Endocrinologia: Sistema de Regulação Hormonal

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ENDOCRINOLOGIA
● Rede integrada de múltiplos órgãos, de diferentes origens embriológicas, que liberam
hormônios, incluindo desde pequenos peptídeos a glicoproteínas, que exercem seus efeitos em
células-alvo próximas ou distantes.
● Está integrada com o sistema nervoso central e periférico e com o sistema imune.
● Funções:
➢ Regulação do equilíbrio do sódio e da água, além de controle do volume sanguíneo e
da pressão arterial (ADH, aldosterona).
➢ Regulação do equilíbrio do cálcio e do fosfato para preservar as concentrações no
líquido extracelular necessárias à integridade da membrana celular e à sinalização
intracelular (PTH, calcitonina).
➢ Regulação do balanço energético e controle da mobilização, da utilização e do
armazenamento da energia para assegurar o suprimento das demandas metabólicas
celulares (T3, T4).
➢ Coordenação das respostas contrarreguladoras hemodinâmicas e metabólicas do
hospedeiro ao estresse (adrenalina, cortisol).
➢ Regulação da reprodução, do desenvolvimento, do crescimento e do processo de
envelhecimento (LH, FSH, estradiol, estrogênio, testosterona, progesterona, GnRH).
● Composto por glândulas endócrinas, hormônios e órgãos-alvo.
Glândulas:
● Estruturas originadas de tecido epitelial, mais especificamente o tecido epitelial glandular,
cujas células proliferam e invadem o tecido conjuntivo subjacente. Essas estruturas são
responsáveis por produzir substâncias que são lançadas no corpo para desempenhar as mais
variadas funções.
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Hormônios:
● São produtos químicos, liberados pela célula em quantidades muito pequenas, que exercem
uma ação biológica sobre uma célula-alvo.
● Eles podem ser liberados das glândulas endócrinas (i.e., insulina, cortisol), do cérebro (i.e.,
hormônio de liberação da corticotrofina [CRH], ocitocina e hormônio antidiurético) e de
outros órgãos, como o coração (peptídeo natriurético atrial), o fígado (fator de crescimento
semelhante à insulina 1) e o tecido adiposo (leptina).
❖ CLASSIFICAÇÃO ESTRUTURAL:
➢ Proteicos ou peptidicos: constituem a maioria dos hormônios, sendo moléculas compostas
por resíduos de aminoácidos. São armazenados em grânulos secretores e liberados por
exocitose, uma vez que não são lipossolúveis.
Ex: a insulina, o glucagon e o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), os hormônios
gonadotróficos, hormônio luteinizante (LH), o hormônio folículo-estimulante (FSH),
hormônio tireoestimulante (TSH) e a gonadotrofina.
➢ Esteróides: derivam do colesterol e são sintetizados no córtex da adrenal, gônadas e
placenta. São lipossolúveis, logo, circulam no plasma ligados à proteínas. Além disso,
atravessam a membrana.
Ex: vitamina D, cortisol, aldosterona.
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➢ Derivados de amina: hormônios derivados de aminoácidos são sintetizados a partir do
aminoácido tirosina
Ex: catecolaminas, noradrenalina, adrenalina e dopamina, além dos hormônios tireoidianos.
❖ CLASSIFICAÇÃO QUANTO À NATUREZA:
➢ Hidrossolúveis: não têm capacidade de entrar na célula, pois a membrana plasmática é
basicamente lipídica, atuam em receptores de superfície. Como o sangue é líquido, eles são
transportados de forma livre (metabolismo é mais rápido → liberados e metabolizados; meia
vida mais curta), ou seja, não ligados em proteínas.
Ex: proteínas (insulina), peptideos (glucagon) e derivados de aminoácidos (adrenalina).
➢ Lipossolúveis: facilidade de entrar na membrana, atuam em receptores citoplasmáticos ou
nucleares. Como o sangue é líquido, é transportado ligados em proteínas → meia vida mais
longa, pois a parte ligada às proteínas não vão ser metabolizada
Ex: esteróides (cortisol), hormônios tireoidianos, eicosanóides (prostaglandinas).
● SINALIZAÇÃO HORMONAL:
➢ Endócrina: hormônio é liberado na circulação e, em seguida, transportado pelo sangue para
exercer um efeito na célula-alvo. Ex.: GHRH.
➢ Parácrina: hormônio liberado de uma célula exerce um efeito sobre uma célula vizinha,
localizada no mesmo órgão ou tecido. Ex.: insulina e glucagon.
➢ Autócrina: hormônio produz um efeito sobre a mesma célula que o libera.(ele sai mas atua
nas mesma célula) Ex.: GH (exerce um efeito inibitório direto (autócrino) sobre a secreção
do somatotropo); IGF-1, que, por sua vez, atua de modo autócrino ou parácrino, estimulando
a expansão clonal dos condrócitos em processo de diferenciação.
➢ Intrácrina: hormônio é sintetizado e atua intracelularmente na mesma célula que o produz.
