4 FISIOLOGIA E AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA FUNÇÃO TIREOIDEANA

Prévia do material em texto

TXXIV Larissa Cardeal 
 
 
4. FISIOLOGIA E AVALIAÇÃO 
LABORATORIAL DA FUNÇÃO 
TIREOIDEANA 
 
 
- se origina no forame cego, que encontra-se na 
base da língua e, durante o desenvolvimento fetal 
ela desce pelo ducto tireoglosso e irá se localizar 
na região cervical anterior 
- o istmo fica logo abaixo da cartilagem cricoide > 
alguns indivíduos podem ter o lobo piramidal na 
região de istmo – trata-se de um resquício da 
tireóide na sua descida pelo ducto tireoglosso > 
pode ser sentido na palpação e confundido com 
nódulo 
- formato que lembra uma borboleta 
 
 
- composta por folículos tireoideanos, que são 
esferas repletos de coloide, revestidos pelas 
células foliculares, organizadas em camada 
monocelular 
 
- o coloide é o local de armazenamento de iodo e 
de hormônios tireoideanos > estoque de iodo que 
não está sendo utilizado no momento 
- as células ao redor são as células foliculares e 
as células C 
 > as células C também são conhecidas 
como células parafoliculares, pois encontram-se 
paralelas, ao lado do folículo e são responsáveis 
pela secreção de calcitonina, que está envolvido 
no controle do cálcio no organismo 
 > o maior controle regulatório do cálcio no 
organismo ocorre pela ação do PTH 
 > podem haver tumores de tireoide que se 
originam nessas células C – carcinomas 
medulares de tireoide – são raros 
 > obs: quando há retirada da tireoide, os 
pacientes podem ficar com hipotireoidismo > não 
se faz reposição de calcitonina, apenas de 
levotiroxina 
| os carcinomas mais comuns da tiroide são os 
carcinomas foliculares e papilíferos da tireoide, 
que são originados das células foliculares da 
tireoide 
TXXIV Larissa Cardeal 
 
 
 
- representação de célula folicular 
- M. BL = membrana basolateral, que é voltada 
para o lado de fora do coloide 
- M. Ap = membrana apical, que é voltada para o 
contato com o coloide 
- proteína NIS (sódio-iodo-simporter) na M. BL > 
o iodeto entra na célula folicular, junto ao sódio, 
através dessa proteína, sendo muito importante 
para a captação do iodo, que vem na forma de 
iodeto 
 > esse iodeto é jogado para o coloide – no 
coloide ocorre e redução do iodeto a I2, que trata-
se da primeira etapa da organificação do iodo – 
primeira etapa de sua participação na formação 
do hormônio tireoideano 
 > a retirada desse elétron do iodeto 
(redução - formando I2) será realizada pela 
tireoperoxidase (TPO - enzima que gera peróxido 
de hidrogênio nessa reação) 
- produção de Tg (tireoglobulina) pela tireoide é 
necessária para a produção dos hormônios 
tireoideanos 
 > a Tg é uma molécula de aminoácidos que 
é rica em moléculas de tirosina, como se fosse um 
varal de proteínas tirosina 
> a Tg é produzida no RER, processada no 
CG e secretada na região do coloide 
> após a Tg ser jogada no colóide, a 
tireoperoxidase entra novamente em ação, de 
forma que incorpora a Tg à molécula de iodo (I2) 
 > com essa incorporação da Tg ao iodo pela 
TGO, há formação das moléculas MIT 
(monoiodotirosina), DIT (diiodotirosina), RT3, T3 
(acoplamento da DIT com a MIT – formando 
triiodotironina) e T4 (acoplamento da DIT com a 
DIT, formando tetraiodotirosina - tiroxina) 
 > todas essas moléculas encontram-se no 
interior da tireoglubilina (Tg) – um “feno” proteico 
 > a célula folicular endocita a 
tireoglobulina com esse “feno” proteico, de forma 
que essas proteínas serão “separadas” por meio 
da ação das proteases 
 > pela ação das proteases, há separação do 
T3 e do T4, presentes na tireoglobulina que são, 
então, secretados 
| obs: 80% da secreção da tireoide é de T4 e não de 
T3 
- o T3 e o T4, hormônios tireoideanos, podem 
circular de forma isolada na corrente sanguínea 
ou acoplado a proteínas transportadoras (que 
ocorre de forma majoritária) 
 - TBG (tiroxin biden globulin) > produzida 
pelo fígado, fica circulante e vai captar o T4 e 
transportá-lo para os tecidos 
 - transferritina 
 - albumina 
- 2 sítios antigênicos de doenças autoimunes: 
 > TPO – anticorpos anti TPO atuam contra 
essa enzima específica da tireoide 
 > Tg – anticorpos anti Tg 
 
