RESUMO - HIPO E HIPERTIREOIDISMO 6ª FASE MÓD 3 TUTORIAL 2

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RESUMO - HIPO E HIPERTIREOIDISMO 6ª FASE MÓD 3 TUTORIAL 2
1. Descrever as populações celulares constituintes da tireoide, seus hormônios e os mecanismos de biossíntese dos hormônios foliculares, bem como seu controle; 
As células parafoliculares da tireoide (células C) produzem calcitonina ou tirocalcitonina, cujo efeito principal é inibir a reabsorção de tecido ósseo e, em consequência, diminuir o nível de cálcio no plasma. A secreção de calcitonina é ativada por aumento da concentração de cálcio do plasma. Já as células foliculares da tireoide produzem os hormônios de iodotironina, a T4 e a T3. O armazenamento da dos hormônios é feito no coloide (por até 3 meses). O coloide tireoidiano é constituído principalmente pela tireoglobulina (Tg), a qual contém os hormônios da tireoide T3 e T4. 
A síntese e o acúmulo de hormônios tireoidianos (HT) ocorrem em quatro etapas (síntese de tireoglobulina, captação de iodeto do sangue, ativação de iodeto e iodação dos resíduos de tirosina presos às moléculas de tireoglobulina):
A síntese de Tg ocorre no retículo endoplasmático granuloso, carboidrato é adicionado à proteína no interior das cisternas do retículo e no complexo de Golgi, e o produto final, a Tg, deixa o complexo de Golgi no interior de vesículas, que se dirigem para a porção apical da célula e liberam a Tg para o lúmen do folículo.
A captação de iodeto circulante é realizada por uma proteína situada na membrana basolateral das células foliculares que transporta dois íons simultaneamente em direções opostas (é um cotransportador ou symporter). Essa proteína é chamada cotransportador de sódio/iodo (NI symporter ou NIS) e leva para o interior da célula um íon iodeto ao mesmo tempo que transporta para fora um íon sódio. Esse mecanismo torna possível que a tireoide tenha uma concentração de iodo 20 a 50 vezes maior que a do plasma. O TSH estimula a expressão do gene NIS e promove a inserção da proteína NIS na membrana em uma configuração funcional. Por conseguinte, as reservas diminuídas de iodo da tireoide aumentam a captação de iodeto, e a administração de iodeto pode reverter essa situação ao diminuir a expressão da proteína NIS. 
O iodeto intracelular é oxidado por H2O2, processo que depende de uma peroxidase da tireoide. O transporte de iodo da célula folicular da tireoide para o coloide é facilitado pelo transportador apical, pendrina. A oxidação do iodeto à sua forma ativa é efetuada pela peroxidase tireoidiana. A reação resulta na formação dos resíduos de di-iodotirosina (DIT) e monoiodotirosina (MIT) na tiroglobulina, um processo designado organificação do iodo, imediatamente antes de seu armazenamento extracelular no lúmen do folículo da tireoide.
 Formação de tiroxina e tri-iodotironina a partir de iodotirosinas: A etapa final no processo de síntese é o acoplamento de dois resíduos de DIT para formar a T4 ou de um resíduo de MIT e um resíduo de DIT para formar T3. Essas reações oxidativas também são catalisadas pela peroxidase tireoidiana. A T3 intratireoidiana e a secretada também são produzidas pela 5ʹ-desiodação da T4.
Síntese e secreção dos HT: Como a T4 e a T3 são sintetizadas e armazenadas dentro da Tg, a proteólise constitui uma importante parte do processo de secreção. Esse processo é iniciado pela endocitose do coloide a partir do lúmen folicular na superfície apical da célula, com a participação de um receptor de tiroglobulina, a megalina. Essa tiroglobulina “ingerida” aparece na forma de gotículas de coloide intracelulares, que aparentemente sofrem fusão com lisossomos contendo as enzimas proteolíticas necessárias. O TSH intensifica a degradação da tiroglobulina ao aumentar a atividade das tiol endopeptidases dos lisossomos, que clivam seletivamente a tiroglobulina, produzindo intermediários contendo hormônios, que são subsequentemente processados por exopeptidases. Em seguida, os hormônios liberados abandonam a célula, principalmente na forma de T4 juntamente com uma certa quantidade de T3. A T3 secretada pela tireoide provém, em parte, da T3 da tiroglobulina madura e, em parte, de desiodação da T4, que também ocorre perifericamente.
