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1 Júlia Morbeck – 2º período de medicina @jumorbeck Objetivos 1- Compreender os mecanismos fisiológicos do parto; 2- Descrever os diferentes tipos de células-tronco; Parto ↠ O parto normalmente ocorre entre a 38ª e a 40ª semana de gestação (SILVERTHORN, 7ª ed.). ↠ O trabalho de parto é o processo pelo qual o feto é expelido do útero por meio da vagina, também chamado de dar à luz. Um sinônimo de trabalho de parto é parturição (TORTORA, 14ª ed.). ↠ Ao final da gravidez, o útero fica progressivamente mais excitável, até que, por fim, desenvolve contrações rítmicas tão fortes que o bebê é expelido. Não se sabe a causa exata do aumento da atividade uterina, mas pelo menos duas categorias principais de eventos levam às contrações intensas, responsáveis pelo parto: (GUYTON, 13ª ed.). ➢ mudanças hormonais progressivas que aumentam a excitabilidade da musculatura uterina; ➢ mudanças mecânicas progressivas. Fatores hormonais ↠ O início do trabalho de parto é determinado por complexas interações de vários hormônios placentários e fetais (TORTORA, 14ª ed.). MAIOR PROPORÇÃO DE ESTROGÊNIOS EM RELAÇÃO À PROGESTERONA Tanto a progesterona quanto o estrogênio são secretados em quantidades progressivamente maiores durante grande parte da gravidez, mas, a partir do sétimo mês, a secreção de estrogênio continua a aumentar, enquanto a de progesterona permanece constante ou até mesmo diminui um pouco. Por isso, já se postulou que a produção estrogênio-progesterona aumenta o suficiente até o final da gravidez para ser pelo menos parcialmente responsável pelo aumento da contratilidade uterina (GUYTON, 13ª ed.). ↠ A progesterona inibe a contratilidade uterina durante a gravidez, ajudando, assim, a evitar a expulsão do feto. Por sua vez, os estrogênios têm tendência definida para aumentar o grau de contratilidade uterina, em parte porque elevam o número de junções comunicantes entre as células do músculo liso uterino adjacentes, mas também devido a outros efeitos pouco entendidos ainda (GUYTON, 13ª ed.). ↠ O aumento nos estrogênios resulta da secreção crescente do hormônio liberador da corticotropina pela placenta, que estimula a adeno-hipófise do feto a secretar ACTH (hormônio adrenocorticotrófico). Por sua vez, o ACTH estimula a glândula suprarrenal fetal a secretar cortisol e desidroepiandrosterona (DHEA), o principal androgênio suprarrenal. A placenta então converte o DHEA em um estrogênio. Os níveis elevados de estrogênios fazem com que o número de receptores para a ocitocina nas fibras do músculo uterino aumente, e fazem com que as fibras do músculo uterino formem junções comunicantes entre si (TORTORA, 14ª ed.). IMPORTANTE: O estrogênio estimula também a placenta a liberar prostaglandinas, as quais induzem a produção de enzimas que digerem as fibras colágenas no colo do útero, fazendo com que ele amoleça (TORTORA, 14ª ed.). A OCITOCINA CAUSA CONTRAÇÃO DO ÚTERO ↠ A ocitocina é um hormônio secretado pela neuro- hipófise que, especificamente, causa contrações uterinas. Existem quatro razões para se acreditar que a ocitocina pode ser importante para aumentar a contratilidade do útero próximo ao termo: (GUYTON, 13ª ed.). ➢ A musculatura uterina aumenta seus receptores de ocitocina e, portanto, aumenta sua sensibilidade a uma determinada dose de ocitocina nos últimos meses de gravidez. ➢ A secreção de ocitocina pela neuro-hipófise é, consideravelmente, maior no momento do parto. ➢ Muito embora animais hipofisectomizados ainda consigam ter seus filhotes a termo, o trabalho de parto é prolongado. ➢ Experimentos em animais indicam que a irritação ou a dilatação do colo uterino, como ocorre durante o trabalho de parto, pode causar reflexo neurogênico, através dos núcleos paraventricular e supraóptico, que faz com que a hipófise posterior (a neuro-hipófise) aumente sua secreção de ocitocina. ↠ A ocitocina liberada pela neuro-hipófise estimula as contrações uterinas, auxiliada pela relaxina liberada pela placenta que aumenta a flexibilidade da sínfise púbica e ajuda a dilatar o colo do útero (TORTORA, 14ª ed.). OS EFEITOS DE HORMÔNIOS FETAIS NO ÚTERO ↠ A hipófise do feto secreta grande quantidade de ocitocina, o que teria algum papel na excitação uterina. Além disso, as glândulas adrenais do feto secretam APG 24 2 Júlia Morbeck – 2º período de medicina @jumorbeck grande quantidade de cortisol, outro possível estimulante uterino. E, mais, as membranas fetais liberam prostaglandinas em concentrações elevadas, no momento do trabalho de parto, que também podem aumentar a intensidade das contrações uterinas (GUYTON, 13ª ed.). Fatores mecânicos DISTENSÃO DA MUSCULATURA UTERINA ↠ A simples distensão de órgãos de musculatura lisa geralmente aumenta sua contratilidade. Ademais, a distensão intermitente, como ocorre repetidamente no útero, por causa dos movimentos fetais, pode também provocar a contração dos músculos lisos (GUYTON, 13ª ed.). Observe, particularmente, que os gêmeos nascem em média 19 dias antes de um só bebê, o que enfatiza a importância da distensão mecânica em provocar contrações uterinas (GUYTON, 13ª ed.). DISTENSÃO OU IRRITAÇÃO DO COLO UTERINO ↠ Há razões para se acreditar que a distensão ou a irritação do colo uterino seja particularmente importante para provocar contrações uterinas. Por exemplo, os próprios obstetras, muitas vezes, induzem o trabalho de parto, rompendo as membranas, de maneira que a cabeça do bebê distenda o colo uterino mais efetivamente que o usual, ou