TXXIV Larissa Cardeal 
 
 
- a tirosina possui um anel aromático como 
radical 
- quando a tirosina sofre a iodação pela 
peroxidase, incorpora o iodo no anel aromático 
 > se a tirosina incorpora apenas um iodo, 
passa a ser denominada monoiodotirosina (MIT) 
 > se a tirosina incorpora 2 iodos, passa a 
ser denominada diiodotirosina (DIT) 
 > se houver acoplamento de uma DIT a uma 
MIT passa a ser denominada triiodotironina ou 
tironina (T3) 
 > se houver acoplamento de uma DIT a 
outra DIT, passa a ser denominada 
tetraiodotironina ou tiroxina (T4) 
 
- a tireoide produz, preferencialmente, T4, mas o 
hormônio biologicamente ativo é o T3 
- o T3 que entra na célula, encontra o núcleo e 
desencadeia a expressão de diversos genes e de 
diversas proteínas, que modulam várias funções 
celulares 
- a T4 pode adentrar também nas células 
periféricas > essas células possuem uma enzima 
denominada deiodinase, a qual retira um iodo do 
T4, de forma que ele vire T3 
 > os tecidos periféricos é que fazem a 
conversão e ativação do T3 no organismo 
 > função importante relacionada ao fígado, 
que tem importante papel endócrino na fisiologia 
dos hormônios tireoideanos, de forma que 
transforma o T4 em T3 
 > quando uma célula retira o iodo pela 
deiodinase, ela pode utilizar aquele T3 produzido 
ou pode jogá-lo de volta para a circulação – o 
fígado faz muito isso: pega o T4, deiodina o T4 a T3 
e joga esse T3 para a corrente sanguínea para uso 
de órgãos periféricos 
 | mas todos os tecidos periféricos 
possuem essa função de produzir T3 a partir do T4 
por ação da deiodinase 
- quando o T3 se liga ao receptor de hormônio da 
tireoide no núcleo das células, se acopla ao 
receptor retinoide X e induz a síntese de novas 
proteínas, que estarão relacionadas ao 
metabolismo, ao funcionamento cardiovascular, 
desenvolvimento do SNC, efeitos no crescimento 
 | excesso de hormônio tireoideano 
aumenta o metabolismo – aumento de 
glicogenólise e gliconeogênese (pode causar 
elevação na glicemia, aumento na reabsorção da 
massa óssea (osteoporose) 
 | excesso de hormônio tireoideano 
aumenta a função cardiovascular – palpitações, IC 
 | escassez de hormônio tireoideano gera 
bradipsiquia (pensamento e fala lentificada) | 
excesso causa aceleração no pensamento e fala, 
ansiedade 
 | hormônio tireoideano é necessário para 
que haja um adequado crescimento nas crianças 
(pode ser causa de baixa estatura na criança) 
 
TXXIV Larissa Cardeal 
 
 
- as enzimas deiodinases D1 e D2 farão a ativação 
do T4 em T3, com retirada de um iodo do T4 
 | D1 e D2 retiram o iodo do anel externo 
- as enzimas deiodinases D1 e D3 realizam a 
inativação do T4, com retirada de um iodo do T4 
 | D1 e D3 retiram o iodo do anel interno – 
produção de iodo reverso (inativo, sem função) 
- obs: o T3 também pode ser inativado pela D1 e 
pela D3 a T2 e T1 
| D1 pode ativar ou inativar > é expressa no fígado, 
rim e tireoide, mas preferencialmente no fígado, 
órgão que consegue modular a atividade da D1 – o 
fígado possui controle da função tireoideana 
| D2 sempre ativa 
| D3 sempre inativa 
 
- o fígado é capaz de ativar T3 e T4 e inativar o T3, 
modulando a função do hormônio tireoideano 
 