Conversão da T4 em T3 nos tecidos periféricos: a produção diária normal de T4 varia entre 80 e 100 μg, e a da T3, entre 30 e 40 μg. Embora a T3 seja secretada pela tireoide, o metabolismo da T4 por desiodação 5ʹ ou do anel externo nos tecidos periféricos é responsável por cerca de 80% da T3 circulante. 
Por outro lado, a remoção do iodo na posição 5 do anel interno produz a 3,3ʹ,5ʹ-tri-iodotironina metabolicamente inativa (rT3). Em condições normais, cerca de 40% da T4 é convertida em T3 e rT3, e cerca de 20% é metabolizada por outras vias, como glicuronidação no fígado e excreção na bile.
As concentrações circulantes normais de T4 no plasma variam de 4,5 a 11 μg/dL, ao passo que as da T3 correspondem a cerca de 1/100 (60-180 ng/dL). Em comparação com a T4, a T3 tem uma afinidade muito mais alta pelo TR nuclear e é muito mais potente biologicamente em uma base molar. Existem três iodotironina desiodinases. Os tipos 1 e 2 (D1, D2) convertem a T4 em T3. 
A D1 é expressa principalmente no fígado e nos rins, bem como na tireoide e na hipófise. Está suprarregulada no hipertireoidismo infrarregulada no hipotireoidismo e inibida pelo agente antitireoidiano, a propiltiouracila. 
A D2 é expressa principalmente no SNC (incluindo a hipófise e o hipotálamo) e no tecido adiposo marrom, bem como na tireoide e, em baixos níveis, no músculo esquelético e em outros tecidos. A atividade da D2 não é afetada pela propiltiouracila. A D2 está localizada no retículo endoplasmático, o que facilita o acesso da T3 produzida pela D2 ao núcleo. Os órgãos que expressam a D2 utilizam a T3 produzida localmente, além da T3 plasmática e, portanto, podem ter uma ocupação fracional relativamente alta dos TR pela T3. A T4 induz ubiquitinação e degradação da enzima D2. Isso resulta em níveis suprimidos de D2 no hipertireoidismo e em níveis elevados no hipotireoidismo, ajudando, assim, a manter a homeostasia da T3. A D3 catalisa a desiodação do anel interno ou a 5-desiodação, a principal via de inativação do metabolismo da T3; a D1 executa em certo grau essa função.
A D3 é encontrada em níveis mais elevados no SNC e na placenta, mas também é expressa na pele e no útero. A D3 pode ser induzida localmente por inflamação e hipoxia e está altamente expressa em determinados tumores. Tanto a D2 quanto a D3 são expressas durante o desenvolvimento em padrões de restrição temporal e espacial. 
Metabolismo e transporte do iodo: A captação do iodo é uma primeira etapa extremamente importante na síntese dos HT. O iodo ingerido liga-se às proteínas séricas, em particular à albumina. O iodo livre é excretado na urina. A tireoide extrai o iodo da circulação de maneira altamente eficiente. Por exemplo, 10 a 25% do marcador radioativo são captados pela glândula tireoide normal durante um período de 24 horas; esse valor pode alcançar 70 a 90% na doença de Graves. A captação do iodo é mediada pelo NIS, que é expresso na membrana basolateral das células foliculares da tireoide. O NIS se expressa mais altamente na tireoide. O mecanismo de transporte do iodo é altamente regulado, permitindo a adaptação às variações no suprimento dietético. Os baixos níveis de iodo fazem aumentar a quantidade de NIS e estimulam a captação, enquanto os altos níveis de iodo suprimem a expressão de NIS e a captação. A mutação do gene NIS é uma causa rara do hipotireoidismo congênito. 
