Latenciação no Aprimoramento de Fármacos e Compostos Bioativos (1)

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Latenciação no Aprimoramento de Fármacos e Compostos Bioativos
Rodrigo Vieira Gonzaga
Curso: Farmácia
Disciplina: Química-Farmacêutica e Farmacodinâmica
Segundo a IUPAC, é uma ciência baseada na química, envolvendo aspectos das ciências biológica, médica e farmacêutica, cuja missão é o planejamento, descoberta, invenção, identificação e preparação de compostos biologicamente ativos (protótipos), o estudo do metabolismo, interpretação do mecanismo de ação a nível molecular e a construção das relações entre a estrutura química e atividade farmacológica. 
Química Farmacêutica / Medicinal 
http://www.iupac.org www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/
FÍSICA
INTERDISCIPLINARIDADE
QF
FARMACOLOGIA
BIOLOGIA
QUÍMICA
TOXICOLOGIA
3 a 6 anos
0,5 a 2 anos
Pesquisa básica/ descoberta de fármacos
5.000-10.000 candidatos potenciais 
Pré-clínica/ Translação
250 candidatos potenciais 
Triagem Clínica 
5 candidatos potenciais 
Fase 1
Fase 2
Fase 3
Vale da morte
Um tratamento aprovado
voluntários
voluntários
1.000 – 5.000
voluntários
No final da expedição, você pode ter gasto até 15 anos e mais de 1 bilhão para trazer um produto para o mercado
Gênese de fármacos
Disponível em: https://www.brightfocus.org/clinical-trials/brightfocus-clinical-trials Acesso em 24 de novembro de 2017.
Introdução
6 a 7 anos
0,5 a 2 anos
Vale da morte
 toxicidade
 farmacocinética
 translação
Solubilidade
permeabilidade
LIMA, L. M. Química Nova, v. 30, p.1456-1468, 2007.
ADAMS, D. J. Trends in Pharmacological Sciences, v. 33, p.173-180, 2012.
Introdução
PESQUISA
TRANSLACIONAL
TOTAL: 10 A 15 ANOS
US$ 500 MILHÕES A 2 BILHÕES
70% FALHAM 
PELA TOXICIDADE 
30% FALHAM PELA EFICÁCIA
30% FALHAM PELA TOXICIDADE
DESENVOLVIMENTO
FDA CENTRO PARA PESQUISA TOXICOLÓGICA 
PLANO ESTRATÉGICO 2012-2016
FARMACOGENÔMICA
FONTE: FAKUNLE, E.S.; LORING, J.F. Trends in Molecular Medicine, v.18, p.709-716, 2012.
QUÍMICA 
FARMACÊUTICA
TRIAGEM
1 A 2 ANOS
IDENTIFI-CAÇÃO DO LÍDER
1 A 2 ANOS
OTIMIZA-ÇÃO DO LÍDER
1 A 2 ANOS
ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS
1 A 5 ANOS
FASE I
1,5 ANOS
FASE II
2 ANOS
FASE III 
3 ANOS
REGISTRO
6 MESES A
2 ANOS
Modificações Moleculares
Latenciação
Otimizar composto líder 
Hibridação 
Simplificação molecular
Homologia 
Bioisosterismo
CHUNG, M.C.; FERREIRA, E.I. Química Nova, v.22, p. 75- 84, 1999. 
Palavras chaves: “prodrug design” e “prodrug”
Fonte: Web of science
Latenciação
9
Latenciação
1925-1996
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
Universidade de São Paulo
ANDREJUS KOROLKOVAS
INTRODUÇÃO 
DA 
LATENCIAÇÃO 
NO BRASIL
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
Universidade de São Paulo
ELIZABETH IGNE FERREIRA
122 trabalhos científicos 
200 participações em eventos 
Líquido extracelular
Sítio de ação ou alvo
Célula ou superfície celular 
Sem ação no organismo
Latenciação
Aprimorar propriedades:
Farmacêuticas;
Farmacocinéticas (ADME).
