Resumo Imuno - UCVI

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Resumo Imuno UCVI
00 - Conceitos
Fagócitos: São os monócitos/
macrófagos, eosinófilos e neutrófilos,
estão na primeira linha de defesa.
Células Dendríticas
• Reconhecem o antígeno e apresentam
ao linfócito T.
• É a ÚNICA célula que ativa o Linfócito T
virgem (que não possui memória).
Mastócitos: Estão presentes na pele e no
epitélio de mucosa e, rapidamente,
secretam citocinas pró-inflamatórias e
mediadores lipídicos em resposta a
infecções e outros estímulos. Essas
células apresentam abundantes grânulos
citoplasmáticos contendo diversos
mediadores inflamatórios que são
liberados quando as células são ativadas.
O conteúdo dos seus grânulos induz
alterações vasculares que promovem
inflamação aguda.
Células NK
• Induz a apoptose de células
contaminadas.
• Produz IFN-gama que ativa os
macrófagos. (estimuladas pelo IL-12)
• São linfócitos que desempenham
funções importantes contra vírus e
bactérias intracelulares.
Leucócitos
• São células de passagem na circulação
• Aparece na fase tardia da infecção
TLR: Receptores de reconhecimento de
patógenos
Quimiotaxia: Fenômeno no qual os
fagócitos dirigem-se em linha reta para o
local onde estão os patógenos.
Linfócitos: Células de defesa, produzidas
na medula óssea, a partir de uma célula
mielóide tronco (pluripotente), se dividem
em Linfócitos T e Linfócitos B.
Linfócito B: Expressam IgM e IgD, são
capazes de recircular e ocupar órgãos
linfóides, reconhecendo e respondendo à
antígenos invasores. Se diferenciam em
plasmócitos, que liberam imunoglobulinas.
Linfócito T
• Ajuda o macrófago a fagocitar, ajuda
todo mundo, é o “comandante” do sistema
imunológico.
• A resposta de linfócitos T é apenas
induzida através de antígeno proteico.
• O receptor de célula T (TCR) da
especificidade ao linfócito (é o que
determina contra qual microrganismo ele
vai atuar), desde a diferenciação em T,
este já é predestinado a atuar contra
determinados antígenos, dependendo do
TCR que apresente.
• Quando alcançam os órgãos linfóides
secundários, reconhecem antígenos
apresentados, completando sua
diferenciação final em:
linfócitos T citotóxicos, T auxiliares, T
reguladores, T produtores de citocinas, T
de memória e linfócitos NKT (natural killer
T cells)
LINF B OU T NEIVE = VIRGENS
Linfócitos T Citotóxicos (CD8+)
• São reconhecidos por anticorpos
antiCD8.
• Ligantes em APCS B7-1 (CD80).
• Interagem diretamente com células,
tendo como ação final a lise de células
infectadas com microrganismos
intracelulares e de células tumorais ou
apoptose.
• Contêm vesículas com grânulos que
foram denominados perfurinas. Esses
grânulos de perfurinas são exocitados
quando linfocitos T são estimulados por
antígenos. As perfurinas são depositadas
na superfície da célula a ser destruída.
LINFÓCITOS T AUXILIARES (CD4+)
• Promove a cooperação de linfócitos B
com o consequente aumento da resposta
imunológica humoral.
• Ativação da resposta inata, pela
produção de citocinas específicas
• Irá também atuar na célula B, induzindo
a mudança de isotipo de anticorpo.
• The helper decide se vai virar TH1 ou
TH17, todos produzem citocinas, mas elas
tem padrões diferentes
-> Os linfócitos T reguladores (Treg) são
um subtipo de linfócitos T CD4+
(auxiliar/helper) que têm a função de
regular a resposta imune e manter a
autotolerância.
MHC: serve pra prender o antígeno, só
prende peptídeos e macromoléculas
MHCI - Encontra antígeno livre no citosol
(endógeno). Se liga ao CD8.
MCHII – Encontra um antígeno vindo de
fora pra dentro (exógeno). Se liga ao
CD4.
TLR - Toll-like
• São proteínas transmembranas
•Receptores de reconhecimento de
patógenos
• Receptores em célula para padrões
moleculares associados a patógenos
(aquela bandeirinha em cima da célula)
• Geração de sinais para a produção de
citocinas e proteínas pró-inflamatórias
CDR: É a região que encosta no
antígeno, está na parte do variável (três
de cada cadeia) são o que formam o sítio
de ligação, é uma sequência de
aminoácido, chamados de parátopo
Epitopo: é aparte do anticorpo que se liga
no antígeno
FAB: fragmento que se liga no antígeno
Fc: fragmento que se cristaliza
01 - tbl
Imunidade de Helmintos e Protozoários
1) LTh1: quais as citocinas para a sua
diferenciação (células fontes destas
citocinas)? Quais citocinas produz?)