- o TRH hipotalâmico irá estimular a hipófise 
anterior a secretar TSH > o TSH da hipófise irá 
estimular a hipófise a secretar T3 e T4 
(preferencialmente T4, que é convertido 
perifericamente a T3) 
- ocorre um feedback negativo dos hormônios 
tireoideanos (T3 e T4) tanto na hipófise quanto no 
hipotálamo, inibindo a secreção desses 
hormônios 
- na clínica é útil a avaliação do TSH, do T3 e do T4 
 
- indivíduo em eutireoidismo > hipófise secreta 
TSH, que atua sobre a tireoide, que secretaT3 e 
T4, que farão o feedback negativo na hipófise, 
inibindo a produção de mais TSH > equilíbrio da 
função 
- indivíduos que tenham feito tireoidectomia ou 
que tenham hipofunção da tireoide (tireoidite de 
Hashimoto – autoimune) > produção de T3 e T4 cai 
> não há feedback negativo para a hipófise > sem 
esse feedback, ocorre maior produção de TSH, 
com o objetivo e tentativa de que estimule a 
tireoide a produzir mais hormônios tireoideanos 
- indivíduos que tenham hiperfunção da tireoide 
por bócio difuso (doença de Graves), adenoma 
tóxico (doença de Plummer) > excesso de 
hormônio tireoideano, produzindo intenso 
feedback negativo – a secreção do TSH fica baixa, 
supressa pela alta quantidade de T3 e T4 
>> a partir da avaliação do TSH consegue-se 
chegar à previsão de hiper e hipotireoidismo 
TXXIV Larissa Cardeal 
 
 
 
- escolhe-se a avaliação do TSH, pois sua função 
ocorre na forma de log linear (y em log, x linear) 
 > se ocorre aumento de 2x no T4, o TSH irá 
aumentar em 100x, ou seja, um pouquinho de 
alteração no hormônio tireoideano, promove uma 
grande alteração na secreção do TSH 
| obs: diferentes laboratórios podem usar 
diferentes faixas de referência 
- em cinza > faixa de referência do valor normal 
de TSH > 0,4 a 4mUI/L 
- a base do triangulo indica o valor de referência 
de normalidade do T4 é 0,7 a 1,8 ng/dL 
- obs: o T3 e o T4 demoram para se alterar, por 
isso, deve-se dosar o TSH, no geral 
 
- cada indivíduo tem seu basal de TSH, T3 e T4, de 
acordo com a genética e esse basal pode se 
alterar em decorrência da idade > mas que devem 
estar dentro dos valores de referência 
- quando o fígado percebe a queda do T4, para que 
não haja problemas de disponibilidade de T3, 
começa fazer produção de T3 por ação da 
deiodinase > o fígado consegue compensar essa 
queda inicialmente 
- a definição de hipotireoidismo subclínico é 
laboratorial > se refere a uma discreta alteração 
do TSH, sem alteração dos hormônios 
tireoideanos – paciente pode vir já com sintomas 
como astenia, unhas quebradiças, sonolência, 
queda de cabelo, etc 
 | para ser considerado hipotireoidismo 
subclínico, o paciente deve ter níveis de TSH entre 
4 a 20 
- sem o devido tratamento, a doença tireoideana 
continua evoluindo, até que chega em um ponto 
que o T4 cai a níveis suficientes para que seja 
detectado e diagnosticado como hipotireoidismo 
 | nesse momento, os níveis de TSH estão 
muito elevados, “estourados” > acima de 20 – 
hipotireoidismo declarado 
 | dosar o T4, nesse caso, não é 
fundamental, pois com esse nível de TSH, há um 
hipotireoidismo indúbito, declarado; além disso, 
paciente provavelmente já terá uma clínica mais 
exuberante 
- conforme se evolui o quadro e a deiodinase 
consegue manter relativamente estável o nível de 
T3, chega um ponto que ela já se torna incapaz de 
manter os níveis, e o T3 começa cair também 
 > pacientes com T3 muito abaixo do normal 
podem chegar em coma mixedematoso 
 | obs: dosar T3 para diagnóstico de 
hipotireoidismo NÃO É INDICADO, embora a 
dosagem de T4 até possa ser considerada 
 
TXXIV Larissa Cardeal 
 
 
 