(não sai, atua apenas internamente). Ex.: T4 convertido em T3.
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Receptores:
● São livres.
● Ponto de contato: liga-se para interagir com uma substância externa, por exemplo em um
hormônio para gerar resposta dentro da célula.
● Permitem a comunicação entre as células.
● São responsáveis pela transdução de sinais → tradução.
- substância que se liga a um receptor que vai gerar uma cascata de sinalização e vai ter uma
ação final → ativação de enzimas, abertura de um canal iônico.
● Receptores intracelulares (citoplasmáticos ou nucleares):
➢ Os hormônios que atuarão serão lipossolúveis.
➢ São capazes de reconhecer e se ligar ao subgrupo de genes que será regulado pelos seus
ligantes. O gene alvo contém sequências específicas de DNA que são chamadas de
elementos responsivos ao hormônio (HRE).
➢ Alguns receptores já estão ligados ao DNA (nucleares) ou vão se ligar ainda
(citoplasmáticos).
❖ AÇÃO HORMONAL:
● Ativação do gene ligante dependente: coativadores.
➢ Hormônio (bolinha rosa) se liga ao receptor, o qual está ligado aos elementos de resposta no
DNA, gerando uma ativação da transcrição.
● Repressão do gene ligante: correpressores.
➢ Hormônio se liga ao seu receptor, migra pro núcleo, receptor ligado aos elementos de
resposta recrutam correpressores, gerando inibição da transcrição.
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● Repressão do gene ligante independente: coativadores e correpressores.
➢ Quando não tem hormônio ligado ao seu receptor, o gene está reprimido, o receptor continua
atuando, porém reprime a transcrição, há recrutamento de correpressores e quando tem
ligação do hormônio ao seu receptor há dissociação dos correpressores, recrutamento de
coativadores ativação da transcrição. Exemplo: hormônios tireoidianos nucleares.
● Receptor no citoplasma: receptores de cortisol e glicocorticoides, por exemplo.
➢ Na ausência de corticoides o receptor (inativo) no citoplasma está ligado a proteínas
reguladoras (HSP) à quando o hormônio entra na célula há deslocamento das HSP, o
hormônio se liga ao seu receptor, e esse complexo hormônio-receptor migra até o núcleo e
se liga aos HRE.
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● Receptores de membrana:
➢ Localizados na membrana celular.
➢ Os hormônios que vão atuar serão hidrossolúveis.
➢ Glicoproteínas que possuem um componente extracelular que vai se ligar a um hormônio.
➢ Possui um componente que atravessa a membrana e outro componente intracelular.
❖ AÇÃO HORMONAL:
● Ligados a canais iônicos:
➢ Convertem um sinal químico em mudança no potencial de membrana da célula
pós-sináptica, a qual é eletricamente excitável.
➢ Podem:
✓ Levar à despolarização celular;
• Exemplos: alguns subtipos de receptores de acetilcolina (nicotínico) à muda a
conformação do canal (vai abrir ou fechar) e glutamato, que abrem canais de Na+ ou Ca2+;
✓ Hiperpolarização;
• Exemplos: receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA) e de glicina, que abrem
canais de CI-.
● Acoplados à proteina G:
➢ São assim chamadas por ligarem-se a nucleotídeos de guanina (GDP e GTP).
➢ Proteína com porções alfa, beta e gama.
➢ 7 domínios, atravessa a membrana 7 vezes.
➢ Estado inativo: guanina ligada à subunidade alfa.
➢ Hormônio se liga ao receptor → mudança conformacional à desacoplamento do GDP e
acoplamento do GTP subunidade alfa → porção alfa descola das outras subunidades →
ativa ou inibe outras proteínas → ativa o segundo mensageiro.
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➢ Tipos:
- Gs: GTP + porção alfa ativa Adenililciclase à produz AMP cíclico (2ºM) → ativa PKA
→ fosforila proteína celulares → gera resposta celular→ fosfodiesterases (cafeína as
inibi) degradam AMPc revertendo a ativação da PKA.
- Gq: GTP + porção alfa ativa fosfolipase C à quebra fosfolipídios de membrana PIP2 →
forma DAG e IP3 → IP3 se liga a luz do retículo endoplasmático → libera cálcio.
DAG com auxílio do cálcio → ativa proteína quinase C (PKC).
Hormônios dessa cascata: catecolaminas, TRH, ADH, ocitocina.
-Gi: inibe a Adenililciclase → hiperpolarização da célula .
Exemplo: acetilcolina em receptores muscarínicos à inibe → adenililciclase → abre
canais de K hiperpolarizando a célula.
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● Tirosinas cinases:
➢ Possui um domínio extracelular contendo sítio de ligação, outro transmembrana e um
intracelular onde está a tirosina quinase.
➢ A ativação do receptor pelo ligante leva à ativação da porção quinásica do receptor,
resultando em autofosforilação e fosforilação de substratos, o que culmina com a ativação de
outras proteínas.
