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Enfermagem na prevenção e controle de infecção hospitalar Aula 9: Agentes Antimicrobianos Apresentação Nesta aula, vamos entender um pouco mais sobre os agentes antimicrobianos, desde seu surgimento até o momento atual, e vamos entender um pouco mais sobre seus mecanismos de ação e classi�cações. Além disso, também vamos explorar as formas como os microrganismos adquirem resistência aos agentes antimicrobianos. Vamos iniciar nossa jornada? Objetivos Revisitar a origem e momento atual dos antimicrobianos; Entender suas classes; Rever os mecanismos de resistência a antimicrobianos. Atenção! Aqui existe uma videoaula, acesso pelo conteúdo online A história dos antibióticos Em nossa primeira aula vimos como evoluímos nas descobertas referentes aos microrganismos, e chegamos ao primeiro antibiótico, o Salvarsan. Porém, também sabemos que o ser humano sempre fez tentativas com relação ao uso de substâncias e materiais com a intenção curar/aliviar diversos sintomas e doenças, mesmo que desconhecidos, sempre através da observação da natureza, e atribuindo muito que acontecia ao sobrenatural, ou castigo dos deuses. Saiba mais O primeiro termo utilizado para de�nir esta classe de medicamentos foi “antibiose”, que foi o termo utilizado por Paul Vuillemin em 1889 para de�nir uma ocorrência do organismo que lhe dava sua capacidade de inativar ou mesmo “matar” outras vidas. Foi somente em 1949 que Selman Waksman utilizou o termo antibiótico para de�nir a crescente classe de medicamentos capaz de inibir o crescimento bacteriano através de sua ação. O sucesso dos agentes terapêuticos depende de suas propriedades farmacológicas, que ao longo do tempo foram se delimitando e sendo traduzidas pela ciência na forma como hoje conhecemos. Atualmente, bons antibióticos devem: Ser e�cazes, mesmo em doses baixas, visto que sofrem diluição nos líquidos corporais (incluindo o sangue). Ser capazes de atuar sem causar danos aos órgãos e tecidos. Possuir um limiar alto de toxicidade, de modo a não serem letais para o usuário Ser capazes de ser excretados e/ou secretados, de modo a não causar efeito cumulativo. Ter boa difusão, de modo a se espalhar pelos sítios de ação e gerar efeito sistêmico. Hoje, boa parte dos novos antibióticos liberados para uso humano produzidos são derivados dos que foram descobertos até 1987, e mesmo após quase um século de estudos e controle quase que total das infecções bacterianas, a resistência bacteriana ainda é o principal desa�o, pois avança dia após dia. Grupo de antibióticos. Os estudos atuais estão tentando desenvolver novos antibióticos a partir de bactérias presentes no solo, e elas tem se mostrado e�cazes. Porém, entre a descoberta de uma nova classe e sua chegada ao mercado consumidor, podem decorrer até dez anos. Atenção! Aqui existe uma videoaula, acesso pelo conteúdo online A Classi�cação dos Antibióticos Os antibióticos estão classi�cados de acordo com seu modo de ação. No entanto, alguns autores falam da divisão em eras, conhecidas como era dos alcaloides, dos compostos sintéticos e a era moderna. Quanto aos princípios de ação, as classes de antibióticos são bastante variadas, e, agrupados de acordo com seu modo de ação. Vamos ver os grupos mais importantes de acordo com seu per�l? ß-Lactâmicos Este grupo é composto por antibióticos que conseguem interferir com a integridade da parece celular das bactérias, através de seu anel β-lactâmico, o que lhes confere poder bactericida – isto é, mata as bactérias. Neste grupo entram as penicilinas, cefalosporinas, carbapenens e os monobactans. As penicilinas e cafalosporinas são o grupo de antibióticos mais utilizados atualmente, junto com as quinolonas, que pertencem a outra classe. Porém, muitos germes já estão resistentes a esta classe de antibióticos. A evolução das penicilinas, no intuito de potencializar seu efeito, veio com a adição de compostos capazes de interferir com as ß-lactamases, de modo que o efeito inicial do antibiótico fosse preservado e, assim, surgiram as penicilinas de amplo espectro. É importante lembrar que as penicilinas são causadoras de processos alérgicos em boa parte da população, podendo evoluir para choque ana�lático. Ainda, a reação