- a coleta deve ser pela manhã pois todos os 
hormônios possuem ritmo circadiano, oscilam 
durante o dia 
 > para que haja uma normalização, sem 
interferência do ciclo, deve ser colhido pela 
manhã 
 
- valores de normalidade, no estudo, foram de 
0,45 a 4,12mU/L 
 
- o valor de TSH também depende da faixa etária 
 
- o valor máximo de normalidade do TSH em 
indivíduos mais velhos é mais elevado > deve-se 
analisar essa variabilidade e “aceitar” níveis um 
pouco mais elevados de TSH em população mais 
idosa 
 
- se o TSH vier alterado, deve-se dosar 
novamente o TSH e dessa vez, solicitar também 
dosagem de T4 livre >> solicitar nova dosagem em 
2 a 12 semanas – o retorno mais precipitado ou 
mais longo vai depender da clínica 
 | obs: o T3 não é um exame que se solicita 
na rotina para rastreio de hipotireoidismo 
| a dosagem do T3 é indicada para casos quando 
houver suspeita de HIPERTIREOIDISMO ou de 
TIREOTOXICOSE > paciente com TSH supresso, 
palpitações, tremores, perda de peso 
 | há alguns casos em que há “T3-
tireoxicose” – pode ser que os níveis de T3 se 
elevem antes do que os níveis de T4 
TXXIV Larissa Cardeal 
 
 
 
- 99% das causas de hipotireoidismo são 
primárias, sendo o TSH um marcador muito 
sensível para esse diagnóstico 
- o problema é quando a disfunção é central (na 
hipófise) >> sendo assim, a dosagem de TSH não 
auxilia no diagnóstico – mas lembrar: apenas 1% 
dos pacientes possuem hipotireoidismo central 
 > pode ser por tumor hipofisário, TCE – 
indícios de doença hipotalâmica 
 
- independente do TSH, já haverá hipotireoidismo, 
uma vez que já há T4 livre BAIXO 
- lesão central, como tumor de hipófise, por 
exemplo > hipofunção hipofisária – pode haver 
diminuição da secreção de TSH – essa quantidade 
insuficiente de TSH não estimula de forma 
adequada a tireoide, que passa a secretar menos 
T4 livre > T4 livre baixa 
- dosagem hormonal > feita pelo método ELISA, 
que utiliza como método, uma reação antígeno 
anticorpo 
 > uma hipófise doente, pode começar 
liberar outras substâncias, que não sejam, 
necessariamente, o TSH, mas que podem ser 
parecidas com o TSH, mas que não possuem 
função e que reagem com o anticorpo do método 
ELISA, sendo encontrado no exame, valores 
normais de TSH || o mesmo ocorre quando há 
elevação de TSH em patologia de hipotireoidismo 
central (6 a 8, geralmente) 
 || dica: quando há hipotireoidismo primário, 
o TSH já estará em torno de 20 
 
- avaliação das proteínas carreadoras dos 
hormônios tireoideanos 
 > TBG (globulina ligadora do hormônio 
tireoideanos) 
 > transtirrerina 
 > albumina 
- são muito semelhantes quanto ao peso 
molecular, mas em termos de quantidade, há 
maior prevalência de albumina 
- a TBG é a principal proteína que carreia o 
hormônio tireoideano, mas tem pouco local para 
ocupação (21), sendo que a transtirretina (350) 
tem mais do que a TBG, mas menos do que a 
albumina (50.000) 
- o hormônio tireoideano tem mais afinidade pela 
TBG >> mesmo que haja menos local de ocupação 
na TBG, ela é a que realiza o transporte dos 
hormônios tireoideanos de forma majoritária 
 > 80% do T3 circulante encontra-se ligado 
à TBG 
 > 68% do T4 circulante encontra-se ligado 
à TBG 
TXXIV Larissa Cardeal 
 
 
 