irritando-o de outras formas (GUYTON, 13ª ed.). ↠ Não se sabe o mecanismo pelo qual a irritação cervical excita o corpo uterino. Já foi sugerido que a distensão ou irritação de terminais sensoriais no colo uterino provoque contrações uterinas reflexas; no entanto, as contrações poderiam ser resultantes da pura e simples transmissão miogênica de sinais do colo ao corpo uterino (GUYTON, 13ª ed.). Feedback positivo – contrações uterinas Durante grande parte da gravidez, o útero sofre episódios periódicos de contrações rítmicas fracas e lentas, denominadas contrações de Braxton Hicks. Essas contrações ficam progressivamente mais fortes ao final da gravidez; então, mudam subitamente, em questão de horas, e ficam excepcionalmente fortes, começando a distender o colo uterino e, posteriormente, forçando o bebê através do canal de parto, levando, assim, ao parto. Esse processo é denominado trabalho de parto, e as contrações fortes, que resultam na parturição final, são denominadas contrações do trabalho de parto (GUYTON, 13ª ed.). O controle das contrações durante o trabalho de parto ocorre por meio de um ciclo de feedback positivo (TORTORA, 14ª ed.). Em primeiro lugar, as contrações do trabalho de parto obedecem a todos os princípios de feedback positivo, ou seja, quando a força da contração uterina ultrapassa certo valor crítico, cada contração leva a contrações subsequentes que vão se tornando cada vez mais fortes, até atingir o efeito máximo (GUYTON, 13ª ed.). As contrações do miométrio uterino forçam a cabeça ou o corpo do recém-nascido contra o colo do útero, distendendo-o (alongamento). Os receptores de estiramento do colo do útero enviam impulsos nervosos às células neurossecretoras do hipotálamo, levando-as a liberar ocitocina nos capilares sanguíneos da neuro-hipófise. A ocitocina então é transportada pelo sangue até o útero, onde ela estimula o miométrio a se contrair com mais força. Conforme as contrações se intensificam, o corpo do recém-nascido distende ainda mais o colo do útero, e os impulsos nervosos resultantes estimulam a secreção adicional de ocitocina. Após o parto, o ciclo de feedback positivo é quebrado, porque a distensão do colo do útero repentinamente diminui (TORTORA, 14ª ed.). 3 Júlia Morbeck – 2º períodode medicina @jumorbeck As contrações uterinas ocorrem em ondas (muito semelhantes às ondas peristálticas do sistema digestório) que começam na parte superior do útero e se movem para baixo, por fim expelindo o feto (TORTORA, 14ª ed.). Poderíamos questionar a respeito dos muitos casos de trabalho de parto falso, nos quais as contrações ficam cada vez mais fortes e depois diminuem e desaparecem. Lembre-se de que para o feedback positivo persistir, cada novo ciclo devido ao processo de feedback positivo deve ser mais forte que o precedente. Se em algum momento, depois de iniciado o trabalho de parto, as contrações não conseguirem reexcitar o útero suficientemente, o feedback positivo poderia entrar em declínio retrógrado, e as contrações do trabalho de parto desapareceriam (GUYTON, 13ª ed.). Trabalho de parto (fases) O trabalho de parto verdadeiro começa quando as contrações uterinas ocorrem em intervalos regulares, geralmente provocando dor. Conforme o intervalo entre as contrações se encurta, as contrações se intensificam. Outro sintoma de trabalho de parto verdadeiro em algumas mulheres é a dor localizada nas costas que se intensifica com a deambulação (TORTORA, 14ª ed.). Quando as contrações uterinas se tornam fortes durante o trabalho de parto, sinais de dor originam-se tanto do útero quanto do canal de parto. Esses sinais, além de causarem sofrimento, provocam reflexos neurogênicos na medula espinal para os músculos abdominais, causando contrações intensas desses músculos. As contrações abdominais acrescentam muito à força que provoca a expulsão do bebê (GUYTON, 13ª ed.). O indicador mais confiável de trabalho de parto verdadeiro é a dilatação do colo do útero e a “saída do tampão”, uma descarga de muco contendo sangue do interior do canal do colo do útero. No trabalho de parto falso, a dor é sentida no abdome em intervalos irregulares, mas não se intensifica e a deambulação não a altera de modo significativo. Não há “saída de tampão” nem dilatação cervical (TORTORA, 14ª ed.). ↠ O trabalho de parto verdadeiro pode ser dividido em três fases: (TORTORA, 14ª ed.). ➢ Fase de dilatação: O período de tempo que vai do início do trabalho de parto até a dilatação completa do colo do útero é a fase de dilatação. Esta fase, que normalmente dura de 6 a 12 h, apresenta contrações regulares do útero, geralmente uma ruptura do âmnio e a dilatação completa (10 cm) do colo do útero. Se o âmnio não se romper espontaneamente, ele é rompido intencionalmente (TORTORA, 14ª ed.). O chamado primeiro estágio do trabalho de parto é o período de dilatação cervical progressiva, que dura até a abertura cervical estar tão grande quanto a cabeça do feto. Esse estágio, geralmente, tem duração de 8 a 24 horas, na primeira gestação, mas muitas vezes apenas alguns minutos depois de várias gestações (GUYTON, 13ª ed.). ↠ As contrações uterinas durante o trabalho de parto começam basicamente no topo do fundo uterino e se espalham para baixo, por todo o corpo uterino. Além disso, a intensidade da contração é grande no topo e no corpo uterino, mas fraca no segmento inferior do útero adjacente ao colo. Portanto, cada contração uterina tende a forçar o bebê para baixo, na direção do colo uterino (GUYTON, 13ª ed.). ↠ No início