aos testes e às doses adequadas são as mesmas, portanto não se realiza mais testes, e se indica a aplicação deste antimicrobiano somente em serviços de saúde. Observe a tabela a seguir, com as subclasses e antibióticos de referência: Subclasse Antibióticos de Referência Penicilinas Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas Penicilina Cristalina Penicilina G Procaína Penicilina G Benzatina Penicilina V Aminopenicilinas Ampicilina Amoxacilina Penicilinas resistentes à penicilase Oxacilina Meticilina Carbenicilina Ticarcilina Piperacilina Penicilinas de amplo espectro Amoxacilina + Ácido Clavulânico Ticarcilina + Ácido Clavulânico Ampicilina + Sulbactam Piperacilina + Tazobactan Cefalosporinas 1ª geração Cefalotina Cefazolina Cafalexina Cefadroxila 2ª geração Cefoxitina Cefuroxima Cefaclor 3ª geração Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima 4ª geração Cefepima Cabapenens Imipenem Meropenem Ertapenem Monobactans Aztreonam A resistência bacteriana a este grupo de antibióticos provém de, principalmente, três mecanismos: 1 Quando a bactéria se torna capaz de produzir ß-lactamases, inibindo o efeito dos antibióticos; 2 Quando a bactéria altera sua estrutura de parede celular, impedindo a ação desta classe de antibióticos; 3 Quando a bactéria consegue modi�car sua permeabilidade por alterações ou mutações nas porinas, impedindo, assim, que o antibiótico chegue no meio interno. Quinolonas As quinolonas são um grupo de antibióticos com capacidade bactericida, que agem através da inibição da atividade da DNAgirase ou da Topoisomerase II, enzimas essenciais para a manutenção da vida microbiana. Esta classe surgiu no início dos anos 60, e foi aprimorada nos anos 80, com a adição de um átomo de �úor, dando origem às �uorquinolonas. Atualmente, o uso das quinolonas está associado a aumento em níveis séricos de glicemia, portanto seu uso está sendo ponderado quando se fala de pacientes idosos ou diabéticos. Veja, a seguir, a tabela que sumariza as quinolonas em uso atualmente: Quinolonas Ácido Nalidíxico Nitrofurantoína Nor�oxacina Cipro�oxacina Fluorquinolonas Levo�oxacina Gati�oxacina Moxi�oxacina Gemi�oxacina Atenção A resistência bacteriana a esta classe ocorre, principalmente, por alteração na enzima DNAgirase, que passa a não sofrer ação do antimicrobiano, seja por mutação cromossômica nos genes que são responsáveis pelas enzimas alvo ou por alteração da permeabilidade à droga pela membrana celular bacteriana (porinas). Glicopeptídeos Os glicopeptídeos atuam inibindo a síntese do peptideoglicano e alterando a permeabilidade da membrana citoplasmática, e desse modo conseguem interferir na síntese de RNA citoplasmático, inibindo a síntese da parede celular bacteriana, o que lhes confere poder bactericida. Os dois componentes desta classe são a teicoplamina e a vancomicina, que além de ter amplo espectro, podem ser utilizadas em substituição aos β-lactâmicos em casos de alergias. Atenção Apesar da vancomicina ter sido descoberta em 1958, seu maior uso começou quando a resistência microbiana cresceu, em meado dos anos 80. O uso é restrito ao ambiente hospitalar, e a administração da vancomicina exige controle rigoroso devido ao quadro de leucopenia, otoxicidade e nefrotoxicidade que pode ser causado decorrente de seu uso. Aminoglicosídeos Esta classe de medicamentos é representada, principalmente, pela estreptomicina, gentamicina, tobramicina e amicacina. Foi sintetizada a partir do fungo Streptomyces griseus, e tem a capacidade de se ligar a uma sequência do ribossomo das bactérias, fazendo com que a síntese proteica das mesmas seja interrompida ou seja sintetizado em uma proteína inadequada, o que confere a esta classe o poder bactericida. AtençãoTodos os representantes desta classe são potencialmente tóxicos para o organismo humano, especialmente pra os rins, e a resistência bacteriana a esta classe se faz através de modi�cações no sítio de ligação dos ribossomos, alteração na permeabilidade da membrana celular ou por modi�cações enzimáticas da droga Macrolídeos Os macrolídeos são representados, principalmente, pela azitromicina, claritromicina e eritromicina. Atuam impedindo a síntese proteica das bactérias, tendo ação bactericida ou bacteriostática, que