-> Para TH0 virar TH1 precisa de IL-12
(produzida por células dendríticas e
macrófagos) e IFN-y (produzido por NK e
estimulado por IL-12, que veio do
macrófago).
2) LTh2: quais as citocinas para a sua
diferenciação (células fontes destas
citocinas)? Quais citocinas produz?
-> Ele vai precisar de IL4 (essa citocina
vem dos mastócitos ou de outro T helper
->Produz a citocina IL4 e IL5. IL5 estimula
a produção de eosinófilo na medula no
combate a helmintos
3) CTL: como é ativado?
Para ele ser ativado precisa ser ativado
pelo antígeno da célula dentro da
molécula de MHC classe I
-> Essa citocina ou veio de uma célula
dendrítica (jogada da vesícula para dentro
do citosol) ou do próprio ribossomo.
4)Macrófago: qual a sua relação com
LTh1 e LTh2?
quando o monócito está se transformando
em macrofago, ele vai fazer diapedese e
receber citocinas, normalmente citocinas
padrão th1 e vira macrófago com ativação
clássica/N1 (aquele que fagocita, que
mata, também produz citocinas
inflamatórias..)
Ativação alternativa TH2: macrofaco N2
recebe citocinas il12 e il13, ele é anti
inflamatórios, promove fibrose. Costuma
ser formado no fim de uma resposta
inflamatória crônica.
5) C5a, C3a do sistema complemento.
Quais as principais funções?
Há 3 funções principais do sistema
complemento ativado:
quimiotaxia e ativação de leocócitos
(principalmente neutrófilos)
ativação de mastócitos (para liberar a IL4,
precisa de ativação da C5A do SC)
C5A = INFLAMAÇÃO
6) LB e produção de IgE: o que linfócito
B precisa para produzir IgE?
LB precisa interagir com o antígeno e
precisa da ajuda do TH, existem
condições para o LB produzir esses
anticorpos. Quando tem ajuda do Th ele é
ativado. Ajuda: contato fisico e citocinas
(precisa da ajuda do th2 para se
multiplicar).
para fazer ige precisa da ajuda do TH2
para fazer iGG precisa de ajuda do TH1
-> Ou seja, respondendo a pergunta, o lb
precisa de th2 para produzir o iGE
7) Mastócito: qual anticorpo ativa esta
célula? Quais citocinas esta célula
produz? Qual a principal amina que
esta célula produz?
Quem ativa ele é o IgE (mastócito tem
receptor pra IGE, este se liga e quando o
antígeno entra novamente, há ativação do
mastócito - degranulação etc). Produção
de histamina na alergia e contra
helmintos.
Funções de IGE
➔ Proliferação de linfócitos B e se só
tiver IGE, esse linf B vai fazer uma
recombinação em seu DNA,
fazendo com que ele produza
apenas IGE.
➔ Ativa mastócito e ele vai
desgranular.
➔ Pode ser ativado também pelo
C5A do sistema complemento.
Vermes - intestino
Precisa do peristaltismo e produção de
muco para jogá-los pra fora. Incentiva
também a produção de eosinófilos, IGE
(ativação de mastócitos)...
TH2 estimula o peristaltismo e secreção
de muco.
8) Eosinófilos: como esta célula faz
ADCC (classe de anticorpo)? Quais as
principais moléculas que esta célula
produz?
IL5 - produção de eosinófilo na MO,
também é ativado pelo IGE, podendo
interagir diretamente com o helminto.
Nesse caso o eosinófilo faz ADCC, libera
algumas substâncias que levam a morte
do helminto.
Imunoparasitologia
Os parasitas incluem protozoários
(unicelulares), vermes
multicelulares complexos (helmintos) e
ectoparasitas -ex: carrapatos e ácaros.
➢ As infecções parasitárias são um
importante problema de saúde,
particularmente nos países pobres e em
desenvolvimento (especialmente os
tropicais).
➢ Muitas infecções parasitárias são
crônicas, por causa de uma imunidade
inata fraca e da habilidade dos parasitas
de evadir ou resistir à eliminação pelas
respostas imunes adaptativas.