➢ Receptor da insulina: quando a insulina se liga ao receptor, há uma mudança
conformacional, levando a uma autofosforilação e a enzima se ativa (tirosina quinase), então
essa enzima começa a fosforilar os resíduos de tirosina no seu substrato (Os Substratos do
Receptor de Insulina [IRS]) → a fosforilação das proteínas IRS, ativa-as e cria sítios de
reconhecimento para outras enzimas.
Sem ação da insulina: resíduos de tirosina ocupam o sítio catalítico de uma enzima (tirosina
quinase), o substrato não pode se encaixar nesse sítio.
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● Serina/ treonina cinases:
➢ Receptor uma vez que se liga ao sinalizador há uma mudança conformacional → ativa a
enzima que já está no receptor → fosforilam resíduos de serina e treonina em seus substratos
protéicos (proteínas SMAD) →SMAD se movem até o núcleo e gera repressão ou estímulo
da transcrição gênica.
● Guanililciclases:
➢ Ativação da guaniliciclases (acopladas ou não - solúveis - em seus receptores → gera
GMPcíclico → ativação da PKG → ativa outras enzimas, gerando a cascata de
sinalização → fosfodiesterases fosforila GMPc revertendo a ativação desse receptor.
● Citocinas:
➢ A enzima não está no receptor à ativam tirosinas quinases → fosforilam resíduos de tirosina
em seus substratos.
Exemplo: leptina → ativam tirosinas quinases → fosforilam resíduos de tirosina em seus
substratos (Stat3) → vão até o núcleo e estimulam ou inibem a transcrição.
Feedback - retroalimentação:
● Mecanismos em que um hormônio controla a sua produção e liberação.
● Os mecanismos de retroalimentação podem ser regulados tanto por hormônios como por
substratos metabólicos, podendo envolver vários níveis de regulação.
● Quando o aumento do hormônio circulante estimula sua produção e liberação, esse feedback é
chamado de positivo.
● Já quando o aumento do nível hormonal inibe sua síntese e liberação, é denominado feedback
negativo: normalmente, uma vez que a concentração do hormônio aumenta, são ativados
mecanismos inibidores da sua produção (síntese e secreção); e, uma vez que a concentração
do hormônio diminui, são ativados mecanismos estimuladores da sua produção. Dessa
maneira, ao longo do tempo, a concentração do hormônio se mantém oscilando em torno de
um valor constante, o que chamamos de manutenção do equilíbrio de secreção.
Ritmos biológicos:
● São atividades biológicas e funções que se repetem periodicamente (em ciclo), geralmente
sincronizadas com os ciclos da natureza.
● As seqüências de eventos ambientais, recorrentes e periódicos, como a alternância entre o dia
e a noite, os ciclos de gravitação, as estações do ano e os fenômenos físico químicos a elas
associados (luminosidade, temperatura, tensão de oxigênio), possam ter sido fatores
poderosos de pressão seletiva desde o momento da própria organização original do material
biológico.
● Entretanto, para alguns hormônios a manutenção do equilíbrio de secreção hormonal pode
variar, determinando o que chamamos de ritmo de secreção. Este pode variar tanto ao longo
de 1 dia (a secreção de cortisol é maior pela manhã, diminuindo à noite; a isto chamamos de
ritmo circadiano de secreção), como pode variar ao longo de vários dias (a secreção de
gonadotrofinas hipofisárias na mulher eleva-se durante cerca de 24h a cada 28 dias, a isto
chamamos de ritmo infradiano de secreção).
➢ Ritmo circadiano: ciclo de 24 horas, que inclui ciclos fisiológicos e comportamentais, como
dormir. [duração de um dia]. (cortisol).
➢ Ritmo ultradiano: ciclo biológico com um período mais curto. [repetem várias vezes no dia,
menos que 20 horas]. (maioria dos hormônios).
➢ Ritmo infradiano: ciclo biológico que dura mais de 28 horas, como um ciclo menstrual.
[demoram mais que o tempo de um dia para se repetirem]. (ciclo menstrual).
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Hipotálamo:
● Constitui parte do diencéfalo.
● O hipotálamo é um tecido especializado na síntese, armazenamento, por meio dos núcleos
hipotalâmicos e secreção de hormônios hipotalâmicos, como CRH, GHRH, ADH, ACTH,
dopamina, somatostatina, ocitocina.
➢ Dopamina e somatostatina são inibidores → dopamina, hormônio inibidor da
liberação de prolactina (Prl) e a somatostatina (SS) ou GHRIH, inibe a síntese e
liberação tanto de hormônio de crescimento (GH) quanto de TSH.
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● Os núcleos magnocelulares sintetizam os neuropeptídeos (ocitocina e vasopressina), esses
hormônios são transportados em vesículas neurosecretoras pelo trato
hipotálamo-neuro-hipofisário e armazenados na neuro-hipófise para alcançar a circulação
sistêmica.
● Os núcleos paraventriculares liberam pequenas quantidades de neuro-hormônios, de liberação
ou inibição, os quais controlam a função da adeno-hipófise. Eles são transportados pelas veias
porta hipofisárias até a adeno-hipófise, onde vão estimular a liberação de hormônios
hipofisários na circulação sistêmica.