depende do germe envolvido e dose do antibiótico. A resistência bacteriana a esta classe se dá através da diminuição da permeabilidade da membrana, inativação enzimática ou por alterações do receptor. Atenção Destaca-se a ocorrência de efeitos colaterais como dores de estômago, náuseas, vômitos ou diarreia quando do uso destas substâncias. Lincosaminas O principal representante desta classe é a clindamicina. Esta droga, assim como os macrolídeos, atua impedindo a síntese proteica das bactérias, tendo ação bacteriostática. A resistência bacteriana ocorre por alterações no ribossomo, o que o torna resistente à penetração do antibiótico. Estreptograminas Tendo como principais representantes a quinopristina e dalfonopristina, que sempre aparecem em formulação conjunta, esta classe de antibióticos apresenta ação muito similar com as lincosaminas e macrolídeos, ligando-se aos ribossomos para impedir a síntese proteica das bactérias e exercendo, desta forma, ação bacteriostática. A resistência bacteriana a esta droga se dá, principalmente, por meio de alterações no sítio de ligação do ribossomo. Sulfonamidas Neste grupo estão a sulfanilamida, sul�soxazol, sulfacetamida, ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina e sulfametoxazol, drogas muitas vezes associadas a outras que possuem atividade potencializadora, como o trimetoprim. Atuam inibindo o metabolismo do ácido fólico ou de algum de seus derivados, que são essenciais para o crescimento bacteriano, possuindo, portanto, ação bacteriostática. O mecanismo de resistência envolve mutações gênicas das bactérias, o que diminui a permeabilidade dos microrganismos aos princípios ativos. Nitroimidazólicos Tendo como principal representante o metronidazol, esta classe atua formando compostos tóxicos após adentrar o interior das bactérias e passar por processo de redução química, alterando o DNA bacteriano. Assim, sua atividade é bactericida, e restrita a bactérias anaeróbias, pois as bactérias aeróbias não possuem as enzimas necessárias para a redução do antibiótico em compostos tóxicos. A resistência bacteriana a esta classe, apesar de ser rara, pode ocorrer de duas formas: Por alteração da permeabilidade da membrana do microrganismo à entrada do antibiótico; Por alterações das enzimas que fazem a redução do antibiótico a compostos tóxicos. Afenicois (Clorafenicol) O cloranfenicol, que é um composto organoclorado, é o representante desta classe, e também atua dentro do ribossomo bacteriano, impedindo a síntese proteica. Assim, é tido como medicamento bacteriostático, sendo uma exceção para dois gêneros de bactérias Haemophilus sp. e Neisseria meningitides, no qual exerce poder bactericida. A resistência bacteriana a este composto ocorre por mutação nas estruturas do receptor deste medicamento no ribossomo, o que impede sua ligação. Atenção É um medicamento seguro quanto a dose, raramente alcançando limiares tóxicos, porém alguns estudos demonstram que pode ser carcinogênico, e apresenta efeitos diversos relacionados ao sistema gastrintestinal e hematológico, além de passar em grande quantidade pela barreira hematoplacentária, causando danos ao feto. Portanto, seu uso é bastante restrito, e contraindicado na gestação e lactação. Tetraciclinas Neste grupo, os principais representantes são a tetraciclina e doxiciclina. Estas drogas se ligam aos ribossomos bacterianos impedindo a síntese proteica, tendo ação bacteriostática. A resistência a esta classe está associada tanto a alterações cromossomais bacterianas, que impedem a manutenção da droga no interior dos microrganismos, quanto ao uso veterinário destas substâncias. Os efeitos colaterais desta classe são comuns, e envolvem reações alérgicas, alterações na coloração dos dentes, alterações na formação óssea, distúrbios gastrintestinais, cefaleia e di�culdade de concentração. Também são drogas fotossensíveis. Glicilciclina Neste novo grupo, que é derivado das tetraciclinas, temos como representante atual, já liberado para uso, a tigeciclina. Esta classe atua impedindo a tradução no processo de replicação das proteínas do DNA bacteriano e, ao contrário do que já ocorre com relação às tetraciclinas, os mecanismos de resistência bacteriana ainda não são e�cientes, o