Mecanismos de imunidade para
protozóarios:
*pode estar no meio extra ou intracelular,
e os mecanismos contra ele vai depender
disso.
mecanismos extracelulares:
IGM OU IGG* (sistema complemento,
neutralização e opsonização)
-> relembrando:produção do IGG há LB
com ajuda do TH2 e TH1
OBS: Fagocitose tem um lado bom e um
ruim, bom porque mata o protozoário e o
ruim porque se o macrófago não estiver
ativado o suficiente ele se desenvolve
dentro. Macrofago bem ativado precisa de
ifn-y, quem vai dar IG é a célula NK (pq
recebe il12 do próprio macrófago que
fagocitou e das células dendrídicas) e
também Lth1.
Mecanismos de imunidade para
helmintos
• papel central = TH2
• para virar th2 -> IL4 -> mastócitos sendo
ativado pelo sistema complemento.
Receptor pra IgE: basófilo, eosinófilo e
mastócito. Há liberação da proteína
cationina.
IL5: produção de eosinófilos pela medula
óssea.
Imunidade inata aos parasitos
Fagocitose (principal resposta) são
reconhecidos por TLRs.
• Resistentes ao killing fagocítico e podem
até mesmo se replicar no interior dos
macrófagos.
• Helmintos são grandes (não podem ser
fagocitados, são multicelulares).
Fagócitos também podem atacar
helmintos e secretar substâncias
microbicidas para matar organismos.
Entretanto, muitos helmintos têm
tegumentos espessos que os tornam
resistentes.
Helmintos podem ativar a via alternativa
do S. complemento, embora os parasitas
parecem ter desenvolvido resistência à
lise mediada pelo complemento (MAC)
Imunidade Adaptativa aos protozoários
Alguns protozoários patogênicos
evoluíram para sobreviver dentro das
células hospedeiras, por isso a imunidade
protetora contra estes organismos é
mediada por mecanismos similares
àqueles que eliminam bactérias e vírus
intracelulares. Extracelulares e sua
eliminação muitas vezes depende de tipos
especiais de respostas de anticorpo.
Papel das citocinas para determinar os
feixos de uma infecção: (produção pelo
TH1, TH17..)
Macrófago: não conseguem destruir as
parasitoses -> multiplicação no interior
dos vacúolos digestivos.
IL10, IL4 E IL13 inibem a ativação
clássica do macrófago.
Imunidade Adaptativa aos Parasitos -
Helmintos
A defesa é mediada pela ativação de
células Th2, a qual resulta em produção
de anticorpos IgE e ativação de
eosinófilos.
• Os helmintos estimulam a diferenciação
de células T CD4+ naive na subpopulação
Th2 de células efetoras que secretam IL-4
e IL-5.
• A IL-4 estimula a produção de IgE,
que se liga ao receptor Fcɛ de
eosinófilos e mastócitos, e a IL-5.
• A IgE cobre os parasitas e os
eosinófilos se ligam à IgE e são
ativados para liberar os conteúdos de
seus grânulos, os quais destroem os
helmintos.
• As ações combinadas de mastócitos
e eosinófilos também contribuem para
a expulsão dos parasitas do intestino.
Respostas imunes adaptativas a
parasitas também podem contribuir
para a lesão tecidual.
• Ex. Os ovos de Schistosoma mansoni
depositados no fígado leva a
DTH (hipersensibilidade do tipo IV)
com formação de granulomas ao
redor dos ovos. Serve para conter os
ovos do esquistossoma, porém a
fibrose intensa associada a esta
resposta imune celular crônica leva à
cirrose, interrupção do fluxo de sangue
venoso no fígado e hipertensão
portal.
• Ex. Esquistossomíase e malária,
infecções crônicas e persistentes
frequentemente estão associadas à
formação de imunocomplexos
(hipersensibilidade do tipo III) levando
a vasculite e nefrite.
02 - Anticorpos monoclonais
→ Um anticorpo monoclonal é uma
coleção pura de moléculas de anticorpo
idênticas e com a mesma especificidade.
→ Um tumor de plasmócitos (mieloma
ou plasmacitoma), assim como a maioria
dos tumores de qualquer origem celular, é
monoclonal, dessa maneira, produz
anticorpos de uma única especificidade.
→ A descoberta de anticorpos
monoclonais produzidos por esses
tumores levou à ideia de que seria
possível produzir anticorpos monoclonais
similares de qualquer especificidade
desejada, pela imortalização de células
secretoras de anticorpo individuais de um
animal imunizado com um antígeno
conhecido.
→ O método se baseia na fusão das
células B de um animal imunizado
(geralmente camundongo), com uma
linhagem celular imortalizada de mieloma,
seguido pelo crescimento dessas células
sob condições nas quais as células
normais e as células tumorais que não se
fundiram não possam sobreviver. = Ou
seja, restando apenas aquelas que se
fundiram.