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Hipófise:
● Localizada na cavidade do osso esfenóide – a sela túrcica.
● Limitações:
● A hipófise é uma glândula endócrina, formada por tecido epitelial glandular e que possui duas
regiões:
➢ Pituitária anterior (adeno): SECRETA
● De origem ectodérmica oral e torna-se funcional da 20 semana gestacional.
● É constituída de cinco tipos celulares fenotípicamente distintos que, durante o
desenvolvimento, surgem na seguinte ordem temporal: corticotrofos,
tireotrofos, gonadotrofos, somatotrofos e lactotrofos. Essas células são
responsáveis pela síntese e secreção, respectivamente, de: hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), hormônio tireotrófico (TSH), gonadotrofinas
(hormônio luteinizante ou LH e hormônio folículo-estimulante ou FSH),
hormônio do crescimento (GH) e prolactina (Prl).
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➢ Pituitária posterior (neuro): ARMAZENA
● De origem neuroectodérmica.
● Consiste em fibras nervosas não mielinizadas e terminações axonais dos
neurônios magnocelulares hipotalâmicos (ocitocina e ADH), estando os
corpos celulares localizados principalmente nos núcleos supraóptico e
paraventricular do hipotálamo.
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● Disfunções da hipófise:
➢ Hipopituitarismo: deficiência de hormônios da adeno-hipófise, pode ser congênito ou
adquirido.
● Causas: invasiva, infarto, infiltrativa, lesão, imunológica, iatrogênico,
infecciosa, idiopática ou isolada.
➢ Hiperpituitarismo: produção excessiva de hormônios hipofisários.
● Causa: Em adultos, a causa mais comum de disfunção hipotálamo-hipofisária
é um adenoma hipofisário; a maioria desses adenomas é hipersecretante.
● Deficiência da secreção no eixo: hipófise secreta menos hormônios.
Eixos hormonais:
● O hipotálamo e a glândula hipófise formam uma unidade neuroendócrina em que o sistema
nervoso exerce o sistema endócrino e a modulação que este efetua sobre a atividade do SNC e
constituem os principais mecanismos reguladores de, basicamente, todos os processos
fisiológicos.
➢ Eixo hipotalâmico-hipofisário:
● Constituído pela hipófise, hipotálamo, haste hipofisaria e sistema
porta-hipotálamo-hipofisário.
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Tireoide:
● A glândula tireoide é a primeira glândulaendócrina a se desenvolver. Começa a se formar
com aproximadamente 24 dias a partir de um espessamento endodérmico mediano no
assoalho da faringe primitiva. O folículo tireoidiano é uma unidade estrutural e funcional da
glândula tireóide e por volta da 9ª semana de gestação, as células endodérmicas
diferenciam-se em placas de células foliculares que se dispõe em folículos, e, em geral, a
tireoide já atingiu sua localização final no pescoço.
● Possui dois lobos (direito e esquerdo) conectados pelo istmo.
● A glândula tireóide está localizada na região anterior do pescoço adjacente à laringe e à
traquéia.
● Tecido epitelial glandular simples.
● CONSTITUIÇÃO CELULAR:
1. Células foliculares tireoidianas ou tireócitos: cuboides.
- Delimitam um espaço interno chamado de lúmen, que habitualmente está preenchido
por um material coloidal, formado por tireoglobulina e armazenados a ela os HT.
- Formam o folículo, unidade funcional da glândula, onde ocorre o processo de
biossíntese, armazenamento e secreção do HT.
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2. Células parafoliculares ou células C:
- Participam da homeostase do cálcio secretando calcitonina em resposta ao aumento
da calcemia.
- Atua no metabolismo do fosfato, também.
● CONSTITUIÇÃO HORMONAL:
➢ PRODUÇÃO:
- TRH, hormônio estimulador da tireoide, liberado pelo núcleo arqueado do hipotálamo chega
até as células tireotróficas da adeno-hipófise por meio do sistema porta hipofisário [interage
com receptores de membranas (Gαq/11), ativando a fosfolipase C, responsável por produzir
os segundos mensageiros, DAG e IP3 (ativa enzima PKC, que promove a síntese e exocitose
de TSH na circulação sistêmica)], estimulando a liberação de TSH, hormônio hipofisário
que atua nos tireócitos da tireóide estimulando a produção dos seus principais hormônios:
T3 e T4, por meio da sua conexão com os receptores acoplados à proteína G.
Obs: a somatostatina hipotalâmica e dopamina inibem a secreção de TSH.
➢ SECREÇÃO:
- Há transporte de iodeto do sangue para as células da tireoide. O iodo é captado pelo
cotransportador Na+/I+ (NIS – simporte de sódio e iodeto), a ação do NIS de transporte
contra o gradiente negativo é permitida pela bomba Na+/K+ ATPase, que bombeia sódio
para fora da célula e joga sódio para dentro da célula, por meio de difusão facilitada. O
iodeto é, então, transportado para fora das células da tireoide, pela membrana apical, para o
lúmen folicular, por meio da molécula cotransportadora de íons cloreto-iodeto denominada
pendrina, que é um canal aniônico.