que confere a esta classe um grande espectro de ação. Por seu princípio de ação, são consideradas drogas bacteriostáticas. Atenção É um antibiótico recente, de uso exclusivo hospitalar, e são fotossensíveis. Polimixinas As polimixinas são polipeptídeos, mas seu modo de ação é diferente das moléculas semelhantes. Elas promovem o sequestro de cálcio e magnésio da parede celular bacteriana, desestruturando a parede celular, o que leva a uma rápida perda de conteúdo intracelular e morte bacteriana. Assim, elas possuem poder bactericida. Algumas bactérias são naturalmente resistentes à sua ação, e a resistência bacteriana está relacionada à alterações na parede celular que impedem a entrada/absorção da droga pelas bactérias. Os representantes são basicamente a Polimixina B e E, e seu uso é bastante reduzido devido ao risco de toxicidade, que atinge principalmente o sistema renal, e pode levar a necrose tubular aguda. Daptomicina Obtida através da manipulação da bactéria Streptomyces pristinaspiralis, que faz parte do grupo de actinomicetos (promovem a decomposição de matéria orgânica), este antibiótico lipopeptídico cíclico é capaz de se ligar à parede celular da membrana bacteriana, promovendo uma rápida despolarização, inibição da síntese proteica e perda de material intracelular, exercendo ação bactericida. Atenção Por ser uma classe nova, ainda não há mecanismos de resistência bacteriana descritos. No entanto, já se sabe que o surfactante pulmonar inativa o medicamento, sendo, portanto, contraindicado para tratamento das pneumonias, e interage com o metabolismo da CPK, enzima que catalisa a conversão da creatinina, sendo necessário seu acompanhamento laboratorial. Oxazolidinonas Representando este grupo temos a linezolida, um antimicrobiano sintético, efetivo somente contra bactérias do tipo cocos gram-positivos. Esta classe atua inibindo a síntese proteica bacteriana, tendo efeito bacteriostático. O mecanismo de resistência das bactérias a esta classe se dá por intermédio de mutações genéticas no DNA bacteriano. Comentário É uma medicação de alto custo, que possui efeito por oxidação em seu processo de metabolismo, não dependendo da função especí�ca de um único órgão. No entanto, o acúmulo de seus metabólitos, principalmente em pacientes com função renal comprometidas, pode levar a quadros de neutoxicidade, leucopenia e plaquetopenia. Bom, agora você já se recordou um pouco sobre os antibióticos e sobre como as bactérias adquirem resistência a eles. Não se esqueça de que boa parte dos antibióticos modernos são obtidos através da manipulação de outras drogas já existentes. As bactérias ainda podem adquirir resistência através da exposição a drogas que possuam mecanismos semelhantes de ação. É o que se chama de Resistência Cruzada. A resistência bacteriana ainda pode ser intrínseca (natural) ou adquirida. Isso também potencializa a resistência bacteriana, levando à formação de superbactérias cujos nomes você já deve ter ouvido: MRSA Staphylococcus aureus resistente a meticilina (oxacilina). MSSA Staphylococcus aureus sensível a meticilina (oxacilina). GISA Staphylococcus aureus com resistência intermediária aos glicopeptídeos. GRSA Staphylococcus aureus resistenteaos glicopeptídeos. VRSA Staphylococcus aureus resistente à vancomicina. VRE Enterococo resistente à vancomicina. Comentário Para evitar novas situações de resistência, governos do mundo todo estão travando uma luta para o uso racional de antimicrobianos. É estimado que, se nada for feito, no ano de 2050 a morte por infecções por germes multirresistentes seja a maior ou umas das maiores causas de morte no mundo, superando a casa dos milhões anualmente. Hoje, estima-se cerca de 700.000 mortes anuais decorrentes da resistência microbiana. Ei! Mas essa aula não era de controle de infecção hospitalar? Por que estamos falando tanto de farmacologia e resistência antimicrobiana? Justamente porque o maior problema hoje, não só para as CCIRAS, mas também para todos que se preocupam com a problemática envolvida na resistência microbiana, é a indicação correta dos antimicrobianos em função dos germes que eles podem ou conseguem atingir, de modo a conseguir diminuir os efeitos danosos de longo prazo e o desenvolvimento de