Transporte dos HT no sangue: iodo na circulação (95% na forma de iodo orgânico e cerca de 5% como iodeto). A maior parte (90-95%) do iodo orgânico encontra-se na T4; a T3 representa uma fração relativamente mínima (cerca de 5%). Os HT são transportados no sangue em associação forte, porém não covalente, a várias proteínas plasmáticas.
A globulina de ligação da tiroxina é o principal carreador dos HT. É uma glicoproteína que se liga a uma molécula de T4 com afinidade muito alta, já a T3 é ligada com menos avidez. A T4, mas não a T3,liga-se também à transtiretina (pré-albumina de ligação da tiroxina), uma proteína de ligação do retinol. A albumina também pode se ligar à T4 quando os carreadores mais ávidos estão saturados, porém a sua importância fisiológica não está bem esclarecida. A ligação dos HT às proteínas plasmáticas os protege do metabolismo e da excreção, resultando em suas meias-vidas longas na circulação. O hormônio livre (não ligado) representa uma pequena porcentagem (cerca de 0,03% da T4 e cerca de 0,3% da T3) do hormônio total no plasma. 
O conceito de “hormônio livre”: É o que possui atividade metabólica. Devido ao elevado grau de ligação dos HT às proteínas plasmáticas, a ocorrência de alterações nas concentrações dessas proteínas ou na afinidade das interações hormônio-proteína tem efeitos importantes sobre os níveis séricos totais desses hormônios. Determinados fármacos e uma variedade de estados patológicos e fisiológicos podem alterar tanto a ligação dos HT às proteínas plasmáticas quanto as quantidades dessas proteínas. Fatores que alteram a ligação da tiroxina à globulina de ligação da tiroxina:
Degradação e excreção dos HT: A T3 e a T4 não apenas podem sofrer desiodação, como também podem ser metabolizadas por clivagem, conjugação e descarboxilação oxidativa. A T4 é eliminada lentamente do corpo, com t1/2 de 6 a 8 dias. No hipertireoidismo, a t1/2 é de 3 a 4 dias, e no hipotireoidismo entre 9 a 10 dias. Em condições associadas a uma ligação aumentada à TBG, como gravidez, a depuração é retardada. Observa-se o efeito oposto quando a ligação às proteínas é inibida por determinados fármacos. A T3, que se liga com menos avidez à proteína, apresenta uma t1/2 de cerca de 1 dia.
O fígado constitui o principal local de degradação dos HT sem desiodação; a T4 e a T3 são conjugadas com os ácidos glicurônico e sulfúrico e excretadas na bile. Uma certa quantidade de HT é liberada por hidrólise dos conjugados no intestino, com consequente reabsorção. Uma parcela do material conjugado alcança o cólon sem sofrer alteração e é hidrolisada e eliminada nas fezes em forma de compostos livres.
Liberação de T3 e T4 e suas ações no organismo: As células foliculares da tireoide captam coloide por endocitose. O coloide é então digerido por enzimas lisossômicas, e as ligações entre as porções iodinadas e o restante da molécula de tireoglobulina são quebradas por proteases. Dessa maneira, T4, T3, DIT e MIT são liberadas no citoplasma. T4 e T3 cruzam livremente a membrana basolateral da célula e se difundem até os capilares sanguíneos. T4 (tiroxina) é mais abundante, constituindo cerca de 90% do hormônio circulante da tireoide, porém T3 é três a quatro vezes mais potente.
MIT e DIT não são secretadas; o seu iodo é removido enzimaticamente no citoplasma, e os produtos dessa reação enzimática – iodo e tirosina – são usados de novo pelas células foliculares.
Os HT estimulam a síntese proteica e o consumo de oxigênio no organismo. Agem nas mitocôndrias aumentando o número dessas organelas e de suas cristas e também a oxidação fosforilativa. Além disso, aumentam a absorção de carboidratos no intestino e regulam o metabolismo de lipídios. Os HT também influenciam o crescimento do corpo e o desenvolvimento do sistema nervoso durante a vida fetal.