CHUNG, M.C.; FERREIRA, E.I. Química Nova, v.22, p. 75- 84, 1999. 
CHUNG. et al., Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v.41, p. 155-169, 2005. 
CHUNG et al., Molecules, v.13, p. 616-677, 2008.
SILVA et al., Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, v. 5, p. 893-914, 2005..
ZAWILSKA et al., Pharmacological Reports, v.65, p. 1-14, 2013.
DOSE
DESINTEGRAÇÃO DA FORMA FARMACÊUTICA
DISSOLUÇÃO DA SUBSTÂNCIA ATIVA
FÁRMACO DISPONÍVEL
PARA ABSORÇÃO
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
EXCREÇÃO
FÁRMACO DISPONÍVEL
PARA A AÇÃO
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR
EFEITO
FASE FARMACÊUTICA
FASE FARMACOCINÉTICA
FASE FARMACODINÂMICA
FASES DA AÇÃO DE UM FÁRMACO
LATENCIAÇÃO
Latenciação
Pró-fármacos
BIODISPONIBILIDADE
PRÓ-FÁRMACO
CLÁSSICO
 SELETIVIDADE
 TOXICIDADE
TEMPO
DE AÇÃO
FORMULAÇÃO
BIOPRECURSOR
PRÓ-FÁRMACO
RECÍPROCO
PRÓ-FÁRMACO
MISTO
FÁRMACO
DIRIGIDO
SEGUNDO WERMUTH (1984)
OBJETIVOS
DA
 LATENCIAÇÃO
BLOCKBUSTERS DAS INDÚSTRIAS FARMACÊUTICAS
Ettmayer et al. J. Med. Chem. 47(2004) 2393.
PRÓ-FÁRMACOS TOP-SELLING (2009)
HUTTUNEN, K.M.; RAUNIO, H.; RAUTIO, J. Pharmacol Rev, 63:750–771, 2011. 
Fonte: Pécoul, B. Plos Medicine, 2004, v.1, e6 (modificado).
PIPELINE DO DESENVOLVIMENTO DE MEDICAMENTOS
Identificação
do candidato
a fármaco
HTS
VS
SBDD 
E LBDD
Toxicologia
Desenvolvimento
químico
Desenvolvimento
biológico
Farmacotécnica
Novo Fármaco
Fase II
Fase III
Fase I
Fase IV
Produtos
naturais
Farmacocinética
Otimização
do candidato
a fármaco
Registro
Pesquisa Pré-Clínica
Pesquisa Clínica
PRÓ-FÁRMACOS
PRÓ-FÁRMACOS
“AD HOC”
“POST HOC”
5 A 7% DOS FÁRMACOS APROVADOS NO MUNDO – PRÓ-FÁRMACOS
~15% TODOS OS NOVOS FÁRMACOS APROVADOS EM 2001 E 2002 – PRÓ-FÁRMACOS
LATENCIAÇÃO NA 
PESQUISA DE FÁRMACOS
PARA DOENÇAS
NEGLIGENCIADAS
NOVOS
ALVOS
FÁRMACOS
UTILIZADOS
NA TERAPÊUTICA
NOVAS
ESTRUTURAS
PRÓ-FÁRMACOS
FARMACOCINÉTICA
FARMACODINÂMICA
APLICAÇÕES
SECUNDÁRIAS
PRÓ-FÁRMACOS
FARMACOCINÉTICA
FARMACODINÂMICA
TOXICIDADE/
SELETIVIDADE
TOXICIDADE/
SELETIVIDADE
Post hoc
Ad hoc
LATENCIAÇÃO
PLANEJAMENTO DE 
FORMAS LATENTES
Quais os problemas do fármaco?
Quais grupos funcionais disponíveis?
Como resolvê-los?
Qual tipo mais adequado de transportador? 
Quais enzimas envolvidas?
Qual tipo de ligação mais adequada?