cepas multirresistentes. Isso só é possível através de um esforço conjunto de toda a sociedade, passando, inclusive, pelo setor agropecuário, uma vez que as bactérias humanas podem adquirir resistência cruzada pelos antibióticos utilizados no campo. O uso indiscriminado – e muitas vezes errado – dos antimicrobianos gera cepas de microrganismo resistentes, e isso – acredito – já está bem claro para você. E você deve estar se perguntando: Mas como podemos atuar, então, para ajudar a controlar essas situações? Algumas ações podem ser realizadas em todos os ambientes, não só dentro das unidades de saúde hospitalar. Elas compõem não só o Plano Nacional para a Prevenção e o Controle da Resistência Microbiana nos Serviços de Saúde, como também fazem parte do programa de Uso Racional de Antimicrobianos. A educação, tanto de usuários quanto dos prescritores de antibióticos, é uma das principais ações deste programa, junto com o conhecimento acerca dos microrganismos mais comuns dentro de cada ambiente, formas de ação e indicação dos antimicrobianos para controle dos germes. Dentro do ambiente hospitalar, ainda se pode destacar o papel dos protocolos de indicação de antibioticoterapia, que assim vão garantir, além da indicação correta do antimicrobiano de acordo com o germe e a topogra�a envolvida, a redução dos custos hospitalares. Comentário Em unidades com CCIRAS atuante, nenhum antibiótico é liberado para uso pelos pacientes sem adequada avaliação de sua prescrição pela comissão. É muito importante que você entenda a aplicação dos antimicrobianos de acordo com seu mecanismo de ação e de aquisição de resistência. Após este processo, é necessário relacionar o germe com a topogra�a envolvida e com sua classi�cação geral (gram-positivo, negativo ou anaeróbio) e, por �m, qual a classe de antibiótico mais provável para uso, iniciando-se sempre pelos de menor para os de maior espectro de ação. Essa tarefa não é fácil, e deve ser feita sempre com equipe multidisciplinar e, preferencialmente, através de estudo dos germes mais comuns em cada unidade de saúde ou comunidade, pois as bactérias têm alta capacidade de mutação e aquisição de resistência, além de variarem muito em função do ambiente a que estão expostas. Para �nalizar esta aula, é altamente recomendado que você assista ao vídeo disponível na Organização Panamericana de Saúde – PAHO. Se necessário, utilize um tradutor, pois a página está disponível apenas em inglês e espanhol. Veja os grá�cos, recomendações e diversas informações sobre bactérias, antibióticos e resistência microbiana. Vamos aos nossos testes de conhecimento? Atenção! Aqui existe uma videoaula, acesso pelo conteúdo online 1. A resistência microbiana pode ser adquirida de várias formas. Dentre elas, não se aponta: a) Uso veterinário de antimicrobianos b) Uso inadequado de antimicrobianos c) Seleção natural de bactérias d) Uso de antibióticos sem prescrição adequada e) Nenhuma das anteriores 2. Dentre os antibióticos mais utilizados na clínica atual, ganham destaque: a) Beta-lactâmicos b) Nitroimidazólicos c) Anfenicóis d) Tetraciclinas e)Sulfonamidas 3. Não faz parte do papel das CCIRAS: a) Identificar microrganismos mais recorrentes b) Indicar o uso de antibióticos c) Estabelecer protocolos clínicos de antibioticoterapia d) Controlar o uso de antibióticos e) Restringir o uso de antibióticos 4. (EBSERH - 2015 – Enfermeiro – Infecção Hospitalar) A Organização Mundial da Saúde (OMS) reconheceu, nesta quarta-feira, que a resistência a antibióticos deixou de ser uma ameaça e se tornou uma realidade na saúde pública global. A a�rmação está em um novo relatório, o primeiro elaborado pela entidade sobre a escala mundial do problema. Segundo a OMS, a resistência a antibióticos acontece “em cada região do mundo e afeta a todos, independentemente da idade ou país de origem”. (http://veja.abril.com.br/noticia/saude/oms-alerta-para-impacto-da-resistencia-a-antibioticos-sobre-saude-global. 