Controle da produção de HT: Os principais reguladores da estrutura e função da glândula tireoide são o teor de iodo no organismo e o hormônio tireotrópico (TSH) secretado pela pars distalis da hipófise. A membrana celular da porção basal das células foliculares é rica em receptores para TSH. De modo geral, o TSH estimula a captação de iodeto circulante, produção e liberação de HT, enquanto o iodo plasmático tem ação inibitória. Os HT circulantes, por sua vez, inibem a síntese do TSH, estabelecendo-se um equilíbrio que mantém o organismo com quantidades adequadas de T3 E T4. A secreção de tireotropina aumenta por exposição ao frio e diminui no calor e em resposta a estresse.
Iodo e função tireoidiana: O aporte adequado de iodo é essencial para a produção normal dos HT. Quando o aporte de iodo é baixo, ocorre redução na produção dos HT, o TSH é secretado em excesso, e a tireoide torna-se hiperplásica e sofre hipertrofia. A tireoide aumentada e estimulada torna-se notavelmente eficiente na extração de traços residuais de iodeto do sangue, desenvolvendo um gradiente para o iodo que pode ser 10 vezes o normal. Na deficiência leve a moderada de iodo, a tireoide geralmente consegue produzir uma quantidade suficiente de hormônio e secreta preferencialmente a T3. Na deficiência de iodo mais grave, podem ocorrer hipotireoidismo e cretinismo do adulto. Os níveis elevados de iodo inibem a síntese e a liberação de T4. 
A ingestão diária média recomendada de iodo é de 150 a 250 µg/dia para adultos, 90 a 120 µg/dia para crianças e 250 µg/dia para mulheres grávidas e durante a amamentação. Os legumes, a carne vermelha e as aves contêm quantidades mínimas de iodo, enquanto os laticínios e os peixes apresentam um teor de iodo relativamente alto.
Regulação do eixo tireoidiano: 
O TSH, que é secretado pelas células tireotróficas da adeno-hipófise, é primordial no controle do eixo tireoidiano e funciona como o marcador fisiológico mais útil da ação dos HT. O TSH é constituído por subunidades α e β; a subunidade α é comum aos outros hormônios glicoproteicos (LH, FSH, hCG, enquanto a subunidade β é exclusiva do TSH). A extensão e a natureza da modificação dos carboidratos são moduladas pela estimulação do hormônio liberador da tireotrofina (TRH) e influenciam a atividade biológica do hormônio.
O TRH hipotalâmico estimula a produção hipofisária de TSH, o qual, por sua vez, estimula a síntese e secreção dos HT. Os HT atuam por feedback negativo predominantemente por meio do receptor de HT β2 (TRβ2) para inibir a produção de TRH e TSH. O ponto de ajuste nesse eixo é estabelecido pelo TSH. O TRH é o principal regulador positivo da síntese e secreção do TSH. O pico da secreção de TSH ocorre cerca de 15 minutos após a administração de TRH exógeno. Dopamina, glicocorticoides e somatostatina suprimem o TSH, porém não apresentam uma grande importância fisiológica, exceto quando esses agentes são administrados em doses farmacológicas. Os níveis reduzidos de HT elevam a produção basal de TSH e aumentam a estimulação de TSH mediada por TRH. Os altos níveis de HT suprimem rápida e diretamente a secreção e expressão gênica do TSH e inibem a estimulação do TSH pelo TRH, indicando que os HT constituem os reguladores dominantes da produção de TSH. Como outros hormônios hipofisários, o TSH é liberado de maneira pulsátil e exibe um ritmo diurno; seus níveis mais altos ocorrem à noite. O TSH possui meia-vida plasmática relativamente longa (50 min). Como consequência, as mensurações isoladas do TSH são adequadas para determinar seu nível circulante. 
HIPOTIREOIDISMO
Hipotireoidismo primário: 95% dos casos, principal causa é auto imune – tireoidite de hashimoto (TH)*, iatrogenia e secundário ao uso de medicamentos (antitireoidianos, amiodarona, lítio, interferon, talidomida e rifampicina).
Hipotireoidismo secundário: relacionados a disfunções hipofisárias ou hipotalâmicas (hipotireoidismo terciário). 