do trabalho de parto, as contrações ocorrem apenas a cada 30 minutos. À medida que o trabalho de parto progride, as contrações finalmente surgem com tanta frequência quanto uma vez a cada 1 a 3 minutos, e sua intensidade aumenta bastante, com períodos muito breves de relaxamento entre elas (GUYTON, 13ª ed.). ↠ As contrações da musculatura uterina e abdominal combinadas durante a expulsão do bebê causam força descendente do feto equivalente a 12 kg, durante cada contração forte (GUYTON, 13ª ed.). IMPORTANTE: Felizmente, essas contrações do trabalho de parto ocorrem intermitentemente, pois contrações fortes impedem ou às vezes até mesmo interrompem o fluxo sanguíneo através da placenta e poderiam causar o óbito do feto, se fossem contínuas. Na verdade, o uso excessivo de diversos estimulantes uterinos, como a ocitocina, pode causar espasmo uterino em vez de contrações rítmicas e levar o feto ao óbito (GUYTON, 13ª ed.). ➢ Fase de expulsão: O período de tempo (10 min a várias horas) que vai da dilatação cervical completa até o nascimento do recém-nascido consiste na fase de expulsão (TORTORA, 14ª ed.). ↠ Em mais de 95% dos nascimentos, a cabeça é a primeira parte do bebê a ser expelida e, na maioria dos outros casos, as nádegas apresentam-se primeiro. Quando o bebê entra no canal de parto primeiro com as 4 Júlia Morbeck – 2º período de medicina @jumorbeck nádegas ou os pés, isso é chamado apresentação pélvica (GUYTON, 13ª ed.). ↠ A cabeça age como uma cunha que abre as estruturas do canal de parto enquanto o feto é forçado para baixo. A primeira grande obstrução à expulsão do feto é o próprio colo uterino. Ao final da gravidez, o colo se torna friável, permitindo-lhe que se distenda quando as contrações do trabalho de parto começam no útero (GUYTON, 13ª ed.). ↠ Quando o colo está totalmente dilatado, as membranas fetais geralmente se rompem, e o líquido amniótico vaza subitamente pela vagina. Em seguida, a cabeça do feto se move rapidamente para o canal de parto, e, com a força descendente adicional, ele continua a forçar caminho através do canal até a expulsão final. Trata-se do segundo estágio do trabalho de parto, e pode durar tão pouco quanto 1 minuto, depois de várias gestações, até 30 minutos ou mais, na primeira gestação (GUYTON, 13ª ed.). Durante o segundo estágio do trabalho de parto, quando o feto está sendo expelido através do canal de parto, uma dor muito mais forte é causada pela distensão cervical, distensão perineal e distensão ou ruptura de estruturas no próprio canal vaginal. Essa dor é conduzida à medula espinal e ao cérebro da mãe por nervos somáticos, em vez de por nervos sensoriais viscerais (GUYTON, 13ª ed.). ➢ Fase placentária: O período de tempo (5 a 30 min ou mais) após o parto até que a placenta seja expelida pelas potentes contrações uterinas é a fase placentária. Essas contrações também contraem os vasos sanguíneos que foram dilacerados durante o parto, reduzindo a probabilidade de hemorragia (TORTORA, 14ª ed.). ↠ Durante 10 a 45 minutos depois do nascimento do bebê, o útero continua a se contrair, diminuindo cada vez mais de tamanho, causando efeito de cisalhamento entre as paredes uterinas e placentárias, separando, assim, a placenta do seu local de implantação (GUYTON, 13ª ed.). ↠ A separação da placenta abre os sinusoides placentários e provoca sangramento. A quantidade de sangue limita-se, em média, a 350 mililitros pelo seguinte mecanismo: as fibras dos músculos lisos da musculatura uterina estão dispostas em grupos de oito ao redor dos vasos sanguíneos, onde estes atravessam a parede uterina. Portanto, a contração do útero, depois da expulsão do bebê, contrai os vasos que antes proviam sangue à placenta. Além disso, acredita-se que prostaglandinas vasoconstritoras, formadas no local da separação placentária, causem mais espasmo nos vasos sanguíneos (GUYTON, 13ª ed.). Uma placenta retida é aquela que não é expelida em 60 minutos após o nascimento (MOORE, 10ª ed.). Involução do útero depois do parto ↠ Após o parto e a saída da placenta, existe um período de 6 semanas durante o qual a fisiologia e os órgãos genitais maternos retornam ao estado pré-gestacional. Este período é chamado de puerpério. Por meio de um processo de catabolismo dos tecidos, o útero sofre redução notável em seu tamanho na chamada involução, especialmente em lactantes (TORTORA, 14ª ed.). ↠ Durante as primeiras 4 a 5 semanas depois do parto, o útero involui. Seu peso fica menor que a metade do peso imediatamenteapós o parto no prazo de uma semana; e, em quatro semanas, se a mãe amamentar, o útero torna-se tão pequeno quanto era antes da gravidez. Esse efeito da lactação resulta da supressão da secreção de gonadotropina hipofisária e dos hormônios ovarianos durante os primeiros meses de lactação (GUYTON, 13ª ed.). 