→ As células resultantes são chamadas
hibridomas, porque são híbridas de
células B normais e de um mieloma
(tumor maligno que se desenvolve nas
células plasmáticas).
→ Cada hibridoma produz somente uma
Ig, derivada de uma célula B do animal
imunizado.
→ Os anticorpos secretados por vários
clones de hibridomas são triados para
ligação a um antígeno de interesse e o
clone com a especificidade desejada é
selecionado e expandido, ou seja, de
todos os hibridomas formados, um que
seja específico para o que se quer irá ser
selecionado e expandido.
→ Os produtos desses clones individuais
são anticorpos monoclonais e cada
anticorpo é específico para um único
epítopo no antígeno usado para imunizar
o animal.
Epítopo ou determinante antigênico: é
a menor porção de antígeno com
potencial de gerar a resposta imune
Os anticorpos monoclonais classificam-se
em: murinos, quiméricos, humanizados
e humanos (segundo o tipo de cadeias
que compõem a estrutura do anticorpo)
● Anticorpos quiméricos: o local de
reconhecimento do antígeno não é
humano, mas o resto do anticorpo
sim.
● Anticorpos humanizados: a única
porção murina é parte integrante
das cadeias variáveis.
● Anticorpos humanos: utilização de
animais transgênicos com genes
humanos.
Recombinantes: anticorpos que
funcionam por si só e não requerem outra
terapia ou outros medicamentos
simultaneamente. Eles são os tipos mais
comuns de anticorpos monoclonais
usados no tratamento do câncer.
Conjugados: Os anticorpos monoclonais
conjugados são preparados para
transportar substâncias, como
quimioterápicos ou radioterápicos, que
são liberados em células específicas no
corpo levando à sua destruição. Esses
anticorpos atuam em conjunto com a
quimioterapia ou radioterapia. Em geral
são usados como guias para transportar
as substâncias diretamente para as
células cancerígenas. Esses anticorpos
monoclonais circulam pelo corpo todo até
encontrar e se ligar ao antígeno alvo.
Biespecícos: São feitos de partes de
dois anticorpos monoclonais diferentes, o
que significa que podem se conectar a
dois antígenos ao mesmo tempo. Ao se
conectar a ambas, os remédios com
anticorpos monoclonais biespecíficos
aproximam as células cancerosas das
imunes, o que faz o sistema imunológico
atacar as cancerosas.
03 - Aula dengue
-> Vírus = DENV
-> Dengue tem 2 ciclos: urbano e
silvestre.
Aedes aegypti, características:
• Hábitos diurnos;
• Vive próximo da habitações humanas;
• Fêmea – hematofagia (pode picar até 5
pessoas de uma mesma família em um
mesmo dia);
• Deposita ovos preferencialmente em
ambientes artificiais;
• Vive 45 dias (pode transmitir o vírus para
300 pessoas);
• Ovos viáveis até 1 ano.
Transmissão do DENV:
• Repasto da fêmea do sangue infectado
(ela só “suga” sg, quando está com os
ovos)
->infecção células epiteliais do intestino
do mosquito -> circulação -> glândulas
salivares -> incubação extrínseca (8 a 12
dias);
• Transovariana.
Do ser humano para o mosquito
(transmissibilidade):
• Viremia: é alta 1 dia antes do início dos
sintomas, até 6 o dia da doença (às vezes
até o 9o ou mais)- Incubação intrínseca.
Características do DENV:
•Partícula viral esférica (mede 40 a 60 nm
de diâmetro)
•Nucleocapsídeo formado pela proteína C
•Genoma de RNA de fita simples de
polaridade positiva (RNAfs+)
•Envelope viral contém 90 dímeros da
glicoproteína E.
• Proteína M está localizada abaixo da
camada de proteína E.
•Proteínas não estruturais: NS1; NS2a;
NS2b; NS3; NS4a; NS4b; NS5
(responsáveis pelas
atividades reguladoras e de expressão do
vírus, incluindo replicação, virulência e
patogenicidade – produzidas somente na
célula hospedeira).
• Esse vírus não sai por brotamento, mas
consegue levar um pouco de membrana.
Proteínas não estruturais (NS): estão
envolvidas com a replicação e/ou
amadurecimento da partícula viral.
Encontradas em células hospedeiras.
*Uma coisa que pode proibir a adsorção é
o próprioAnticorpo -> neutralização. (a
quantidade de anticorpo é importante,
assim como sua especificidade.) (por isso
que a vacina da dengue só é
recomendada para quem já teve a doença
uma vez.
*A montagem do vírus começa a
acontecer no citosol e vai pro retículo
endoplasmático, onde há a formação de
membrana. Parte dessa membrana vai
cobrir o vírus.