*Patogênese: Na TH, existe acentuada infiltração linfocítica da tireoide com formação de centros germinativos, atrofia dos folículos tireoidianos acompanhada por metaplasia oxifílica, ausência de coloide e fibrose leve a moderada. Na tireoidite atrófica, a fibrose é muito mais extensa, a infiltração linfocítica é menos pronunciada, e os folículos tireoidianos estão quase completamente ausentes. É provável que a tireoidite atrófica represente muito mais o estágio final da TH do que um distúrbio distinto.
O infiltrado linfocítico da tireoide no hipotireoidismo autoimune é constituído por células T CD4+ e CD8+ ativadas, bem como por células B. A destruição das células tireoidianas é mediada principalmente pelas células T citotóxicas CD8+, que destroem seus alvos por meio de necrose celular induzida por perforina ou apoptose induzida pelagranzima B. Além disso, a produção local de citocinas pelas células T, como o TNF, a IL-1 e a IFN-γ, pode tornar as células tireoidianas mais suscetíveis à apoptose mediada pelos receptores de morte, como Fas, que são ativados pelos seus respectivos ligantes nas células T. Essas citocinas também comprometem diretamente a função das células tireoidianas e induzem a expressão de outras moléculas pró-inflamatórias pelas próprias células tireoidianas, como citocinas, moléculas do HLA das classes I e II, moléculas de adesão, CD40 e óxido nítrico. 
Diagnóstico: Em caso de suspeita de hipotireoidismo, o TSH é o primeiro exame a ser solicitado. A conduta a seguir vai depender do resultado inicial desse TSH: 
 valores aumentados, repete-se o TSH junto com T4 livre; 
 valores normais e se o paciente apresentar sinais e sintomas clínicos compatíveis com hipotireoidismo, repete-se o TSH juntamente com T4 livre. 
No hipotireoidismo secundário ou terciário, o TSH apresenta-se normal ou baixo, e o T4-livre ou T4 total diminuído. Nesses casos, há necessidade de avaliação de endocrinologista para seguir investigação. Se o TSH vier aumentado e o T4-livre ou T4 total diminuído, confirma-se o diagnóstico de hipotireoidismo primário e a pessoa deve iniciar tratamento com levotiroxina. 
Para diagnóstico de hipotireoidismo subclínico (HSC), (TSH aumentado e T4-livre ou total normal), recomenda-se que seja feita mais uma dosagem TSH e T4-livre com 1 a 3 meses de intervalo. Na presença de TSH persistentemente acima do valor de referência e T4 (livre ou total) normal, dá se o diagnóstico de HSC. Neste contexto a dosagem de anticorpos anti-TPO podem auxiliar na decisão terapêutica, entretanto não é fundamental. O anti-TPO não deve ser solicitado na rotina do monitoramento.
Características clínicas do hipotireoidismo: Os sintomas consistem em letargia, pele e cabelos secos, intolerância ao frio, queda dos pelos, dificuldade de concentração, memória fraca, constipação, ligeiro ganho de peso com apetite deficiente, dispneia, voz rouca, cãibras musculares e menorragia. As principais características observadas ao exame incluem bradicardia, hipertensão diastólica leve, prolongamento da fase de relaxamento dos reflexos tendíneos profundos e extremidades periféricas frias. Pode-se palpar um bócio, ou a tireoide pode estar atrófica e não palpável. Pode ocorrer síndrome do túnel do carpo. É possível verificar cardiomegalia devido a derrame pericárdico. A manifestação mais extrema consiste em face inexpressiva, cabelos escassos, edema periorbital, macroglossia, bem como pele fria, pálida e pastosa. A condição pode evoluir para um estado de hipotermia e estupor (coma mixedematoso) com depressão respiratória. Os fatores que predispõem ao coma mixedematoso incluem exposição ao frio, traumatismo, infecção e administração de narcóticos. 
O tratamento inicial é feito com levotiroxina, tomada em jejum, 30 minutos antes do café da manhã. Para pacientes jovens, pode-se começar com dose de 1,6 µg/kg/dia (dose plena) sem necessidade de início gradual. Em adultos, costuma-se atingir essa dose de maneira escalonada, iniciando-se com 50 µg/dia. O aumento deve ser progressivo, em intervalos de 6 a 8 semanas, até que o TSH esteja normalizado. Em pacientes idosos ou com doença cardíaca, recomenda-se iniciar com 25 µg/dia, incrementando de maneira gradual, com 12,5 a 25 µg/dia a cada 2 semanas. 