PLANEJAMENTO RACIONAL DE 
PRÓ-FÁRMACOS
METABOLISMO
PRÓ-FÁRMACOS
Éster – pró-fármaco mais comum
Enzimas envolvidas na ativação
Conhecimento do metabolismo
Hidrólise por esterases
ENZIMAS IMPORTANTES
Descarboxilases
 Desmetilases
Amidases
Fosfatases
Não ser ativo
Estável 
Solubilidade adequada
Biodisponibilidade adequada
Resistente à hidrólise
Liberar o composto bioativo
PRÓ-FÁRMACO IDEAL
PRÓ-FÁRMACOS
CARACTERÍSTICAS
 Inatividade ou < atividade que o fármaco original;
 Síntese e purificação menos complexa;
 Existência de grupos funcionais biorreversíveis;
 Mecanismos e/ou sistemas capazes de bioativar o pró-fármaco;
 Estabilidade química;
 Ligação lábil entre o fármaco e o transportador, cindida por ação química ou enzimática;
 Transportador, pró-fármaco e metabólitos não-tóxicos;
 Liberação deve garantir concentração do fármaco no organismo necessária para exercer atividade.
GRUPOS BIORREVERSÍVEIS
Planejamento de pró-fármacos
Ésteres, amidas, carbamatos e fosfatos
Regeneração in vivo
OTIMIZAR CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS
Alteração provisória das propriedades das moléculas
Mascarar grupos polares com moléculas orgânicas
GRUPOS BIORREVERSÍVEIS
GRUPOS BIORREVERSÍVEIS
GRUPOS BIORREVERSÍVEIS
Ésteres de fosfato
Melhoram a hidrossolubilidade
Clivagem por fosfatases
Carbonatos e carbamatos
Maior estabilidade que ésteres simples
Amidas
Mais estáveis que os ésteres
Bioconversão por peptidases
Ésteres de alquila 
Aumentam lipofilicidade
Clivados por esterases
Liberação controlada
CLASSIFICAÇÃO
WERMUTH (1984) – Pró-fármacos em:
 Bioprecursores;
Pró-fármacos clássicos;
Pró-fármacos mistos;
Pró-fármacos recíprocos;
Fármacos dirigidos.
FORMA DE TRANSPORTE
BIOPRECURSORES
Moléculas inativas que sofrem biotransformação
Sistema redox
NÃO APRESENTAM TRANSPORTADOR
Ativação do fármaco
Benzodiazepínicos
N-alquilaminobenzofenona
Ciclização anel benzodiazepínico in vivo
BIOPRECURSORES
Antilipêmicos 
Inibidor da HMGCoA redutase
Ativação por 
hidrólise da lactona
Melhora da biodisponibilidade
PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS
Inativos ou menos ativos que o fármaco original 
Metabolização 
DEFINIÇÃO CLÁSSICA
Liberação da porção ativa
Ligação F-T
Aprimorar propriedades FQ
Transportadores: peptídeos, açúcares e aminoácidos
Redução da toxicidade
Aumento da biodisponibilidade
Transportador adequado(F-T)
POSSUI TRANSPORTADOR
PRO-FÁRMACOS CLÁSSICOS
TRANSPORTADORES PEPTÍDICOS
Reduzir toxicidade e melhorar biodisponibilidade
Antiviral
Aciclovir
Aumento da absorção (3-5X)
Absorção – PepT-1 - transporte ativo da valina
Valaciclovir
Biodisponibilidade (54%)
Biodisponibilidade (12-20%)
PRO-FÁRMACOS CLÁSSICOS
Antiparkinsoniano
Aumento da absorção (3-5X)
Transporte ativo através de proteínas membranares do aminoácido
Porção aa
Levodopa
Dopamina
BHE
Pró-fármaco
Neurotransmissor
Muito polar
Transporte pela porção aa
Ativação por 
descarboxilação
Muito polar
Não atravessa BHE
Descarboxilase
PRÓ-FÁRMACOS MISTOS
Mais de uma etapa para liberação da porção ativa
CDS (Chemical Delivery System)
Características de bioprecursores e pró-fármacos clássicos
Liberação específica (SNC)
Oxidação, redução ou hidrólise
TRANSPORTADOR SOFRE BIOTRANSFORMAÇÃO
Atravessa BHE
Transportador sofre metabolismo
PRÓ-FÁRMACOS MISTOS
CDS (Chemical Delivery System)
Sistema utilizado para antiretrovirais 
PRÓ-FÁRMACOS MISTOS
CDS (Chemical Delivery System)
Transportador de ação central – sistema trigonelina
Diminuição da toxicidade 
Biotransformação
Liberação porção ativa
PRÓ-FÁRMACOS MISTOS
CDS (Chemical Delivery System) - Antiretroviral
AZT-CDS
AZT-CDS+
AZT
CDS+
PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS
Compostos com atividade e mecanismos ≠ ou =
Sinergismo
TRANSPORTADOR COM ATIVIDADE
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR X PRÓ-FÁRMACO
 Sinergismo de ação;
 Mascaramento de grupos tóxicos.
PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR X PRÓ-FÁRMACO
Tratamento de colite ulcerativa
Sulfapiridina
ASA
Ambos têm atividade
PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS
Tratamento de colite ulcerativa
Pró-fármacos derivados de duas moléculas do 5-ASA
PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS
Antimicrobiano
Melhorar atividade da ampicilina frente cepas resistentes
+
Sultamicilina
Sulbactam
Ampicilina
Subactam – inibidor β-lactamase
Ampicilina – sensível a β-lactamase
+
FÁRMACOS DIRIGIDOS
Evitar ação inespecífica em outros órgãos ou tecidos
Fármacos dirigidos
Transportador específico que interage seletivamente com o local de ação
TRANSPORTADOR QUE DIRIGEM O FÁRMACO AO SÍTIO DE AÇÃO
Aumento da potência
Enzimas, células ou receptores
Redução dos efeitos adversos por ação inespecífica
Seletividade
FÁRMACOS DIRIGIDOS
TRANSPORTADORES DOS FÁRMACOS DIRIGIDOS
Polímeros carreadores de GD	
Peptídeos, vitaminas, anticorpos e antígenos
Macromoléculas específicas
Antineoplásico
PEG - Prolongamento de ação
GD para células cancerígenas
Antineoplásico
FÁRMACOS DIRIGIDOS
Terapia pró-fármaco/enzima direcionada por Ac
SISTEMAS DE ALTA SELETIVIDADE 
SISTEMA ADEPT (Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy)
CONHECIMENTOS INTERDISCIPLINARES
Imunologia, Enzimologia e Histologia
Biologia Molecular, Farmacologia
Química Orgânica,
Físico-química e
Química Farmacêutica
Ativação do fármaco no meio extracelular 
SISTEMA ADEPT
1° PASSO – Adm. IV conjugado Ac+Enzima
Liga ao antígeno alvo na membrana ou fluído extracelular
2° PASSO – Adm. pró-fármaco 
Sofre ação da enzima acoplada ao Ac
Ativação do fármaco
EFEITO
SISTEMA ADEPT
 Utiliza enzimas não existentes no organismo – origem microbiana;
 Anticorpo monoclonal;
 Abordagem utilizada em agentes anticancerígenos;
 Ponto crítico – conhecer os anticorpos específicos.
CARACTERÍSTICAS
Confere seletividade
PROBLEMAS
 Imunogenicidade as enzimas;
 Toxicidade devido à liberação do fármaco pela célula morta.
FÁRMACOS DIRIGIDOS
Utiliza genes que codificam enzimas ativadoras 
SISTEMAS DE ALTA SELETIVIDADE 
SISTEMA GDEPT/VDEPT - (Gene-Directed Enzyme Prodrug Therapy/Vírus- Directed Enzyme Prodrug Therapy)
Transportados por vetores - lipossomas, lipídeos ou vírus 
VDEPT
Altera síntese proteica – obtenção da enzima ativadora
SISTEMA GDEPT/VDEPT
 Adm. gene codificador da β-D-galactosidase;
 Adm. fármaco dirigido com galactose; 
 Enzima libera o pró-fármaco;
 PROBLEMA – fármaco liberado pela 
célula morta
SISTEMA GDEPT
TRANSPORTADORES POLIMÉRICOS
TRANSPORTADORES MACROMOLECULARES
Seletividade - GD
Prolongamento de ação
Aumento da solubilidade (biodisponibilidade)
Redução da toxicidade
Liberação lenta
Presença de grupos lipo ou hidrossolúveis
 Biodegradável;
 Atóxico ou antigenicidade intrínseca;
 Não acumular no organismo;
 Apresentar grupos funcionais para ligação química;
 Manter atividade original do fármaco no local de ação.