*O vírus da dengue sai por exocitose.
Patogênese
Inoculação viral por picada do mosquito
-> Se replica inicialmente em células
musculares e fibroblastos.
-> Células de Langerhans (células
dendríticas) -> linfonodos -> sangue ->
sobe a resposta imunológica (viremia).
Período de viremia vírus pode ser isolado
(soro e células mononucleares).
Da corrente sanguínea, os vírus são
disseminados a órgãos como fígado,
baço, linfonodos regionais, medula óssea,
podendo atingir pulmão, coração e trato
gastrointestinal.
Infecção Viral da dengue
-> Uma consequência do IFN do tipo I é a
redução de produção de células pela
medula óssea.
-> A linhagem celular que tem a taxa de
renovação mais rápida é a das plaquetas
(6 a 8 h) seguida pelos granulócitos (16 a
18 h) e, por fim, os monócitos (24 h).
Dengue hemorrágica e síndrome de
choque da dengue (nomenclatura +
antiga)
Alguns fatores podem ser determinantes
para o agravamento da doença:
• Infecção pelos sorotipos 2 e 3 pode
estar associada a casos graves sem
necessariamente ter havido contato prévio
com qualquer outro sorotipo.
• Os sorotipos 1 e 4 são relacionados com
quadros mais amenos.
• Há grande variação genética entre cada
sorotipo, sendo conhecidos até o
momento 4 ou 5 subtipos para cada
sorotipo. Algumas mutações desses
subtipos são associadas ao aumento da
virulência, provavelmente aumentando a
eficiência da replicação viral ou
potencializando a ligação da partícula à
célula hospedeira.
• Fatores genéticos do hospedeiro
também podem ser determinantes para o
agravamento do quadro clínico, como
mutações em genes associados à
suscetibilidade à doença.
➢ Acredita-se, por exemplo, que
polimorfismos no gene HLA (human
leukocyte antigen) possam estar
relacionados com proteção ou
agravamento da doença, graças à
resposta diferencial das células T que
ocorre em cada caso.
➢ Outra associação genética ocorre com
ICAM-3 (dendritic cell-specific intercellular
adhesion molecule-3), receptor de células
dendríticas. Estudos mostraram que há
relação entre o aumento da expressão
desse receptor e a diminuição da
replicação do sorotipo 2.
*A segunda infecção por dengue é pior,
pq por exemplo houve infecção pelo tipo
1, e agora entra o 2, há anticorpos que se
ligam, mas não são exatamente os
necessários.
04 - TBL
Bactérias de vida intracelular são aquelas
que não se acostumaram a viver entre
células, tendo que ir pro meio intracelular.
-> Entram por endocitose.
Fagocitose realizada por macrófagos
residentes (teciduais) em repouso
-> Incapaz de eliminar bactérias de vida
extracelular. Porque a bactéria resiste aos
radicais livres desse macrófago, já que ele
está em repouso. Assim sendo, a bactéria
é mais forte, se desenvolvendo dentro do
macrófago. Para o macrófago se tornar
mais potente, precisa produzir mais
radicais livres (estímulo de TH1)
Sistema complemento: atuação do C3b
como opsonina e a formação do MAC
-> Aumentaria a fagocitose das bactérias,
o que é bom para elas, já que fora das
células elas justamente não sobrevivem.
O sistema complemento nem consegue
chegar dentro da célula, assim não é
ativado suficientemente.
Células NK ativada pela ausência de
MHC1 na célula infectada pela bactéria.
-> Não é eficiente. NK não sabe que essa
célula está infectada, pois a célula vai
mostrar um MHC1 normal, afinal, bactéria
de vida intracelular não mexe com DNA (o
vírus mexe), já que ela ou está na
vesícula fagocítica ou no citosol, longe do
núcleo.
Células NK estimuladas por IL-12
-> É eficiente. O IL-12 é produzido pelos
macrófagos, que recebe essas citocinas e
libera interferon gama, que vai ativar
macrófagos. Para tH0 virar TH1 precisa
de IL-12 (produzida por células
dendríticas e macrófagos) e Interferon
gama (produzido por NK estimulado por
IL-12 que veio do macrófago).
Anticorpos realizando neutralização e
opsonização.
-> É ineficiente.