O tratamento do HSC é controverso. Recomenda-se tratar pacientes com TSH > 10 mUI/L ou em níveis menores (acima do limite da normalidade e < 10 mUi/L) se o paciente tiver anti-TPO positivo, dado a alta probabilidade de evoluir para hipotireoidismo franco. Na presença de sintomas compatíveis com hipotireoidismo, um teste terapêutico também pode ser realizado se paciente desejar. Nesses casos, recomenda-se iniciar o tratamento com doses menores (25 a 50 µg/dia).
Se a opção for por não tratamento, deve se repetir o TSH de 6 meses a um ano. A melhora dos sintomas após esse teste terapêutico não costuma ser grande.
Mecanismo de ação da levotiroxina: A T4 no sangue se transforma pouco a pouco em T3, ao perder um átomo de iodo, e se torna três vezes mais eficiente em ativar os receptores intracelulares específicos da tireoide. A T3 e T4 estimulam o crescimento, remodelação e maturação dos tecidos, aumentam o gasto de energia e o desenvolvimento do SNC.
Acompanhamento: No início do tratamento, monitorar TSH a cada 2 a 4 meses até atingir nível de normalidade. Após isso, a revisão clínica e de TSH pode ser a cada 6 meses por 1 ano e, após estabilizada a dose, a revisão pode então ser anual. Não é necessário solicitar T4-livre ou T4 total para acompanhamento do tratamento com levotiroxina. Retornar em casos de sobredose ou baixo efeito. 
Pacientes com doses maiores de 2,5 mcg/kg/dia devem ser avaliados em relação à adesão, uso de medicamentos que interferem na absorção (ferro, carbonato de cálcio, suplementos minerais, hidróxido de alumínio, omeprazol) e metabolização da levotiroxina (fenobarbital, fenitoína e carbamazepina) e doenças que cursem com redução da acidez gástrica (necessária para absorção da tiroxina) ou má absorção intestinal, como DC e DII. O seguimento do HSC é o mesmo das pessoas com hipotireoidismo primário. Porém, para pacientes que não iniciaram tratamento, recomenda-se acompanhar com dosagem de TSH a cada 6 a 12 meses.
Encaminhar ao especialista quando: suspeita de hipotireoidismo central (TSH normal ou baixo e T4-livre ou T4 total diminuído); dificuldade de obter resposta terapêutica apesar de boa adesão ao tratamento em paciente que necessita de doses de levotiroxina maiores de 2,5 mcg/kg/dia.
O HSC na gestação é caracterizado por TSH acima do valor de referência para o trimestre da gestação e hormônios periféricos (T4 ou T4 livre) normais. Essa população apresenta um risco maior de pré-eclâmpsia, parto prematuro, descolamento prematuro de placenta e abortamento em relação à população eutireoidea. No entanto, o tratamento com levotiroxina nem sempre leva a redução dessas complicações. Dessa forma, a recomendação de tratar essas gestantes com hipotireoidismo subclínico é feita nas seguintes situações:
- TSH > 10 mU/L, independente do resultado do Anti-TPO;
- TSH acima do valor de referência para idade gestacional e Anti-TPO positivo.
Valores de referência de TSH na gestação são: 1º trimestre: 0,1 a 4,0 mU/L; 2º e 3º trimestres: 0,5 a 4,5 mU/L.
Tratamento
- Pacientes com TSH dentro do valor de referência para IG e com anti-TPO positivo, o tratamento é controverso. 
- Considerar tto: TSH <10 mU/L e acima do limite superior, identificadas antes de 12 sem, idealmente antes de 8 sem.
- Pacientes com hipotiroxinemia isolada (TSH normal com hormônios periféricos reduzidos) não têm indicação de tratamento.
A dose de levotiroxina usada no HSC na gestação costuma depender do valor de TSH aferido:
· Nas gestantes que estão recebendo tratamento com levotiroxina: o TSH deve ser mantido na metade inferior do valor de referência para cada trimestre. Em caso de indisponibilidade desses valores de referência, deve ser considerado como valor o TSH abaixo de < 2,5 mU/L.