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- No lúmen folicular há pouco iodeto (iodo inorgânico) porque ele é rapidamente oxidado pela
enzima TPO (tireoperoxidase/ peroxidase tireoideana), que catalisa a oxidação do iodeto
com a presença de peróxido de hidrogênio, que atua como doador de oxigênio para a
oxidação do iodeto. O peróxido de hidrogênio é formado pela enzima duooxidase (DUOX).
A oxidação de iodeto é necessária para que ele possa ligar-se diretamente à tirosina.
- Uma vez transportado ao lúmen, o iodo oxidado é organificado: por ação da enzima
tireoperoxidase, é conjugado a um resíduo de tirosina presente na molécula de
tireoglobulina. Cada molécula de tireoglobulina contém resíduos de tirosina, aos quais se
liga o iodo.
- Assim, é possível afirmar que os HTs são formados no interior da molécula de
tireoglobulina. As ligações do iodo com a molécula de tireoglobulina é chamada de
organificação da tireoglobulina. Essa reação é catalisada pela enzima peroxidase tireoideana
(tireoperoxidase). A tirosina é inicialmente iodada para monoiodotirosina (MIT), depois,
para diiodototirosina (DIT). Em seguida, MIT+DIT podem acoplar-se formando
triiodotironina (T3) ou T3 reverso, e DIT+DIT podem acoplar-se formando tiroxina (T4). O
principal produto hormonal da reação de acoplamento é a tiroxina. Os hormônios
tireoideanos formados ficam ligados à tireoglobulina no lúmen folicular.
- A secreção tireoidiana é controlada pelo hormônio estimulante da tireoide (TSH), secretado
pela hipófise anterior e pelo iodo (Fontes: alimentos de origem marinha além de frutas e
vegetais provenientes de solos ricos em iodo (presentes no litoral. Quando ingerida, a forma
orgânica do iodo é convertida em iodeto pela flora intestinal, sendo o iodeto absorvido no
intestino delgado e transportado para o plasma. Pouco é eliminado pelas fezes).
- Catabolismo de HT: ação de desiodases ou por conjugação.
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➢ TRANSPORTE:
- T4 e T3 livres deixam a célula folicular através do transportador de membrana MCT8. Este
tipo de transportador de membrana, específico para o transporte de hormônio tireoidiano,
promove o efluxo e o influxo do hormônio tireoidiano em diferentes tipos celulares.
- Ambos os hormônios tireóideos circulam no sangue ligados a proteínas plasmáticas; apenas
0,04% do r, e 0,4% do T3 não estão ligados a proteínas ou estão livres e, consequentemente,
disponíveis para penetração e ação nos tecidos-alvo. Existem três proteínas de transporte dos
hormônios tireóideos de maior importância: a TBG (globulina ligante ao HT); a transtiretina
(TTR), anteriormente denominada pré-albumina ligadora de tiroxina (TBPA), e a albumina.
➢ MECANISMO DE AÇÃO:
- O mecanismo molecular do HT ocorre pela ligação de T3 aos receptores nucleares de HT,
cuja interação modifica a expressão gênica de diferentes genes positiva ou negativamente
nas células-alvo, ou ainda pela atuação direta de T3 e T4 em vias de sinalização intracelular.
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● VASCULARIZAÇÃO:
➢ A irrigação sanguínea é proveniente das artérias tireóideas superiores (ramo anterior → supre
superfície anterior da glândula e ramo posterior→ supre superfície medial e lateral da
glândula) e inferiores (ramo superior → superfície posterior e ramo inferior → superfície
inferior).
● DRENAGEM:
➢ Sua drenagem sanguínea é feita pelas veias tireóideas (superior e média - drenam para
a veia jugular interna - e inferior - drena para a veia braquiocefálica e depois para a
veia cava superior), que desembocam na veia jugular.
➢ Sua drenagem linfática é feita por vasos que seguem primeiro para os linfonodos
pré-laríngeos (drenam para linfonodos cervicais superiores) → pré-traqueais →
paratraqueais (os dois últimos drenam para os linfonodos cervicais profundos
inferiores).
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● INERVAÇÃO:
➢ A glândula tireoide recebe inervação parassimpática e simpática do sistema nervoso
autônomo. As fibras simpáticas derivam dos gânglios cervicais e chegam à glândula
acompanhando os vasos sanguíneos, enquanto as parassimpáticas, derivadas do nervo
vago, são ramificações dos nervos laríngeos.
● EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO-TIREÓIDE.
