Células apresentadoras de antígenos e complexo principal de histocompatibilidade (MHC)

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Apresentação de antígenos às células T e função das MHC
● antígenos são capturados a partir de seu sítio de entrada e concentrados nos órgãos linfoides periféricos
(secundários), ao longo dos quais as células T naive circulam constantemente
● sistema imune gera um amplo número de clones de linfócitos → pouquíssimas células T e B naive específicas para
um antígeno qualquer
○ impossível para as poucas células T específicas para um dado antígeno qualquer patrulharem constantemente
todos os possíveis tecidos onde os antígenos podem entrar ou ser produzidos
● células apresentadoras de antígeno (APCs): células que capturam antígenos e os exibem aos linfócitos T
● linfócitos T: reconhecem e respondem aos antígenos célula-associados e não aos antígenos solúveis livres de célula
○ eliminam microrganismos que sobrevivem no interior das células
○ interagem e ativam outras células, como os linfócitos B e macrófagos
○ maioria: reconhece apenas peptídeos curtos
○
● linfócitos B: receptores antigênicos e anticorpos podem reconhecer antígenos em microrganismos e na superfície de
células do hospedeiro, além de antígenos solúveis livres de células
○ podem reconhecer peptídeos, proteínas dobradas intactas, ácidos nucleicos, carboidratos, lipídeos e pequenos
compostos químicos
● moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC): exibem antígenos associados a uma célula do
hospedeiro para serem reconhecidos por células T CD4 + e CD8 +
○ expressas nas superfícies das células do hospedeiro
○ exibem antígenos de diferentes compartimentos celulares a
diferentes classes de células T, garantindo assim que o tipo
“correto” de célula T reconheça o tipo de microrganismo que a
célula T melhor elimina
○ ex.: defesa contra microrganismos presentes na circulação
tem de ser mediada por anticorpos, e a produção dos
anticorpos mais efetivos requer a participação de células T
auxiliares CD4 +
● receptores antigênicos das células T CD4 + e CD8 + são
específicos para os antígenos peptídicos exibidos pelas moléculas
do MHC
● células T CD4 +: reconhecem peptídeos exibidos pelo MHC de classe II
● células T CD8 +: reconhecem peptídeos exibidos pelo
MHC de classe I
● células T naive são mais bem ativadas por antígenos
apresentados por DCs
Células apresentadoras de antígenos
● células dendríticas (DCs): APCs mais efetivas para
ativação de células T naive e iniciar as respostas de
células T
● macrófagos e linfócitos B: atuam como APCs → principalmente para células T auxiliares CD4 + previamente ativadas
● DCs, macrófagos e linfócitos B: expressam moléculas do
MHC classe II + outras moléculas envolvidas na
estimulação de células T → capazes de ativar linfócitos T
CD4 + → APCs profissionais
● APCs exibem complexos peptídeo-MHC para serem
reconhecidos pelas células T + fornecem estímulos
adicionais → respostas integrais de células T
● coestimuladores: moléculas ligadas à membrana das
APCs que atuam junto com os antígenos para estimular
células T
● função de apresentação de antígeno das APCs é
intensificada pela exposição aos produtos microbianos
○ DC + macrófagos: expressam receptores do tipo Toll e
outros sensores microbianos → respondem
aumentando a expressão de moléculas do MHC e
coestimuladores, melhorando a eficiência da
apresentação antigênica, e ativando as APCs a
produzirem citocinas que ajudam a estimular as
respostas de célula T
● células apresentadoras de antígeno que apresentam antígenos para células T
também recebem sinais de volta desses linfócitos, os quais intensificam a
função de apresentação antigênica das APCs
○ apresentação de antígeno → c. T CD4+ → expressam moléculas de
superfície, esp. CD40-ligante + IFN-γ → ativa as APCs → expressão
aumentada de coestimuladores e secreção de citocinas que ativam as
células T
○ feedback positivo → maximização da resposta imune
● microrganismos e antígenos proteicos que entram através dos epitélios são
concentrados nos linfonodos, enquanto os antígenos transportados pelo
sangue são capturados principalmente no baço