5 Júlia Morbeck – 2º período de medicina @jumorbeck ↠ Durante a involução inicial do útero, o local placentário na superfície endometrial sofre autólise, causando uma excreção vaginal conhecida como “lóquia”, que primeiro é de natureza sanguinolenta e depois serosa, mantendo-se por cerca de 10 dias, no total. Depois desse tempo, a superfície endometrial é reepitalizada e pronta mais uma vez para a vida sexual normal não gravídica (GUYTON, 13ª ed.). OBSERVAÇÕES Como regra geral, o trabalho de parto dura mais tempo no primeiro filho, normalmente cerca de 14 h. Nas mulheres que já deram à luz, a duração média do trabalho de parto é de aproximadamente 8 h, embora o tempo varie enormemente entre os partos (TORTORA, 14ª ed.). Como o feto pode permanecer espremido pelo canal do parto (colo do útero e vagina) por até várias horas, o feto é estressado durante o parto: a cabeça fetal é comprimida e o feto sofre algum grau de hipoxia intermitente em decorrência da compressão do cordão umbilical e da placenta durante as contrações uterinas. Em resposta a esse estresse, as medulas das glândulas suprarrenais secretam níveis fetais muito elevados de epinefrina e norepinefrina, os hormônios de “luta ou fuga”. Grande parte da proteção contra o estresse do parto, bem como a preparação da criança para sobreviver à vida extrauterina, é fornecida por esses hormônios. Entre outras funções, a epinefrina e a norepinefrina desobstruem os pulmões e alteram a sua fisiologia em prontidão para respirar ar, mobilizam nutrientes prontamente utilizáveis para o metabolismo celular, e promovem um maior fluxo sanguíneo para o encéfalo e coração (TORTORA, 14ª ed.). Aproximadamente 7% das gestantes não dão à luz 2 semanas após a sua data estimada para o parto. Estes casos impõem um risco maior de danos encefálicos ao feto, e até mesmo de morte fetal em decorrência de aporte inadequado de oxigênio e nutrientes em virtude de uma placenta envelhecida. Os partos pós-termo podem ser facilitados pela indução do trabalho de parto, iniciada pela administração de ocitocina, ou pelo parto cirúrgico (cesariana) (TORTORA, 14ª ed.). ARTIGOS MÉTODOS NÃO FARMACOLÓGICOS PARA ALÍVIO DA DOR NO TRABALHO DE PARTO: UMA REVISÃO INTEGRATIVA (GAYESKI; BRUGGMANN, 2010). Essa dor resulta de complexas interações, de caráter inibitório e excitatório e, embora, seus mecanismos sejam semelhantes aos da dor aguda, existem fatores específicos do trabalho de parto de natureza neurofisiológica, obstétrica, psicológica e sociológica que interferem no seu limiar. Desta forma, as opções não farmacológicas podem auxiliar a parturiente no alívio da dor. A manutenção do equilíbrio emocional durante o trabalho de parto é fundamental, pois quando os níveis de adrenalina estão altos, o sistema nervoso simpático é imediatamente ativado, aumentando os níveis plasmáticos do hormônio liberador de corticotrofinas, do hormônio adenocorticotrófico e do cortisol, comprovando que o estresse é um mecanismo biológico adaptativo e de defesa Alguns métodos não farmacológicos para o alívio da dor: banho de imersão, massagem, aromaterapia. O banho de imersão apresenta mais benefícios quando utilizado a partir dos 3 cm de dilatação cervical, principalmente quando controlados, conjuntamente, o tempo de ruptura das membranas e permanência na água, pois todos esses parâmetros podem influenciar negativamente nos resultados neonatais e no tempo de trabalho de parto. Esse método mostrou-se eficiente na redução da dor, independente dos parâmetros citados anteriormente. No entanto, a sua aplicabilidade, no cenário de cuidado brasileiro não é uma realidade, uma vez que não há banheira instalada na maioria dos centros obstétricos. DOR E COMPORTAMENTO DE MULHERES DURANTE O TRABLAHO DE PARTO E PARTO EM DIFERENTES POSIÇÕES (NILSEN et. al., 2011). A intensidade da dor sentida pelas mulheres no trabalho de parto e parto é amplamente variável, e está sujeita a influências psíquicas (comportamental), temperamentais (motivação), culturais (educação), orgânicas (constituição genética) e aos possíveis desvios da normalidade (estresse), além de fatores outros tais como distócias, que podem aumenta-la, e liberação de endorfinas, que pode diminuí-la. Por ser um fenômeno passível de tais influências, a dor é considerada uma experiência subjetiva e pessoal, e deve ser mensurada para permitir a escolha eficaz de um método de alívio. Outro fator que pode interferir na sensação dolorosa parece ser a posição no parto. Um estudo com 20 ensaios clínicos sobre as posições no segundo período do parto confirmou que na posição vertical ou lateral, há diminuição da sensação dolorosa intensa durante o período expulsivo, quando comparada com a supina ou litotomia. Os partos realizados nas diversas formas de posições verticais apresentam redução do período expulsivo quando comparados com partos em litotomia. A redução da duração do expulsivo, das taxas de parto assistido e de episiotomia afirmam o conceito de que os puxos no período expulsivo são mais eficientes em posições verticais. Em contraste, a posição horizontal dificulta esses aspectos, gerando a percepção negativa sobre a mesma, uma vez que dificulta a movimentação, aumenta o sofrimento, o cansaço, a duração do período expulsivo e as intervenções obstétricas. As mulheres, independente da posição, descreveram a intensidade da sensação dolorosa durante o trabalho de parto com valores médios de 7 a 8 e maioria delas referiu dor suportável ou dificilmente suportável. Sabe-se que na posição vertical, as contrações apresentam menos irregularidades em sua forma e ritmo. Certamente por isso, a posição vertical, durante o trabalho de parto, interfira de forma favorável sobre as contrações, permitindo uma melhor qualidade na obtenção da dinâmica uterina, uma diminuição na duração do parto e uma menor 6 Júlia Morbeck – 2º período de medicina @jumorbeck necessidade de administração da ocitocina. Ainda comenta o mesmo autor que, na posição vertical, a ação da gravidade sobre o feto é sinérgica com a das contrações. TERAPIAS COMPLEMENTARES NO TRABALHO DE PARTO: ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO (CAVALCANTI et. al., 2019). Trata-se de estudo clínico, randomizado e