30/04/2014) Com relação à temática da resistência bacteriana aos antibióticos, assinale a alternativa correta. a) Os antibióticos podem ser considerados um dos pilares da saúde mundial e uma forma de fazer com que as pessoas vivam saudáveis por mais tempo. Porém, o uso inapropriado desses medicamentos os tornou praticamente ineficazes em alguns casos. b) O mundo caminha para uma era pós-antibiótico na qual infecções correntes e feridas menores poderão ser curadas com facilidade, sem incorrer em risco de morte, restando aos profissionais e autoridades de saúde a preocupação com as superinfecções. c) A resistência aos antibióticos está relacionada à utilização de antibióticos inadequados para cada infecção e não ao tempo de uso de tal medicamento. d) O acompanhamento e a vigilância de casos envolvendo superbactérias tem se mostrado instrumentos eficientes no controle das infecções, dispensando quaisquer outras medidas mais dispendiosas. e) A bactéria Staphylococcus epidermidis, encontrada na pele e responsável principalmente por infecções de pele, foi a primeira a apresentar resistência à penicilina, em 1950. Notas Título modal 1 Lorem Ipsum é simplesmente uma simulação de texto da indústria tipográ�ca e de impressos. 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Disponível em http://portal.anvisa.gov.br/documents/33852/271858/Nota+t%C3%A9cnica+n%C2%BA+01+de+2014/d8a1b82e-1eb7-4c10- badd-64e7b64b82e2 <http://portal.anvisa.gov.br/documents/33852/271858/Nota+t%C3%A9cnica+n%C2%BA+01+de+2014/d8a1b82e-1eb7-4c10- badd-64e7b64b82e2> . Acesso em 28 Maio 2019. GUMBO, T. Princípios gerais da terapia antimicrobiana. In: BRUNTON, L.L.; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMAN, B. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13.Ed. Porto Alegre: AMGH, 2019. p.1179-1194 MACDOUGALL, C. Aminoglicosídeos. In: BRUNTON, L.L.; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMAN, B. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13.Ed. Porto Alegre: AMGH, 2019. p.1279-1290. MACDOUGALL, C. Penicilinas, cefalosporinas e outros antibióticos β-lactâmicos. In: BRUNTON, L.L.; HILAL-DANDAN, R.; KNOLLMAN, B. As bases farmacológicas daterapêutica de Goodman & Gilman. 13.Ed. Porto Alegre: AMGH, 2019. p.1259-1278. RANG, H.P.; RITTER, J.M.; FLOWER, R.J.; HENDERSON, G. Fármacos antibacterianos. In: ____. Rang & Dale – Farmacologia. 8.Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. p.626-641. RANG, H.P.; RITTER, J.M.; FLOWER, R.J.; HENDERSON, G. Princípios básicos da quimioterapia antomicrobiana. In: ____. Rang & Dale – Farmacologia. 8.Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. p.615-625. Próxima aula Os sistemas de vigilância de infecções; Indicadores de infecção; Programas e órgãos nacionais envolvidos no controle de infecções. Explore mais Pesquise na internet sites, vídeos e artigos relacionados ao conteúdo visto. Em caso de dúvidas, converse com seu professor online por meio dos recursos disponíveis no ambiente de aprendizagem. Vamos rever uma matéria da Organização Panamericana de Saúde que fala sobre o problema da resistência antimicrobiana? <https://www.paho.org/bra.../index.php?option=com_content&view=article&id=5592:novos- dados-revelam-niveis-elevados-de-resistencia-aos-antibioticos-em-todo-o-mundo&Itemid=812> Que tal conhecer o plano nacional para prevenção da resistência microbiana? <https://www20.anvisa.gov.br/segurancadopaciente/index.php/publicacoes/item/plano-nacional-para-a- prevencao-e-o-controle-da-resistencia-microbiana-nos-servicos-de-saude> Vamos ver as Diretrizes para o Uso Racional de Antimicrobianos? <http://portal.anvisa.gov.br/documents/33852/271855/Diretriz+Nacional+para+Elabora%C3%A7%C3%A3o+de+Programa+de+Gerenciamento+do+Uso+de+Antimicrobianos+em+Serv 7edc-411b-a7e0-49a6448880d4> http://portal.anvisa.gov.br/documents/33852/271858/Nota+t%C3%A9cnica+n%C2%BA+01+de+2014/d8a1b82e-1eb7-4c10-badd-64e7b64b82e2 https://www.paho.org/bra.../index.php?option=com_content&view=article&id=5592:novos-dados-revelam-niveis-elevados-de-resistencia-aos-antibioticos-em-todo-o-mundo&Itemid=812 https://www20.anvisa.gov.br/segurancadopaciente/index.php/publicacoes/item/plano-nacional-para-a-prevencao-e-o-controle-da-resistencia-microbiana-nos-servicos-de-saude http://portal.anvisa.gov.br/documents/33852/271855/Diretriz+Nacional+para+Elabora%C3%A7%C3%A3o+de+Programa+de+Gerenciamento+do+Uso+de+Antimicrobianos+em+Servi%C3%A7os+de+Sa%C3%BAde/667979c2-7edc-411b-a7e0-49a6448880d4
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