· Para pacientes com HSC e TSH acima de 4,0 mU/L: recomenda-se iniciar com levotiroxina em dose intermediária de 1,0 µg/kg/dia.
· Pacientes com TSH entre 2,6 e 4,0 mU/L em que se optou pelo tratamento: a dose inicial de levotiroxina costuma ser 50 µg/dia.
O seguimento do tratamento é feito com dosagem de TSH mensal até a metade da gestação. Após, o monitoramento pode ser mais espaçado, realizado pelo menos uma vez por trimestre. 
O rastreamento universal de hipotireoidismo em gestantes assintomáticas não é recomendado.
HIPERTIREOIDISMO
É o excesso de função da glândula tireoide. A tireotoxicose é a manifestação clínica do excesso de HT devido à doenças que causam hiperfunção da glândula tireoide (hipertireoidismo). A Doença de Graves* (DG) (bócio difuso tóxico) é a causa mais comum (60 a 80%) e típica em mulheres entre os 20 e 40 anos, seguido por bócio multinodular (BMN) (10 a 30%), que é maiscomum em idosos. O adenoma tóxico e as tireoidites são menos comuns (1%). O hipertireoidismo também pode ser induzido por uso de medicamentos, em especial por amiodarona, levotiroxina e lítio. O TSH só deve ser solicitado para pacientes com sintomas ou em risco de disfunção tireoidiana. 
* Patogênese da DG: À semelhança do hipotireoidismo autoimune, uma combinação de fatores ambientais e genéticos, A evidência indireta sugere que o estresse é um importante fator ambiental, funcionando presumivelmente por meio de efeitos neuroendócrinos sobre o sistema imune. O fumo é um fator de risco menos significativo para a DG e um fator de risco proeminente para o surgimento da oftalmopatia. Os aumentos súbitos na ingestão de iodo podem desencadear a DG, e observa-se um aumento de três vezes na ocorrência dessa doença no período pós-parto. A DG pode ocorrer durante a fase de reconstituição imune após TARV altamente ativa ou tratamento com alentuzumabe.
Os anticorpos contra TPO ocorrem em até 80% dos casos e funcionam como um marcador prontamente mensurável de autoimunidade. Levando em conta que a tireoidite coexistente também pode afetar a função tireoidiana, não existe nenhuma correlação direta entre o nível de TSI e os níveis de HT na DG. Em longo prazo, o hipotireoidismo autoimune espontâneo pode manifestar-se em até 15% dos pacientes com DG.
As citocinas parecem desempenhar um papel proeminente na oftalmopatia associada à tireoide. Existe infiltração dos músculos extraoculares pelas células T ativadas; a liberação de citocinas, como IFN-γ, TNF e IL-1, resulta em ativação dos fibroblastos e maior síntese dos glicosaminoglicanos que aprisionam a água, resultando, dessa forma, na tumefação muscular característica. Nas fases subsequentes da doença, observa-se fibrose irreversível dos músculos. Os fibroblastos orbitários podem ser particularmente sensíveis às citocinas, o que talvez explique a localização anatômica da resposta imune. Embora a patogênese da oftalmopatia associada à tireoide continue sendo obscura, há evidências crescentes de que o TSH-R pode ser um autoantígeno compartilhado que se expressa na órbita; isso explicaria a íntima associação com a doença tireoidiana autoimune. A maior quantidade de gordura constitui uma causa adicional de expansão do tecido retrobulbar. O aumento da pressão intraorbitária pode resultar em proptose, diplopia e neuropatia óptica.
Sinais e sintomas: Os sintomas mais comuns são: intolerância ao calor/sudorese, fraqueza, palpitação, ansiedade/irritabilidade, insônia, perda de peso, queda de cabelo e alteração no ciclo menstrual. No exame físico, pode-se identificar aumento da temperatura corporal, fraqueza muscular e atrofia tenar/hipotenar, hipertensão arterial, pressão de pulso alargada, taquicardia, FA, taquipneia, tremores, alopecia, hiperidrose, pele quente, bócio difuso ou nódulo tireoidiano.