● DCs: células mais capacitadas para capturar, transportar e apresentar
antígenos para células T
○ presentes na maioria dos epitélios localizados na interface com o
ambiente externo, como a pele e os tratos gastrintestinal e respiratório,
bem como nos tecidos, e são enriquecidas nos órgãos linfoides
○ em repouso nos tecidos: expressam numerosos receptores de membrana,
como as lectinas tipo C, que se ligam a microrganismos → capturar e
endocitar microrganismos ou proteínas microbianas → processam as
proteínas ingeridas em peptídeos capazes de se ligar a moléculas do MHC
○ podem ingerir antígenos por pinocitose
○ ativadas pelos produtos microbianos → amadurecem em APCs potentes que transportam antígenos capturados
até os linfonodos drenantes
○ produtos microbianos → reconhecidos por receptores
do tipo Toll → respostas imunes inatas → produção
de citocinas (TNF) → ativação das DCs
○ DCs ativadas (DCs maduras) → perdem sua
adesividade pelos epitélios ou tecidos → expressam
um receptor de quimiocina CCR7 → quimiocinas
atraem as DCs que contêm antígenos microbianos
para dentro dos linfáticos drenantes → zonas de
célula T dos linfonodos regionais
○ células T naive também expressam CCR7 → vão para
o mesmo lugar → maximiza a probabilidade de
células T com receptores para o antígeno encontrarem
esse antígeno
○ estrategicamente localizadas em sítios de entrada comuns de microrganismos e antígenos estranhos (nos
epitélios), bem como em tecidos que podem ser colonizados por microrganismos
○ DCs maduras expressam altos níveis de complexos peptídeoMHC, coestimuladores e citocinas, todos necessários
à ativação dos linfócitos T naive
● linfonodo: linfa → vaso linfático aferente → seio subcapsular → uma parte entra nos condutos de células reticulares
fibroblásticas (FRC) → antígenos de baixo peso molecular podem ser extraídos pelas DCs cujos processos se
interdigitam por entre asFRCs + outros antígenos presentes no seio subcapsular são captados pelos macrófagos que
os transportam para dentro dos folículos e os apresentam às células B residentes
○ células B no linfonodo também podem reconhecer e internalizar antígenos solúveis
● resposta imune mediadas por células: macrófagos apresentam os antígenos de microrganismos fagocitados para
células T efetoras que respondem ativando os macrófagos para que destruam os microrganismos ingeridos
○ células T CD4 + reconhecem antígenos microbianos apresentados pelos macrófagos e fornecem sinais que
intensificam as atividades microbicidas destes macrófagos
● resposta imune humoral: linfócitos B internalizam antígenos proteicos e apresentam peptídeos derivados destas
proteínas às células T auxiliares
● todas as células nucleadas podem apresentar peptídeos, que derivam de antígenos proteicos citosólicos, aos CTLs
CD8 +
● células endoteliais e algumas células epiteliais: expressam moléculas do MHC de classe II e podem apresentar
antígenos para as células T
Complexo principal de histocompatibilidade (MHC)
● região genética que controlava a rejeição aos enxertos e continha vários genes ligados
● antígenos leucocitários humanos (HLA)
● moléculas de classe I: expressas em praticamente todas as células nucleadas
○ sistema de exibição para antígenos virais e tumorais, de modo que esses antígenos podem ser reconhecidos pelos
CTLs e as células produtoras de antígeno podem ser destruídas
○ células T CD8+ classe I-restritras
● moléculas de classe II: expressas apenas em células dendríticas, linfócitos B, macrófagos, células epiteliais tímicas e
em outros poucos tipos celulares
○ células T CD4+ classe II-restritras
○ linfócitos T auxiliares CD4 + diferenciados atuam principalmente
ativando (ou auxiliando) macrófagos na eliminação de microrganismos
extracelulares fagocitados, e ajudando linfócitos B a produzirem
anticorpos que também eliminam microrganismos extracelulares
● expressão de moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas (interferonsdo tipo I, IFN-α e IFN-β) produzidas durante as respostas imunes inata e
adaptativa
● cada molécula de MHC consiste em uma fenda de ligação ao peptídeo
extracelular, seguida de um domínio tipo imunoglobulina (Ig) e de domínios
transmembrana e citoplasmático