Linfócitos TCD8+
-> O TCD8 vai ser ativado quando o
MCH1 mostrar o peptídeo pra bactéria,
mas essa tem que estar no citosol. (há 2
tipos de bactéria, uma crescendo no
citosol, e uma na vesícula. Essa que está
no citosol é induzida a apoptose, o que é
ruim, já que se a célula morre seu
conteúdo vai se disseminar. Há a
formação dos corpos apoptóticos, que
serão fagocitados pelos macrófagos
vizinhos (depende se estiver ativado ou
não, se o macrófago estiver ativado e
cheio de radicais livres, o macrófago
“ganha” a batalha, se ele estiver
desativado - falta de interferon gama,
produzido por nk ou th1 a bactéria ganha
e “entra pra dentro”).
Resumindo, o TCD8 só será eficiente na
bactéria que está no citosol e se houver
IFN-y suficientes.
Participação de LTh1, LTh2 e LTh17
Quando a bactéria não está no citosol
(vesícula) -> exp: tuberculose no pulmão
Inata
sem memória ainda, primeira vez a
bactéria entra em fagócitos (neutrófilos e
macrófagos), geralmente desconsidera o
neutrófilos pq é mais “bobinho”, não mata
a bactéria e nem ela dá conta de se
replicar nele, mesmo assim produz IL-15
(importante!).
A IL-15 faz que o linfócito produza IFN-y e
TNF-a. Ajudam na ativação de macrófago,
mas são insuficientes para acabar com a
infecção, alguns crescem e alguns
morrem.
O que precisa ter para matar as células
que estão no citosol -> CTL matam e
formam os corpos apoptóticos, que
podem liberar as bactérias, pra fora ou
ficar dentro do corpo, geralmente ficam
nele mesmo. Se tem ifn-y ativando o
macrófagos´, outros macrófagos que
estão se aproximando também serão
ativados e dai há uma “superativação”,
tornando o mecanismo mais eficiente.
*LT ajuda CTL: diferenciação e citocinas.
TH1 E TH17 SÃO AMIGUINHOS, TH2 É
INIMIGO DOS DOIS, SEMPRE O
CONTRÁRIO.
-> Se seu corpo faz uma boa resposta a
th1 (alta produção de IFN-y e TNF =
ativação dos macrófagos, imunidade
mediada por células), geralmente faz uma
resposta ruim para th2 (produz IL-10 e
IL-4, que inibem a ativação dos
macrófagos).
-> Microorganismos intracelulares servem
para bactérias, fungos, protozoários….
precisam de th1 pra ativar macrófago.
Kiling: morte no interior dos fagócitos.
Granuloma: inflamação em forma de
nódulo.
Os microorganismos podem ficar dentro
da célula, e lá estando no citosol ou
dentro da vesícula fagocítica. Aqui apenas
NK ou Linf T citolítico com alta
apresentação de IFN-y (CITOSOL) ou
macrófagos ativados por NK ou TH1, já
que se esta dentro da vesícula entrou por
fagocitose.
Ou está no espaço extracelular: sangue,
espaço intersticial.. havendo ativação do
SC, anticorpos que neutralizam toxinas
(IgA), facilitam a fagocitose.
05- Aula chagas
Imunoparasitologia
T. cruzi: parasita mais usado para se
estudar a parte da resposta imune de
parasitas.
•Consegue inibir completamente o
sistema complemento.
•Entra pelas mucosas e pela picada do
barbeiro (fezes).
•É a parasitose com maior número de
mortes.
•Na fase crônica nem sempre aparece os
anticorpos.
“T.cruzi parece uma bactéria de vida
intracelular”.
Os parasitos (parasitas) incluem
protozoários (unicelulares), vermes
multicelulares complexos (helmintos) e
ectoparasitas (p. ex.: carrapatos e
ácaros).
➢ As infecções parasitárias são um
importante problema de saúde,
particularmente nos países pobres e em
desenvolvimento (especialmente os
tropicais).
➢ Muitas infecções parasitárias são
crônicas, por causa de uma imunidade
inata fraca e da habilidade dos parasitas
de evadir ou resistir à eliminação pelas
respostas imunes adaptativas.
Sinal de Romanã: Aparece na fase
aguda, em 10 e 20% das infecções.
Ocorre quando a infecção ocorre pelas
mucosas dos olhos, o mosquito pica e o
paciente leva essa mão ao olho. Depois
vem uma reação de fase tardia, demora
um pouco para aparecer e para sumir
porque é uma DTH (hipersensibilidade do
tipo IV) – resposta de células, não deanticorpo.
➢ Se não for na mucosa, pode ter
chagoma, é uma picada um pouco
maior porque o que ele usa para
furar a pele é mais grosso
Imunidade Adaptativa aos Parasitos –
Protozoários
Alguns protozoários patogênicos
evoluíram para sobreviver dentro das
células hospedeiras, por isso a imunidade
protetora contra estes organismos é
mediada por mecanismos similares
àqueles que eliminam bactérias e vírus
intracelulares. Extracelulares e sua
eliminação muitas vezes depende de tipos
especiais de respostas de anticorpo.