controlado do tipo fatorial, utilizando desenho pré e pós-intervenção, oriundo da dissertação intitulada: “Avaliação da dor e ansiedade no trabalho de parto com o uso de intervenções não farmacológicas: ensaio clínico randomizado e controlado”. As parturientes foram alocadas aleatoriamente em um dos três diferentes grupos de intervenção: banho quente de chuveiro, exercícios com bola suíça e o grupo do banho e da bola de forma combinada. A percepção da dor e ansiedade foram avaliadas antes e 30 minutos após a intervenção. Estes desfechos foram avaliados por meio da Escala Visual Analógica (EVA), que compreende uma linha horizontal de 10 cm com extremidades indicando a intensidade, sendo zero (0) “ausência de dor” e dez (10) “pior dor possível”. A EVA é usada para medir vários fenômenos clínicos subjetivos, incluindo dor e ansiedade. A terapia combinada foi realizada com a parturiente sentada sobre a bola, executando exercícios perineais por 30 minutos, durante o banho quente de aspersão (região lombo-sacral). 128 parturientes foram randomizadas e alocadas aleatoriamente nos três grupos de terapias - Grupo Banho Quente de chuveiro (n=44), Grupo Bola Suíça (n=45) e Grupo Banho Quente de chuveiro e Bola Suíça combinados (n= 39). As terapias utilizadas não interferiram na redução da dor duranteo trabalho de parto, entretanto todas demostraram efeito positivo no que se refere a abreviação do tempo de evolução do trabalho de parto ao nascimento, especialmente quando utilizadas de forma combinada. Células-tronco ↠ O termo célula-tronco (CT), do inglês stem cell, diz respeito a células precursoras que possuem a capacidade de diferenciação e auto-renovação ilimitadas, podendo dar origem a uma variedade de tipos teciduais (SOUZA et. al., 2003). ↠ As CT são células indiferenciadas que apresentam como características: capacidade de proliferação ilimitada, autorrenovação, produção de diferentes linhagens celulares e regeneração de tecidos (ROCHA et. al., 2012). ↠ A proliferação das CT ocorre por meio de mitoses sendo responsável por garantir um número adequado de células-tronco em determinado local do organismo, em um momento específico de seu desenvolvimento (ROCHA et. al., 2012). ↠ A autorrenovação é o processo pelo qual as CT geram cópias idênticas de si mesmas por meio de sucessivas mitoses, o que significa que o organismo mantém um “estoque” permanente deste tipo celular (ROCHA et. al., 2012). ↠ A diferenciação é a capacidade que as CT apresentam de gerar tipos celulares distintos. Não se sabe exatamente como isso ocorre, mas é possível afirmar que o processo de diferenciação é regulado pela expressão preferencial de genes específicos nas CT (ROCHA et. al., 2012). ↠ A regeneração de tecidos ocorre quando as CT presentes em diversos locais do organismo recebem sinais específicos para se dividirem e reporem as células perdidas se houver lesão tecidual (ROCHA et. al., 2012). ↠ Em virtude dessas propriedades peculiares das CT, muitos cientistas buscam a possibilidade de encontrar a cura para diversas enfermidades por meio da substituição dos tecidos danificados por grupos de CT (ROCHA et. al., 2012). As células-tronco originam células-filhas, que seguem dois destinos: algumas permanecem como células-tronco, mantendo sua população (autorrenovação), e outras se diferenciam em outros tipos celulares com características específicas. Acredita-se que a decisão inicial pela autorrenovação ou diferenciação seja aleatória (modelo estocástico), enquanto a diferenciação posterior seria determinada por agentes reguladores no microambiente medular, de acordo com as necessidades do organismo (modelo indutivo) (JUNQUEIRA, 13ª ed.). ↠ Normalmente, entre uma célula-tronco e sua progênie totalmente diferenciada existe uma população intermediária conhecida como células amplificadoras transitórias, que possuem uma capacidade proliferativa mais limitada e um potencial de diferenciação restrito. A presença destas células amplificadoras transitórias também explica como um tecido pode manter uma produção elevada de células diferenciadas a partir de um pequeno número de células-tronco. Como, normalmente, as células-tronco possuem um ciclo celular lento, muitas das células em divisão em um determinado tecido são células amplificadoras transitórias, que estão destinadas a se diferenciar após um determinado número de divisões (SOUZA et. al., 2003). ↠ Desse modo, a capacidade de divisão celular não é, por si mesma, um indicador da condição de célula-tronco. As células-tronco estão presentes no embrião, quando são designadas células-tronco embrionárias, mas podem também ser encontradas em tecidos adultos, originando as células-tronco adulta (SOUZA et. al., 2003). ↠ As CT podem ser classificadas segundo sua potencialidade em toti, pluri ou multipotentes (SCHWINDT et. al., 2005) 7 Júlia Morbeck – 2º período de medicina @jumorbeck CÉLULAS-TRONCO TOTIPOTENTES ↠ As células-tronco totipotentes podem originar tanto um organismo totalmente funcional, como qualquer tipo celular do corpo, inclusive todo o sistema nervoso central e periférico. Correspondem às células do embrião recém- formado e têm potencial para originar até mesmo as células do folheto extraembrionário que formarão a placenta. Entretanto, estas células são efêmeras e desaparecem poucos dias após a fertilização (SOUZA et. al., 2003). Totipotentes: capazes de gerar todos os tipos celulares embrionários e extraembrionários. Ex: zigoto, células embrionárias na fase de mórula (ROCHA et. al., 