- o hormônio livre circula em uma concentração 
1000x a menos do que a circulação total 
 > o mais importante é o hormônio livre, o 
que possui função; porém, em algumas situações, 
é importante realizar a dosagem de fração total 
 > a fração total é uma estimativa indireta 
da fração livre (que é a que realmente avalia a 
função dos hormônios tireoideanos) 
 > a fração total pode sofrer interferência 
das proteínas carreadoras e não 
necessariamente estar representando uma 
doença tireoideana 
- fatores que influenciam os níveis séricos das 
proteínas de ligação dos hormônios tireoideanos: 
I. aumento de TBG: promove aumento de T3 e de 
T4 totais, mas não promove alteração nos níveis 
de hormônios tireoideanos livres – a função 
tireoideana ainda estará normal 
 | congênito – indivíduo sempre terá esse 
nível de TBG, T3 e T4 totais mais elevados 
| gravidez e uso de anticoncepcionais com 
estrogênio 
| hepatite aguda promove aumento de TBG 
pela destruição de hepatócitos, que acabam 
liberando o excesso de TBG do hepatócito 
II. redução de TBG: promove redução de T3 e de T4 
totais, mas não promove alteração nos níveis de 
hormônios tireoideanos livres – a função 
tireoideana ainda estará normal 
 | doença hepática crônica (cirrose) – o 
fígado produz TBG, lesões hepáticas podem 
promover diminuição da produção de TBG e, 
consequentemente, queda da fração total 
 | desnutrição proteica promove perda de 
proteínas| disfunção nefrótica também promove 
perda proteica pela urina 
III. aumento de transtirretina: promove aumento 
de T3 e de T4 totais, mas não promove alteração 
nos níveis de hormônios tireoideanos livres – a 
função tireoideana ainda estará normal 
 
- drogas que possuem maior ou menor afinidade 
ao TBG e acabam deslocando os hormônios 
tireoideanos ou incentivando sua maior ligação à 
proteína >> diminuem ou aumentam a quantidade 
de T3 e T4 totais por diminuição ou aumento dos 
locais de ligação desses hormônios às proteínas 
carreadoras >> não há alteração nos níveis de T3 
e T4 a longo prazo (sem disfunção tireoideana ou 
de níveis desses hormônios de forma livre 
circulante) 
| CAUSAS CONGÊNITAS RARAS: 
I. Hipertiroxinemia familiar: excesso de tiroxina 
(T4) com albumina mutante herdada 
geneticamente 
> essa albumina mutante não gera problemas 
maiores ao indivíduo, mas ela possui mais sítios 
de ligação aos hormônios tireoideanos, sendo 
aqui, especificamente maior ligação do T4 – o T4 
passa a se ligar mais à albumina, o que promove 
um aumento dos seus níveis 
> pacientes têm APENAS T4 LIVRE ELEVADO; TSH, 
T3 e T4 total e T3 livre têm níveis normais; 
palpação da tireóide é normal; indivíduos não têm 
sintomas; há diversos indivíduos na família que 
têm alteração nos níveis de T4 
TXXIV Larissa Cardeal 
 
 
II. Hipertriiodotironinemia disalbuminêmica: 
excesso de triiodotironina (T3) com albumina 
mutante herdada geneticamente 
> essa albumina mutante não gera problemas 
maiores ao indivíduo, mas ela possui mais sítios 
de ligação aos hormônios tireoideanos, sendo 
aqui, especificamente maior ligação do T3 
> pacientes têm APENAS T3 LIVRE ELEVADO; TSH, 
T3 e T4 total e T4 livre têm níveis normais; 
palpação da tireóide é normal; indivíduos não têm 
sintomas; há diversos indivíduos na família que 
têm alteração nos níveis de T3 
 
- alterações dos hormônios tireoideanos que não 
são doenças tireoideanas 
- obs: quando a dosagem hormonal não bater com 
a história clínica, deve-se rever a história clínica 
ou repetir o exame para avaliar de realmente 
houve alteração 
- podem haver alterações laboratoriais, sem que 
o indivíduo possua disfunção tireoideana 
 > uso de anticorpos heterofílicos (de 
animais) podem alterar laboratorialmente os 
níveis dos hormônios tireoideanos 
- há alguns ensaios que utilizam a biotina como 
um catalisador da reação para dosagem de TSH > 
se o paciente faz uso de biotina, pode haver 
aumento dos níveis verificados de TSH, mas por 
ação catalisadora da biotina 
- na gestação, deve-se ter um cuidado maior para 
análise de níveis de hormônios tireoideanos, pois 
podem ter alterações fisiológicas nas dosagens 
- doenças psiquiátricas podem produzir alteração 
leve nos hormônios tireoideanos 
- idealmente, a função tireoideana não deve ser 
avaliada em pacientes internados, mas sim, a 
nível ambulatorial > a função tireoideana pode ser 
alterada por doenças agudas, sem que haja 
disfunção tireoideana 
 