•Os anticorpos não tem uma resposta
efetiva contra o T.cruzi
•Não tem uma boa resposta humoral
•Quando se replicam dentro de células,
acabam provocando lise, estimulando
respostas específicas de anticorpo e CTL,
similarmente aos vírus citopáticos. (ex.
CTL mata hepatócitos e reduz a
disseminação)
•O principal mecanismo de defesa contra
os protozoários que sobrevivem nos
macrófagos é a imunidade celular,
particularmente a ativação de macrófagos
por citocinas derivadas de células Th1.
•Desenvolver padrão de resposta Th1 ou
Th2 determina a resistência ou a
suscetibilidade à doença!
Se o parasita t cruzi estiver no citosol da
célula precisa do linf t citolítico para matar
a célula infectada.
Se estiver dentro de vespiculas precisa de
muuuito th1 para produzir itf-y e chamar
macrófagos para poder matar ele.
Tripomastigotas conseguem se deslocar
“como uma serpente” devido a ligação do
flagelo ao longo de todo corpo celular até
encontrar a superfície de células do
hospedeiro.
-> glicoproteínas de tamanhos entre 80 e
90 kDa (do tripomastigota) reconhecem
diversos tipos de moléculas da superfície
da célula do hospedeiro e de elementos
da matriz extracelular.
-> Entra na célula por meio da fagocitose.
-> T.cruzi modifica a membrana e modifica
o citoesqueleto.
-> T. cruzi faz com que a célula muscular
faça uma envaginaçao, como se fosse
uma macrópinocitose (NÃO É ALGO
NATURAL).
T.cruzi induz essa macropinocitose por
meio de uma proteina/enzima chamada
cruzipain.
Cruzipain é um importante mecanismo
infectivo usado por T. cruzi, responsável
pelo processo de internalização em
células não fagocíticas, como as estriadas
cardíacas e esqueléticas.
-> mecanismo de entrada é a
fagocitose/macropinocitose
(tripomastigotas liberam substâncias que
provocam alterações na membrana e
citoesqueleto = formação de vacúolo);
->vacúolo é acidificado pela fusão com
lisossomos (vacúolo parasitóforo);
->lisossomos depositam no vacúolo
glicoproteínas ricas em ácido siálico
(carboidrato que normalmente protege a
membrana da autodigestão pelas enzimas
lisossomais);
->parasita libera a enzima trans-sialidase
que remove o ácido siálico, possibilitando
rompimento da membrana do vacúolo e o
parasita (perde flagelo) escapa para o
citosol da célula hospedeira
obs: Trans-sialidase da superfície do
parasita é fator importante na passagem
do parasita através das células endoteliais
atuando na modulação do sistema imune
do hospedeiro através da indução de
apoptose em diversos tecidos.
->amastigotas no citosol da célula
hospedeira (ambiente rico em nutrientes);
->amastigota demora cerca de 20 a 35
horas (de acordo com a “cepa”) para
iniciar multiplicação;
->multiplicação por fissão binária (± a
cada 12 - 16 horas) até ocupar todo o
espaço citosólico;
->os nutrientes do hospedeiro ficam
escassos sinalizando ao parasita para
sintetizar novas proteínas de superfície
necessárias na sua fase extracelular
(tripomastigota);
->cresce flagelo e expressa
trans-sialidase (e mucinas) que irão
recobrir a sua superfície;
->parasita induz o rompimento da célula
hospedeira (já na forma tripomastigota);
Resposta Imune Inata
Macrófagos e células dendríticas:
possuem receptores que reconhecem a
forma amastigota.
● Amastigota que sobraram
-> Macrófago fagocita amastigota, secreta
IL-12, NK produz IFN-γ;
-> Macrófago secreta TNF-α;
-> IFN-γ e TNF induzem produção de NO
e radicais livres colocados no
fagolisossomo = possui ação tripanocida.
-> NK não mata célula infectada devido a
ativação do MHC1.
Resposta Imune adaptativa
tem produção de anticorpos, mas não
controla a infecção quem controla é o
TH1.
Macrófagos e células dendríticas:
possuem receptores que reconhecem a
forma amastigota.
● Célula dendrítica leva para os
linfonodos mais próximos e
apresenta para LT (Th1, Th2 e
Th17); • TH1 = grande importância
na fase aguda da doença;
● CTL indispensável no controle da
infecção na fase aguda e também
está envolvido no dano tecidual na
fase crônica (ex. Leavey e Tarleton
(2003) observaram que a maioria
dos linfócitos T CD8 infiltrados no
coração, possuíam fenótipo de
células ativadas e/ou memória).