2012). CÉLULAS-TRONCO PLUTIPOTENTES ↠ As pluripotentes são células capazes de originar qualquer tipo de tecido sem, no entanto, originar um organismo completo, visto que não podem gerar a placenta e outros tecidos de apoio ao feto. Formam a massa celular interna do blastocisto depois dos quatro dias de vida e participam da formação de todos os tecidos do organismo (ROCHA et. al., 2012). Apesar de existirem em menor número, as células-tronco pluripotentes estão presentes, também, em indivíduos adultos. Se oriundas da medula óssea, por exemplo, podem originar células de sangue, ossos, cartilagem, músculos, pele e tecido conjuntivo (SOUZA et. al., 2003). ↠ A proliferação das células-tronco pluripotentes origina células-filhas com potencialidade menor – as células progenitoras multipotentes, que produzem as células precursoras (blastos). É nas células precursoras que as características morfológicas diferenciais das linhagens aparecem pela primeira vez, pois as células-tronco pluripotentes e as progenitoras são indistinguíveis morfologicamente e se parecem com os linfócitos grandes. (JUNQUEIRA, 13ª ed.). Pluripotentes: capacidade de diferenciação em células pertencentes aos três folhetos embrionários: ectoderma, mesoderma e endoderma, assim como as células germinativas primordiais (CGP). Ex: células embrionárias derivadas da massa interna do blastocisto (ROCHA et. al., 2012). CÉLULAS-TRONCO MULTIPOTENTES ↠ As células-tronco multipotentes são um pouco mais diferenciadas, presentes no indivíduo adulto, com capacidade de originar apenas um limitado número de tipos teciduais. Estas células são designadas de acordo com o órgão de que derivam e podem originar apenas células daquele órgão, possibilitando a regeneração tecidual (SOUZA et. al., 2003). Multipotentes: diferenciação limitada a determinados tipos celulares. Ex: células em estágio posterior ao desenvolvimento fetal e que persistem após o nascimento (ROCHA et. al., 2012). OBS.: Existem ainda células oligopotentes, capazes de gerar células mais restritas a uma linhagem do que as multipotentes (SCHWINDT et. al., 2005) CÉLULAS-TRONCO UNIPOTENTES ↠ Unipotentes: capacidade de gerar um único tipo de tecido. Ex: células da camada germinativa da epiderme, eritroblastos, espermatogônias dos testículos (ROCHA et. al., 2012). Quanto à origem, as células-tronco podem ser divididas em células- tronco embrionárias (CTE), derivadas da massa celular interna de um blastocisto (embrião prematuro), e células germinativas embrionárias (CGE), obtidas do tecido fetal em um estágio mais avançado de desenvolvimento (da espinha gonadal) (SOUZA et. al., 2003). OBS.: As células oligopotentes e unipotentes devem ser consideradas células progenitoras e não CT. Sendo esta uma área nova, é comum a confusão de conceitos e o uso impróprio das definições acima (SCHWINDT et. al., 2005) CÉLULAS-TRONCO EMBRIONÁRIAS ↠ No embrião em estágio de blastocisto, as células- tronco da massa celular interna se diferenciam para formar o ectoderma primitivo, o qual, durante a gastrulação, finalmente se diferencia nos três folhetos embrionários (ectoderma, mesoderma e endoderma). Quando removidas do seu ambiente embrionário normal e cultivadas sob condições apropriadas, estas células dão origem a células que se proliferam e se renovam indefinidamente (SOUZA et. al., 2003). ↠ As células-tronco embrionárias são células pluripotentes dotadas de grande plasticidade, que apresentam características essenciais, como uma ilimitada capacidade de proliferação indiferenciada in vitro, além de formaros derivados dos três folhetos embrionários mesmo após um longo período em cultura (SOUZA et. al., 2003). Devido à sua origem, as CTE podem se distinguir de outras linhagens de células humanas pluripotentes denominadas células do carcinoma embrionário (CCE) e células germinativas embrionárias (CGE). As CCEs são linhagens de células pluripotentes derivadas de componentes de células-tronco indiferenciadas, originárias de tumores de células germinativas, que surgem de forma espontânea, encontradas ocasionalmente em malformações de ratos e humanos. Já as CGEs são derivadas de células germinativas das cristas genitais de fetos humanos ou de ratos e, assim como as duas primeiras, são capazes 8 Júlia Morbeck – 2º período de medicina @jumorbeck de formar as três camadas germinativas que compõem todos os órgãos do corpo humano, embora seu potencial seja mais limitado se comparado com as CTEs, pois se encontram em um estágio mais avançado de desenvolvimento (SOUZA et. al., 2003). CÉLULAS-TRONCO ADULTAS ↠ Além de no embrião, as células-tronco também são encontradas em vários órgãos e tecidos no indivíduo adulto, onde participam da homeostase tecidual, gerando novas células devido à renovação fisiológica ou em resposta a uma injúria. Tais populações celulares indiferenciadas mantidas no organismo adulto são denominadas células-tronco adultas (SOUZA et. al., 2003). ↠ Estas células, assim como as CTEs, apresentam a telomerase, não estando, portanto, sujeitas à senescência celular, fenômeno que ocorre nas demais células somáticas diplóides, devido ao encurtamento do telômero após sucessivas mitoses (SOUZA et. al., 2003). ↠ As células-tronco adultas estão em estado quiescente ou em baixa proliferação, localizando-se em regiões específicas essenciais para o seu desenvolvimento e a manutenção de seus atributos, particularmente a capacidade de autorenovação. Algumas regiões estão claramente definidas dentro de seus respectivos tecidos e as células-tronco