- conforme se evolui a gestação, ocorre aumento 
de secreção nos níveis de estrógeno > o 
estrogênio estimula a produção hepática de TBG – 
ou seja, ocorre aumento dos níveis de TBG durante 
a gestação > com o aumento de TBG, ocorre 
aumento também dos níveis de T3 e T4 
 > ocorre um aumento de produção de T3 e 
T4 no primeiro trimestre da gestação, que depois, 
mantêm-se elevados por toda gestação 
 > é esperado que a gestante tenha aumento 
dos níveis de hormônios tireoideanos no primeiro 
trimestre gestacional, sendo que podem ficar 
mais elevados durante a gestação 
- no início da gestação, ocorre também aumento 
nos níveis de hCG e, depois do primeiro trimestre, 
ele diminui e fica em níveis basais mais baixos 
 > o hCG, no início da gestação, é 
fundamental para a manutenção do corpo lúteo e 
para a manutenção dos níveis de estrógenos 
enquanto a placenta ainda não se desenvolveu 
 > quando se faz a dosagem de teste de 
gravidez, faz-se a dosagem de BETA-hCG 
 | o hCG possui 2 subunidades, sendo uma a 
unidade alfa, e outra, a unidade beta 
TXXIV Larissa Cardeal 
 
 
 | o TSH também possui 2 subunidades, 
sendo uma a unidade alfa, e outra, a unidade beta; 
o mesmo ocorre com FSH, LH 
 > a subunidade alfa é comum a diversos 
hormônios e a subunidade beta, confere 
especificidade ao hormônio >> uma chave da 
mesma marca, com segredos diferentes 
 > o hCG é muito semelhante ao TSH – se 
são parecidos, na ligação, pode ser que haja 
ligação do hCG ao receptor de TSH, promovendo 
ação tireoideana > especialmente pelos níveis 
elevados de hCG – o aumento do hcg estimula a 
tireóide a produzir T3 e T4 – aumento de hCG 
acompanha o aumento de T3 e T4 total – aumento 
fisiológico >> se aumenta T3 e T4 na gestante, 
ocorre também diminuição de TSH (por feedback 
negativo na hipófise) – isso ocorre no primeiro 
trimestre da gravidez 
 > quando se avalia a gestante, deve-se 
saber em qual semana gestacional ela se 
encontra 
 | obs: a gestante pode ter um discreto 
bócio > durante a gestação, a tireoide pode 
aumentar em até 50% de seu volume – 
fisiologicamente 
 
- o processo patológico pode ser leve, moderado 
ou grave; recovery (fase de recuperação) 
- não é recomendado a avaliação de hormônio 
tireoideano durante o processo da doença e da 
recuperação, pois há variações que ocorrem 
mesmo quando o indivíduo já começa melhorar >> 
eles naturalmente vêm alterados – melhor 
aguardar a melhora total e depois fazer os 
exames 
- quanto mais grave for a doença, maior é a 
alteração hormonal tireoideana 
- leve: resfriado, inflamação no dedão 
- moderado: pneumonia, fratura 
- grave: grande cirurgia, UTI, septicemia 
- quanto mais grave a doença, menor a produção 
de hormônios pela tireoide (T3 e T4 vão caindo 
mais, conforme a gravidade) 
 > o T3 cai mais do que o T4, pois há 
diminuição de produção do T4 e também porque 
os tecidos periféricos (especialmente o fígado) 
começam converter o T4 a T3r (T3 inativado) 
- a hipófise fica “em transe”, mesmo diante dessa 
queda de hormônios tireoideanos, não aumenta 
muito sua produção de TSH >> quadro trata-se de 
um hipotireoidismo central transitório 
- quando o paciente começa melhorar do seu 
quadro de doença, o metabolismo “acorda” e volta 
a funcionar > ocorre uma discreta elevação na 
produção de TSH, para “acordar” a tireoide, que 
volta a produzir T3 e T4 
 > os tecidos periféricos, por sua vez, 
começam parar de produzir T3r e começam 
produzir mais T3 ativo 
 | trata-se de um mecanismo protetor > se 
é dado hormônio tireoideano para esses 
pacientes, aumentam os riscos de mortalidade 
- fase de recuperação dura ~2m