CARACTERÍSTICAS
TRANSPORTADORES POLIMÉRICOS
FÁRMACOS DIRIGIDOS
Polímero 
Polímero 
GD
F
Polímero 
GD
E
F
F
F
F
F
GD
Grupo diretor
E
Espaçante
F
F
Fármaco
	Macromoléculas naturais	
	Proteínas	Albumina, globulina
	Polissacarídeos	Dextrano e quitosana
	Macromoléculas sintéticas	
	Poliaminoácidos ou peptídicos	Polilisina, ácido poliaspártico e ácido poliglutâmico
	Diversos	PEG, micelas, lipossomas e dendrímeros
TRANSPORTADORES 
MACROMOLECULARES
TRANSPORTADORES POLIMÉRICOS
POLIETILENOGLICOL (PEG)
PEG-Fármaco (fármaco peguilado)
Solubilidade em água 
Prolongamento de ação
2-10X – dependendo da MM do PEG
Melhor biodisponibilidade oral
2 ou 3 H2O – unid. óxido de etileno
Reduz eliminação
Reduz degradação enzimática e filtração renal
Polímeros sintéticos
Simétricos e 
ramificados
Tamanho 
nanomérico
Globulares
TRANSPORTADORES DENDRIMÉRICOS
Carreador de fármacos
Grupos funcionais biorreversíveis
Fármaco
Ramificações
Foco central
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SUPERAÇÃO DE PROBLEMAS
Melhora da biodisponibilidade (solubilidade e lipofilia)
Reduzir n° de adm.
Aumentar T1/2
Atingir local de ação
Mascaramento de grupos tóxicos (-OH e –COOH)
Farmacocinética
Absorção incompleta
Prolongamento de ação
Toxicidade local 
PROBLEMAS DE ABSORÇÃO
Melhora da permeabilidade
IECA
Aumento de 6-7X – biodisponibilidade oral
Enalaprilato
Enalapril
Não é bem absorvido – não muito eficaz in vivo
Biodisponibilidade (<10%)
Éster etílico – esterases liberam a porção ácida
Biodisponibilidade (60-70%)
Ácido carboxílico importante para interação F-R
Atravessa membrana
Esterase 
sanguínea
Menos polar
Mais polar
PROBLEMAS DE ABSORÇÃO
Antimaláricos
Atingir local de ação
Atravessa a BHE
Artemisinina
Mais polar
Arteméter
Metoxila - caráter mais apolar
Transportador lipofílico
Aumento da lipofilicidade
PRÓ-FÁRMACO CLÁSSICO
PROLONGAMENTO DE AÇÃO
Pró-fármacos poliméricos
Pró-fármacos lipofílicos
Formação de depósitos (adiposo) – adm. IM
Liberação gradual do fármaco
H
N
N
S
O
N
O
O
O
OH
O
O
H
O
N
N
H
N
N
O
O
OH
H
2
N
O
HO
O
O
H
O
lovastatina
N
O
OH
O
N
H
O
O
simvastatina
omeprazol
aciclovir
enalapril
O
O
N
S
Cl
P
OO
O
O
N
N
N
NH
NH
2
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
HN
NH
2
N
N
O
O
N
NH
N
N
OH
O
O
O
O
O
NH
2
O
N
N
HN
N
O
NH
2
clopidogrel
oseltamivir
valaciclovir
tenofovir disoproxila
olmesartana medoxomil