ali localizadas podem ser facilmente identificadas pela sua morfologia e localização espacial. Já em outros tecidos, não é possível definir a exata localização de um nicho de células-tronco, sendo necessário desenvolver um painel de marcadores moleculares para este fim (SOUZA et. al., 2003). Adultas: isoladas de órgãos e tecidos diferenciados, como: medula óssea, sangue (periférico ou de cordão umbilical), retina, córnea, cérebro, músculos esqueléticos, polpa dental, fígado, pele, tecido adiposo, epitélio gastrointestinal e pâncreas (ROCHA et. al., 2012). ↠ Uma das fontes mais utilizadas para extração de CT- adultas é a medula óssea, amplamente estudada face ao uso clínico em transplantes. Nesse tecido, encontramos dois tipos de CT: as hematopoiéticas e as mesenquimais. As CT-hematopoiéticas são responsáveis por toda progênie granulocítica e mielocítica (SCHWINDT et. al., 2005) OBS.: As CT-fetais, assim como as adultas, não se diferenciam espontaneamente e ainda apresentam outras vantagens: estão presentes em abundância por todo o organismo em desenvolvimento e possuem maior potencial de auto-renovação. Teoricamente, pode- se isolar CT-fetais de qualquer tecido, desde que a extração ocorra durante a formação destes tecidos no período fetal. No entanto, há importantes questões éticas envolvidas na extração de tais células de humanos (SCHWINDT et. al., 2005) OBSERVAÇÃO As células tronco mesenquimais se sobressaem por serem capazes de dar origem a tecidos mesodérmicos ou não. Também possui função de modulação imunológica; as células mesenquimais (MSC) são grandes secretoras hormonais e são muito importante no processo inflamatório por secretar substancias de caráter anti-inflamatório (ALVES et. al., 2019). De todas as linhagens de células-tronco somáticas estudadas até o presente momento, as MSC apresentam maior plasticidade, originando tecidos mesodermais e não mesodermais (ALVES et. al., 2019). COMO OCORRE A DIFERENCIAÇÃO CELULAR? As CT-fetais e adultas, sendo mais comprometidas a determinadas linhagens celulares, são consideradas multipotentes. No entanto, há inúmeros trabalhos indicando que CT provenientes de um tecido possuem a capacidade de originar células específicas de um outro tecido não-relacionado. Assim, foram criadas algumas hipóteses que tentam explicar os mecanismos pelos quais a diferenciação celular ocorre. Vale ressaltar que os mecanismos evocados parecem depender da população celular e do tecido analisado (SCHWINDT et. al., 2005) De forma geral, as CT expressam, em sua superfície, muitas moléculas associadas a interações célula-célula e célula-matriz. Os mecanismos de sinalização celular são de fundamental importância no processo de diferenciação, levando em conta que as CT, ao se dividirem, podem originar uma célula filha idêntica e outra mais especializada (divisão assimétrica) de acordo com o microambiente (SCHWINDT et. al., 2005) A transdiferenciação é um dos mecanismos propostos para explicar, por exemplo, a origem de células da linhagem hematopoiética a partir de CT-neurais e a diferenciação de células da medula óssea em células neurais e hepatócitos. Nesse mecanismo, a conversão de uma linhagem a outra ocorreria diretamente, a partir da ativação de um conjunto de genes que alteraria a especificidade celular. A conversão entre diferentes linhagens celulares também poderia ocorrer via dediferenciação, um estágio intermediário, em que uma célula especializada torna-se uma célula mais primitiva, multipotente, para então se rediferenciar em um outro tipo celular. Uma terceira explicação baseia-se na pureza e na homogeneidade da população em estudo, ou seja, há a possibilidade de coexistirem distintos tipos de CT e progenitores em um tecido, que contribuiriam para o surgimento dos outros tipos celulares (SCHWINDT et. al., 2005) A contribuição de células entre diversos tecidos também pode ocorrer a partir da ação de uma única CT-pluripotente, que é capaz de dar origem a células de tecidos formados a partir de diferentes folhetos embrionários. O último mecanismo de plasticidade a ser considerado é a fusão celular em que, após a fusão entre células de diferentes linhagens, os marcadores das células do hospedeiro são transferidos para a célula fundida. Terada et al. Demonstraram, in vitro, que células da medula óssea podem fundir-se espontaneamente com células- tronco embrionárias. Dessa forma, as células da medula óssea fundidas podem assumir o fenótipo das células receptoras, sugerindo uma “transdiferenciação”. No entanto, parece improvável que o mecanismo de fusão seja responsável pela regeneração tecidual em larga escala, visto a baixíssima frequência com que esse evento ocorre. Em diversos estudos, a proporção de CT transplantadas, que foram incorporadas pelo tecido lesado e que se diferenciaram, não explica a melhora funcional observada (SCHWINDT et. al., 2005) 9 Júlia Morbeck – 2º período de medicina @jumorbeck Assim, uma explicação relevante para a regeneração tecidual após aplicação de CT é a liberação de citocinas e fatores tróficos no local da lesão. Como a maioria das CT é capaz de identificar e migrar até o local lesado, é clara sua capacidade de responder a fatores quimiotáticos (liberados pelo tecido lesado). Há ainda evidências de que estas células, por sua vez, podem ser capazes de liberar outras moléculas em resposta aos estímulos recebidos8. Há várias hipóteses quanto às supostas funções de tais fatores na lesão, dentre elas: liberação de moléculas que previnem a morte