➢ O TRH, hormônio estimulador da tireoide, liberado pelo núcleo arqueado do
hipotálamo chega até as células tireotróficas da adeno-hipófise por meio do sistema
porta hipofisário [interage com receptores de membranas (Gαq/11), ativando a
fosfolipase C, responsável por produzir os segundos mensageiros, DAG e IP3 (ativa
enzima PKC, que promove a síntese e exocitose de TSH na circulação sistêmica)],
estimulando a liberação de TSH, hormônio hipofisário que atua nos tireócitos da
tireóide estimulando a produção dos seus principais hormônios: T3 e T4, por meio da
sua conexão com os receptores acoplados à proteína G. Quando T3 e T4 atingem um
nível elevado de concentração no sangue, estes realizam uma sinalização no
hipotálamo e na hipófise, via feedback negativo, promovendo a inibição da secreção
de TRH e TSH, respectivamente. O T3 e o T4 realizam feedback negativo, atuando
no ajuste tônico dos próprios níveis circulantes, inibindo a produção de TRH pelo
hipotálamo e de TSH pela hipófise.
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● DISFUNÇÕES TIREOIDIANAS:
❖ Hipotireodismo: é uma síndrome clínica caracterizada pela deficiência de hormônios
tireoidianos. Pode ser primário (HTP), quando resulta de condições que interfiram
diretamente sobre a tireoide, ou central (HC) (por deficiência de TSH).
● No HTP, caracteristicamente há falta do feedbackdos HT sobre os tireotrofos e, assim,
sempre se observa elevação do TSH, associada à redução dos níveis de T4 livre, e o T3 pode
estar baixo ou normal.
● O HC caracteriza-se por deficiente produção de TSH e pode resultar de qualquer patologia da
região hipotálamo-hipofisária manifesta-se por níveis séricos baixos de T4 livre, enquanto os
do TSH em geral estão baixos ou normais.
● Níveis altos de TSH, sem alteração dos HT, caracterizam o hipotireoidismo subclínico (HSC).
❖ Hipertireoidismo: é uma síndrome clínica caracterizada pelo excesso de hormônios
tireoidianos.
● As causas mais comuns de hipertireoidismo são a doença de Graves (DG), o bócio
multinodular tóxico (BMNT) e o adenoma tóxico (AT). Nessas situações, existe produção
autônoma de T3 e T4, portanto elas se manifestam por níveis suprimidos de TSH e elevação
do T3 e do T4. Em alguns casos, o T4 pode estar normal, caracterizando a T3-toxicose.
● Supressão do TSH, sem modificação dos HT, é típica do hipertireoidismo subclínico (HSC).
● Excepcionalmente, o hipertireoidismo pode resultar de tumor hipofisário secretor de TSH
(tireotropinoma). Nesses casos, o TSH encontra-se elevado ou normal.
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● Nas tireoidites subagudas (TSA), ocorre destruição da tireóide, com liberação de hormônios
pré-formados pela glândula, o que pode levar a supressão do TSH e elevação das
concentrações de T3 e T4.
❖ A tireotoxicose é a síndrome clínica que resulta da exposição dos tecidos a altos níveis de
hormônios tireóideos circulantes. Como resultado, ocorre uma aceleração generalizada do
processo metabólico. Na maioria das vezes, a tireotoxicose é causada por uma hiperatividade
da glândula tireóide, ou hipertireoidismo.
❖ O Efeito Wolff-Chaikoff ocorre a partir da disponibilização de grandes quantidades de iodo
no corpo, o que resulta na diminuição da síntese dos hormônios tireoidianos e da
organificação do iodo, em decorrência do aumento intratireoidiano de iodeto inorgânico. O
que se observa nesses casos é a variação nas concentrações de TSH (hormônio estimulador da
tireoide), T4 total e livre, T3 total e livre e T3 reverso.
❖ Excesso de iodo - down regulation: o efeito mais dramático da autorregulação é observado
em situação de grande excesso de iodo, sendo conhecido como efeito inibitório do iodo na
glândula tireoide. Nessa situação, ocorrem:
- Diminuição da atividade do transportador de iodo.
- Redução da organificação do iodo (ou efeito Wolff-Chaikoff).
- Inibição da secreção de T4 e T3 armazenados no colóide;
- Esses efeitos em conjunto levam ao decréscimo do HT liberado pela glândula para a
circulação. O iodo bloqueia a enzima DUOX, essencial na geração de H202 utilizado na
organificação, e interfere nos processos dependentes de TSH, inibindo a atividade da
sinalização via AMPc no folículo tireoidiano. O ponto crucial do efeito inibitório parece ser a
quantidade de iodo organificado no interior da glândula; por isso, assim que o patamar desse
iodo diminui, a inibição exercida pelo processo autorregulatório cessa.
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Pancreas:
● O pâncreas é uma glândula, originada do endoderma, classicamente designada como mista
por ser responsável tanto pela produção de enzimas digestivas (ou secreções exócrinas),
secretadas no lúmen do duodeno (meio externo ao organismo), como pela produção de
hormônios - insulina e glucagon - (ou secreções endócrinas), secretados no interstício, de
onde alcançam a circulação sanguínea (ou meio interno).
● O pâncreas é uma glândula retroperitoneal dividida em cabeça, corpo e cauda, localizada
próximo ao duodeno.