Parasito tende a se alojar em locais de
difícil acesso do sistema imune: ninhos de
amastigotas no interior dos macrófagos ou
das fibras cardíacas.
Anticorpo? (não tem papel protetor)
● SC e Opsonização (não
funcionam).
● Na fase aguda da doença ocorre
ativação policlonal de linfócitos B e
hipergamaglobulinemia oriunda da
diferenciação dos linfócitos B em
plasmócitos produtores de
anticorpos.
● São secretadas imunoglobulinas
específicas e inespecíficas aos
antígenos do T. cruzi e,
igualmente, anticorpos capazes de
reagir aos epítopos do hospedeiro
vertebrado (autoanticorpos).
● Tem sido proposto que a maior
parte dos linfócitos B ativados não
responde especificamente ao
protozoário.
● Reação cruzada: molécula B13 do
T cruzi ~ cadeia pesada da
miosina cardíaca, Ac que se liga a
receptor muscarínicos de
acetilcolina podendo agravar
lesões cardíacas (principalmente
na fase crônica).
Imunossupressão
Evento relevante no processo de resposta
imune, ocorrendo, em geral, à partir da
segunda semana da doença aguda;
● Tem participação na disseminação
do T. cruzi, facilitando a invasão de
novas células;
● Ocorre em células B e T, além das
células do sistema mononuclear
fagocitário;
● Redução da produção de IL-2;
● Atrofia do timo (apoptose) e o
“escape” anormal de células
imaturas e potencialmente
autorreativas;
● Perda de células T regulatórias de
origem tímica (Treg), evento que
parece estar relacionado
parcialmente à desregulação
imunológica
A resposta celular (e humoral?) que se
institui após o período de inflamação
sendo capaz de minimizar a presença do
patógeno na corrente sanguínea, o que
caracteriza a fase crônica da doença.
Acredita-se hoje que as diferentes
manifestações clínicas da doença de
Chagas sejam consequência de:
Múltiplos fatores ligados ao T. cruzi:
1. cepa
2. virulência
3. antigenicidade
4. tropismo
5. tamanho do inóculo
Múltiplos fatores ligados ao hospedeiro:
1. idade
2. características relacionadas a
hormonais sexuais
3. características genéticas
4. status imune prévio e decorrente
de co-infecções
Assim, os mecanismos moleculares
envolvidos na patogênese das
manifestações crônicas na doença de
Chagas que resultam na forma cardíaca,
na forma digestiva com formação de
megacólon e/ou megaesôfago, assim
como da forma nervosa permanecem em
discussão.
Aula 06 - Imunodeficiências primárias
ou congênitas
→ São defeitos genéticos que resultam no
aumento da suscetibilidade à infecção;
→ se for uma deficiência de fagocitose já
é percebida na mesma semana
(lactação);
→ geralmente são percebidas ao longo da
vida, podendo nunca serem observadas.
Estudo das imunodeficiências: as mais
graves são percebidas pelo pediatra e
encaminhadas para especialistas.
Imunodeficiência envolvendo fagócitos →
envolve receptor toll (deficiência nele),
anticorpo IgG pode não opsonizar, e pode
não fazer diapedese (há problema para
sair do vaso, e, ficando ali, não consegue
agir no agente infeccioso.
problema nos fagócitos: doença
granulomatosa crônica (com granulomas
que não se resolvem, já que há fagocitos,
mas estes “fazem o trabalho mal feito”.
→ anticorpo em grande quantidade inibe
resposta imune linfócito B
problema no linfócito B: doença seletiva
de IgA é a mais comum. Se há deficiência
de IgA = doenças (infecções no geral) nos
tratos respiratórios e gastro (IgA faz
neutralização).
Há quatro “grandes” componentes do
sistema imune:fagócitos, SC, LF e LT
(LTH e CTL)
→ escassez de IgG = problema na
fagocitose, já que se liga ao macrófago.
→ LTh8 é um dos grandes responsáveis
pelo controle dos tumores.
estudo de caso
→ Dennis tem falta de CD40, que é a
causa de todos os seus problemas, a
única coisa que funciona em seu SI é o
SC.
O que ele tem de errado:
● problema nos LB, ele não
consegue diferenciar seus
anticorpos. Ou seja, ele possui
apenas IgM e IgD (que são os
anticorpos do linf t neive)
● O ligante do CD40 é nos LT, assim
Dennis faz anticorpos sem ajuda
do LT, produzindo apenas
anticorpos contra açúcares (LB), e
não contra proteínas.