celular, recrutamento de CT adjacentes do próprio tecido (com subsequente diferenciação), interferência na inflamação provocada pelo dano tecidual (modulando a resposta do sistema imune), suporte de moléculas ou enzimas que suprem defeitos metabólicos (SCHWINDT et. al., 2005) Nos últimos cinco anos, diversos trabalhos têm fornecidopistas da existência de CT em praticamente todos os tecidos de um organismo adulto, não se tratando apenas de progenitores comprometidos, mas células com capacidade de se diferenciar em tipos celulares não relacionados ao tecido de onde provêm. Se o próprio corpo possui essa gama de células com elevada potencialidade, então por que não ocorre regeneração completa de todos os tecidos, após a lesão aguda ou mesmo nas situações de desgaste natural e envelhecimento? (SCHWINDT et. al., 2005) Provavelmente as CT mais potentes em um organismo adulto mantêm-se “indiferenciadas” desde estágios iniciais do desenvolvimento, porém estão sob controle de microambientes que sinalizam para uma especificidade celular de acordo com o contexto tecidual. Já na condição de cultura, tais células são estimuladas por diversos fatores que não existem em seu ambiente de origem e que alteram o seu comportamento. Assim sendo, muitos experimentos realizados in vitro não podem ser extrapolados para modelos in vivo (SCHWINDT et. al., 2005) TERAPIAS COM CÉLULAS-TRONCO Uso terapêutico de células tronco em cirrose hepática O transplante de células de células tronco mesenquimais pode ser visto com uma nova opção terapêutica para o tratamento de cirrose hepática, substituindo o transplante hepático ortotópico, que é o tratamento mais utilizado para as fases finais da doença, embora sua realização possua restrições (ALVES et. al., 2019). A utilização de células tronco mesenquimais para o tratamento de cirrose hepática possui resultados eficazes, porém uso desta técnica ainda entra em conflito com aspectos éticos e o os efeitos colaterais a esse transplante ainda não podem ser mesurados (ALVES et. al., 2019). Tratamento de Diabetes Mellitus utilizando células-tronco Cientistas da Universidade de Miller School of Medicine de Miami, apontam que células tronco presentes no pâncreas possuem a capacidade de recuperar as células pancreáticas produtoras de insulina. O estudo consiste em regenerar as células betas que sofreram destruição autoimunes, utilizando-se de células tronco que farão o papel da regeneração. Essa descoberta beneficiará tanto portadores de diabetes tipo I, como também portadores de diabetes tipos II (ALVES et. al., 2019). Uso de células tronco no tratamento do Mal de Parkinson As células tronco podem ser aproveitadas para reparação de doenças degenerativas, como por exemplo mal de Parkinson, que é uma doença crônica neurológica provocada pela falta de transmissão de neurônios dopaminérgicos. A origem da causa da doença é desconhecida, porém desconfia que a mesma pode advir de fatores genéticos e ambientais. Os pesquisadores geraram as células iPS a partir de células da pele e do sangue, tanto de pacientes saudáveis quanto de pacientes com Doença Parkinson. Em seguida, mantiveram essas células vivas em laboratório e as induziram a se transformarem em células progenitoras dopaminérgicas, ou seja, em células neurais com capacidade de produzir dopamina (ALVES et. al., 2019). O próximo passo foi então transplantar tais células em um modelo de Doença de Parkinson em macacos. Como resultado, foi observada melhora nos movimentos espontâneos dos animais após o transplante destas células-tronco, além de não serem encontrados tumores até 2 anos após o procedimento. Porém, nos estudos pré-clínicos, os efeitos positivos demonstrados com relação à possível reposição dos neurônios dopaminérgicos, a preservação do circuito neural e a amenização dos sintomas, apresentam questionamentos que precisam ser pesquisados antes que se estabeleça a terapia celular como alternativa para tratamento em pacientes com essa doença (ALVES et. al., 2019). IMPORTANTE LEMBRAR QUE ESSAS TERAPIAS AINDA ESTÃO EM FASE DE TESTE E PRECISA SANAR INÚMEROS QUESTIONAMENTOS EM VOLTA DESSAS PESQUISAS. 10 Júlia Morbeck – 2º período de medicina @jumorbeck Referências GAYESKI; M. E.; BRUGGEMANN, O. M. Métodos não farmacológicos para alívio da dor no trabalho de parto: uma revisão sistemática. Texto Contexto Enfermagem, v. 19, n. 4, p. 774-782, 2010. NILSEN et. al. Dor e comportamento de mulheres durante o trabalho de parto e parto em diferentes posições. Revista Escola de Enfermagem USP, v. 45, n. 3, p. 557- 565, 2011. CAVALCANTI et. al. Terapias complementares no trabalho de parto: ensaio clínico randomizado. Revista gaúcha de Enfermagem, 2019. ROCHA et. al. Considerações sobre células-tronco embrionárias. Vetores e Zootecnia, v. 19, n. 3, p. 303-313, 2012. SOUZA et. al. Células-tronco: uma breve revisão. Revista Clínica Médica, v. 2, n. 2, p. 251-256, 2003. SCHWINDT et. al. Proliferar ou diferenciar? Perspectivas de destino das células-tronco. Jornal Brasileiro de Neurocirurgia, v. 16, n. 1, p. 13-19, 2005. ALVES et. al. O uso terapêutico de células-tronco. Revista Saúde em Foco, 2019. GUYTON & HALL. Tratado de Fisiologia Médica, 13ª ed. Editora Elsevier Ltda., 2017 JUNQUEIRA, L. C.; CARNEIRO, J. Histologia básica: texto e atlas. 13. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018 TORTORA. Princípios de Anatomia e Fisiologia. Disponível em: Minha Biblioteca, (14th edição). Grupo GEN, 2016.
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