● O ducto pancreático principal começa na cauda do pâncreas e atravessa o parênquima da
glândula até a cabeça do pâncreas: aí ele se volta inferiormente e tem íntima relação com o
ducto colédoco. O ducto pancreático principal e o ducto colédoco geralmente se unem para
formar a ampola hepatopancreática (de Vater) curta e dilatada, que se abre na parte
descendente do duodeno, no cume da papila maior do duodeno.
Débora Rodrigues - MED 30
● SUPRIMENTO SANGUINEO:
➢ Ramos da artéria esplênica irrigam para o corpo e a cauda do pâncreas
➢ Ramos da artéria gastroduodenal : artéria pancreática duodenal superior anterior e
posterior → irrigam para a cabeça do pâncreas.
➢ Ramos da mesentérica superior: artéria pancreática duodenal inferior anterior e
posterior → irrigam para a cabeça do pâncreas.
● DRENAGEM VENOSA:
➢ É feita por meio das veias pancreáticas correspondentes, tributárias das partes
esplênica e mesentérica superior da veia porta; a maioria delas drena para a
veia esplênica.
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● INERVAÇÃO:
➢ Os nervos do pâncreas são derivados dos nervos vago e esplâncnico
abdominopélvico que atravessam o diafragma. As fibras parassimpáticas e
simpáticas chegam ao pâncreas ao longo das artérias do plexo celíaco e do
plexo mesentérico superior. Além das fibras simpáticas que seguem para os
vasos sanguíneos, fibras simpáticas e parassimpáticas são distribuídas para as
células acinares e ilhotas pancreáticas.
● GLUT:
➢ São transportadores de glicose, mediado por transportadores de membrana
específicos.
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● CONSTITUIÇÃO CELULAR:
➢ Pelo menos cinco tipos de células – alfa, beta, delta, épsilon e PP -, foram
identificadas nas ilhotas. Cada uma destas células produz um hormônio peptídeo
distinto: glucagon, insulina, somatostatina, grelina e PP, respectivamente. Dentro das
ilhotas individuais, os diferentes tipos de células estão espalhados.
● CONSTITUIÇÃO HORMONAL:
★ INSULINA: leva glicose às células e ao fígado; diminui as
concentrações de glicose no sangue.
➢ PRODUÇÃO:
- A síntese da insulina inicia-se no RER, formando-se inicialmente a
pré-pró-insulina,contendo cadeia única de aminoácidos que, após perder o peptídeo
sinal, dá origem à pró-insulina. Durante o transporte dessa molécula através do
complexo de Golgi para serem empacotadas na forma de grânulo, a pró-insulina dá
origem à insulina.
➢ LIBERAÇÃO:
- A estimulação da liberação de insulina induzida pela glicose resulta do metabolismo
da glicose pela célula β. A partir do momento que a glicose entra na célula β
pancreática através de transportadores GLUT 2 (transportadores de células β e
hepática), vai sofrer glicólise e gerar aumento de ATP dentro da célula → fechamento
dos canais de potássio sensíveis ao ATP (deixam de sair da célula) → aumento de
cargas positivas dentro da célula → abertura de canais de cálcio dependentes de
voltagem → influxo de cálcio na célula β e fusão de grânulos contendo insulina com
a membrana → liberação de insulina e peptídeo C na corrente sanguínea.
- Além disso outros fatores podem estimular a liberação de insulina pela célula β:
Refeições contendo proteínas.
Hormônios como a acetilcolina (SNP).
Hormônios contrarreguladores: tende a hiperglicemia → glucagon, noradrenalina,
adrenalina, GH, cortisol → inibitórios. São liberados no controle da glicemia no
período noturno (baixa glicemia → insulina baixa, glucagon alto e no meio da
madrugada noradrenalina, adrenalina, GH e cortisol começam a subir → auxiliam no
mantimento da glicemia no período de jejum).
Incretina, em específico, o GLP 1 (secretado pelo tubo gastrointestinal em resposta ao
alimento), se liga à célula β e estimula a secreção de insulina.
- A insulina circulante normalmente não se liga a outras substâncias, permanecendo na
forma livre e apresentando meia vida em torno de 5 min. Em torno de 3-8 minutos,
circula não ligada a proteína, degradada no fígado e rim.
➢ INIBIÇÃO:
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➢ MECANISMO DE AÇÃO:
- Assim que a insulina estiver na forma ativa (se ligar ao receptor), há uma mudança
conformacional na enzima, uma autofosforilação dos resíduos de tirosina → ativação
da enzima → fosforila os resíduos de tirosina e o sítio ativo adquire a capacidade de
se ligar ao ATP e aos substratos protéicos, como as IRS – PI3-quinase. Uma vez nesta
forma ativada, o IRS associa-se a PI3K, que se torna ativa, e converte PIP2 em PIP3,
que vai ativar o PDKque ativa e converte PIP2 em PIP3, que vai ativar a PDK que
ativa a PKB (essa via medeia boa parte das ações metabólicas da insulina dentro das
células-alvo, como a translocação de vesículas contendo GLUT4 , ↑ glicogênio
sintetase, responsável pela síntese do glicogênio.
