
NH2CONH2
N-METILURÉIA
CP = 44
CH3
NHCONH2H3C
Quantidade de dissociação no meio oleoso
Quanto maior o CP mais lipossolúvel o composto
2. Introdução de novos substituintes
Química Farmacêutica
• 2.1. Introdução de CH3 (metila)
Aumenta a taxa de metabolismo de um composto
• CH3 + anel = oxidado a COOH → facilmente eliminado/metabolizado
• redução no tempo de ação C4H9NHCONHSO2 CH3
oxidação
C4H9NHCONHSO2 COOH
tolbutamida
metabólito menos tóxico
2. Introdução de novos substituintes
Química Farmacêutica
• 2.1. Introdução de CH3 (metila)
A metilação pode reduzir efeitos colaterais 
HO NHCOCH3
H3C
H3C
HO NHCOCH3
paracetamol
análogo o,o-dimetil 
• análogos com ↓ hepatoxicidade
• preferência por metil: cadeias maiores 
determinam maior lipofilicidade
2. Introdução de novos substituintes
Ex: paracetamol
Alta hepatoxicidade com
introdução de metila diminui a
toxicidade.
Química Farmacêutica
2.2. Introdução de grupos halogênios
NH
N
N
Cl
Cl
H
Clonidina (antihipertensivo)
H
Cl
Cl
NH
N
N
substituição o,o Cl
derivado m,p Cl
 
 
▪ Átomos de halogênios hidrofóbicos, menos solúveis em água facilita penetração nas 
membranas lipídicas
Substituições mais comuns: F ou Cl
 reativos = potencial tóxico
É o grupo 17 (7A) da tabela periódica dos elementos, formado pelos seguintes 
elementos: flúor, cloro, bromo e iodo.
2. Introdução de novos substituintes
Química Farmacêutica
2.3. Introdução de grupos OH (hidroxila)
• análogo com hidrofilicidade ( lipossolubilidade)
• gera centro para formação de pontes de H o que pode influenciar
ligação F x R
N N
N O
CH3
NHCH2CH2
Minaprina
NHCH2CH2
CH3
N O
N N
OH
análogo orto hidroxilado
2. Introdução de novos substituintes
Análogo: Aumento da
ligação a receptores DA e
5-HT.
Química Farmacêutica
2.4. Introdução de grupos básicos
aminas, amidinas R 
NH2
NH2
NH2
NH2 guanidinas R
NH
Estes grupos tendem a formar sais nos meios biológicos = solúveis em
meio aquoso possibilidade de transporte pela membrana lipídica.
EX: anestésicos locais→ bases
• geralmente a introdução de aminas aromáticas → determina
toxicidade e tem potencial carcinogênico
2. Introdução de novos substituintes
Química Farmacêutica
2.5. Introdução de ácidos carboxílicos
• Torna os análogos mais hidrossolúveis = eliminação mais rápida
• O análogo pode apresentar atividade diferente ou ser inativo
OH
fenol
(antiséptico tóxico)
COOH
OH
ácido salicílico
(menos tóxico e antinflamatório) 
2. Introdução de novos substituintes
Química Farmacêutica
3. Substituição de um grupo por um semelhante – (ISÓSTEROS)
• Isóstero : apresenta grupamento(s) que exibe(m) semelhança nas
propriedades químicas e/ou físicas → semelhança nas propriedades
farmacocinéticas/ farmacodinâmicas
• Substituição por um isóstero  obtenção de análogo com mesma
atividade do protótipo, cujo objetivo é melhorar as propriedades do fármaco
análogo.
O análogo deve possuir a mesma ação biológica do fármaco protótipo
Utilização: quebra de barreira patentária; melhorias das propriedades 
farmacocinéticas e farmacodinâmicas
Ocorre em átomos que possuem a 
mesma distribuição eletrônica
Química Farmacêutica
• Definição mais atual : grupos que produzem compostos dotados de atividade 
biológica semelhante

Bioisósteros
N
N
N
N
H
H H
O
O
H
H
F
O
O
Uracil Fluoruracil
Atividade
antitumoral
Isóstero clássico Isóstero não-clássico
Suplemento alimentar e Mucolítico
Química Farmacêutica
4. Simplificação molecular
• A partir de protótipos naturais mais complexos obtenção de
compostos estruturalmente mais simples.
• Esta estratégia racional permite a preservação do GF (sub-
unidade farmacofórica) identificado no protótipo
MORFINA
Principais limitações: tolerância, dependência, depressão respiratória
O nitrogênio promover a interação com o receptor
↑ absorção oral
↑ t½
toxicidade,
dependência↓ dependência
↓ tolerância
Uso limitado pelos efeitos de 
disforia e alucinógenos
Ação rápida, curta duração e elevada potência
Química Farmacêutica
• Ex: Quinina
• Antimalárico (destrói as formas eritrocíticas das 4 espécies 
de Plasmodium) 
• SM da quinina ➔mefloquina8→ anti-malárico
 
4. Simplificação molecular
2-8, trifluorometileno
Anel rubônico
Anel piperidínico
Anel quinolínico = GF
http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www2.niaid.nih.gov/NR/rdonlyres/D2415A1A-E704-455C-9C6A-AC3E33E2B7FC/0/malaria.jpg&imgrefurl=http://www.niaid.nih.gov/newsroom/focuson/bugborne01/malaria.htm&h=286&w=312&sz=18&tbnid=H4hnFu4OkBMJ:&tbnh=103&tbnw=112&start=13&prev=/images?q=mosquito+malaria+&hl=pt-BR&lr=lang_pt&sa=G
Química Farmacêutica
Ex: CAPTOPRIL12 anti-hipertensivo
• peptídeo isolado do veneno da jararaca (Bothrops jararaca) 13
inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA)

•  formação da angiotensina e  degradação da bradicinina 
 efeito hipotensor
 
4. Simplificação molecular
a partir desta estrutura e aplicada SM ➔ captopril 
Química Farmacêutica
• Ex: ZOMEPIRACO 
• É um anti-inflamatório não esteroidal, inibidor da enzima prostaglandina 
peroxidase sintetase (PGHS) obtido por SM a partir da indometacina 15
• indometacina - eliminação do anel indólico em função de efeitos adversos 
no SNC (enxaqueca). 
 
4. Simplificação molecular
Anel pirrol (C5N1)Indometacina
Remoção do anel 
indólico
Química Farmacêutica
• Ex: CLOROQUINA
• Antimalárico ( classe das 4-aminoquinolinas) a partir da mepacrina, 
antimalárico da classe da 9-aminoacridinas 
 
4. Simplificação molecular