➢ EFEITOS METABÓLICOS:
★ GLUCAGON: aumenta a concentração de glicose no sangue,
pegando o glicogênio do fígado e o transformando em glicose de
novo.
➢ PRODUÇÃO:
- O glucagon é sintetizado na forma de pró-glucagon e, em seguida, proteoliticamente
processado, liberando o glucagon. O pró-hormônio pró-glucagon é expresso não
apenas no pâncreas, mas também em outros tecidos, como as células
enteroendócrinas no trato intestinal e no cérebro. Todavia, o processamento do
pró-hormônio difere entre os tecidos. Os dois principais produtos do processamento
do pró-glucagon são o glucagon nas células α do pâncreas e o GLP 1 nas células
intestinais. O GLP 1 é produzido em resposta a uma concentração elevada de glicose
no lúmen intestinal, sendo conhecido como incretina, um mediador que amplifica a
liberação de insulina das células b em resposta a uma carga de glicose.
➢ LIBERAÇÃO:
- A liberação de glucagon é estimulada pela hipoglicemia (níveis baixos de glicemia).
Uma refeição rica em carboidratos suprime a liberação de glucagon e estimula a
liberação de insulina pelas células b por meio da liberação intestinal de GLP 1. Os
níveis elevados de aminoácidos após uma refeição rica em aminoácidos estimulam
essa liberação.
- A adrenalina também estimula a liberação de glucagon por um mecanismo
b2-adrenérgico (enquanto suprime a liberação de insulina das células b por um
mecanismo a2-adrenérgico). A estimulação vagal (parassimpática) aumenta a
liberação de glucagon.
- O glucagon circulante tem uma meia-vida de 3 a 6 minutos por causa da remoção
pelo fígado e rim.
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➢ INIBIÇÃO:
- A liberação de glucagon é inibida pela hiperglicemia (níveis elevados de glicemia). A
somatostatina, glicose, insulina e GABA também inibe a liberação de glucagon.
➢ MECANISMO DE AÇÃO:
- Efeitos celulares mediados pelo receptor de glucagon. O glucagon liga-se ao receptor
acoplado à proteína G (Gαs) nas células-alvo, levando a ativação da adenilato-ciclase,
elevação do AMPc e aumento da atividade da PKA, resultando em fosforilação das
enzimas responsáveis pelo controle do metabolismo da glicose. O resultado consiste
no aumento da produção hepática de glicose por meio de aumento da gliconeogênese
e glicogenólise.
➢ EFEITOS METABÓLICOS:
- Efeitos no metabolismo de carboidratos: glicogenólise.
- Efeitos no metabolismo de lipídeos: lipólise, liberando ácidos graxos que são
captados pelo fígado e oxidados a acetil-CoA, usada para a síntese de corpos
cetônicos.
- Efeitos no metabolismo de proteínas: aumenta a captação de aminoácidos,
resultando na disponibilidade de carbonos para a gliconeogênese.
★ SOMATOSTATINA: inibe a liberação do hormônio do crescimento, do
glucagon e da insulina.
➢ PRODUÇÃO:
- O gene da pró-somatostatina está localizado no cromossomo 3 e codifica uma proteína
precursora de 116 aminoácidos, que, por processamento pós-traducional (ou clivagem), gera a
somatostatina (que inclui a sequência carboxílica terminal). Ele foi identificado
primeiramente no hipotálamo, onde se observou que o hormônio gerado era capaz de inibir a
secreção do GH hipofisário (ou somatotrofina), daí a origem do nome. Semelhante ao gene do
pró-glucagon, o gene da pró-somatostatina é transcrito em diferentes locais do organismo
(algumas áreas do sistema nervoso central, trato gastrointestinal e pâncreas) com
processamentos pós-traducionais distintos.
- Duas somatostatinas biologicamente ativas podem ser geradas:
SS-14 (com 14 aminoácidos carboxiterminal)
ü O pâncreas secreta exclusivamente SS-14;
ü SNC, preferencialmente SS-14;
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SS-28 (formada pela SS-14 mais 14 aminoácidos da sequência aminoterminal da
pró-somatostatina.
ü o intestino, preferencialmente SS-28.
- A SS-28 é muito mais potente como inibidora do GH, enquanto a SS-14, bem mais potente
como inibidora do glucagon e da insulina.
➢ LIBERAÇÃO:
- Recentemente, foram identificados canais KATP nas células D que respondem ao aumento do
metabolismo da glicose nestas células. Assim, a resposta secretória de somatostatina é
bastante similar àquela descrita para a insulina, pelo menos no que concerne aos eventos
iônicos relacionados com os canais KATP.
- A eliminação metabólica da somatostatina infundida exogenamente em humanos é muito
rápida; a meia-vida do hormônio é menor que 3 minutos.
● DIABETES MELLITUS:
➢ Consultoria da Fabi.
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