Na DG, os sintomas de hipertireoidismo são mais proeminentes e o quadro clínico costuma ser exuberante. A tireoide pode estar difusamente aumentada, sendo que a presença de sopro sobre a glândula é achado patognomônico dessa condição. A oftalmopatia infiltrativa ocorre em 30% das pessoas, sendo caracterizada por manifestações como edema conjuntival e palpebral, dor retro-ocular, sensação de corpo estranho ocular e exoftalmia. Quadros mais graves podem cursar com diplopia, diminuição da acuidade visual, paralisia da musculatura ocular e luxação ocular. Os pacientes com BMN tóxico apresentam sintomas mais leves de hipertireoidismo e não têm manifestações inflamatórias oculares. Ao exame, costumam apresentar múltiplos nódulos palpáveis. Quando apresentam bócio mergulhante, os sintomas compressivos podem estar presentes. O Adenoma tóxico costuma cursar com sintomas leves de hipertireoidismo e presença de nódulo tireoidiano palpável geralmente maior que 3 cm.
Diagnóstico: Se suspeita clínica de hipertireoidismo podem iniciar investigação com TSH e T4 livre (ou T4 total). Em pacientes sintomáticos com TSH baixo e T4 livre elevado, o diagnóstico está estabelecido. Porém, se paciente apresenta suspeita clínica e TSH baixo, com T4 livre ou T4 total normal, deve-se solicitar T3 (se elevado configura quadro de hipertireoidismo). Pacientes com TSH baixo e T4 (livre ou total) e T3 normais são classificados com hipertireoidismo subclínico e devem ser confirmados com uma nova medida de TSH. Pacientes com doenças sistêmicas graves ou em uso de fármacos (como glicocorticoides) também podem apresentar quadro de hipertireoidismo subclínico. A suspeita de hipertireoidismo central ocorre em pacientes com manifestações clínicas de hipertireoidismo, porém com TSH normal ou alto e T4 (livre ou total) alto. 
Os exames de anticorpos anti-receptores de TSH (TRAb) e a cintilografia de tireoide (com captação) são úteis na investigação etiológico do hipertireoidismo, auxiliando na decisão do tratamento definitivo. Não são fundamentais para a decisão do tratamento inicial ou encaminhamento para atenção especializada.
Avaliação diagnóstica na suspeita clínica de Hipertireoidismo: 
Tratamento do Hipertireoidismo - Opções: fármacos antitireoidianos (metimazol ou propiltiuracil (PTU)), cirurgia e/ou iodo radioativo, sendo as duas últimas modalidades consideradas tratamentos definitivos. O tratamento com betabloqueadores (BB) (como propranolol, atenolol e metoprolol) é indicado para pacientes com sintomas de ativação adrenérgica, como palpitação, tremores, agitação e insônia. A dose inicial dos BB (como propranolol 20 a 40 mg 2X/dia) depende da gravidade dos sintomas, FC e PA, podendo ser progressivamente reduzida quando o hipertireoidismo for controlado. De uma forma geral, costuma-se iniciar o tratamento com antitireoidiano em pacientes com hipertireoidismo franco e encaminha-se o paciente ao endocrinologista para planejamento do tratamento a longo prazo com medicação ou tratamento definitivo. 
O metimazol é a primeira escolha entre os fármacos antitireoidianos por apresentar menor risco de hepatoxicidade grave. A dose inicial de metimazol varia conforme a gravidade da doença: 
 T4 livre entre 1 a 1 ,5 vezes o valor de normalidade: 5 a 10 mg ao dia. 
 T4 livre entre 1,5 a 2 vezes o valor de normalidade: 10 a 20 mg ao dia. 
 T4 livre entre 2 a 3 vezes o valor de normalidade: 20 a 40 mg ao dia em 1 ou 2 tomadas. 
Após atingir valores de T4 livre (ou total) normais, a dose de manutenção usual do metimazol é de 5 a 10 mg ao dia.
Metimazol (Tapazol®, comp. de 5 e 10 mg): Dose de ataque (4-8 semanas): 40 mg/dia, em 1-2 tomadas; 
Manutenção: 5-20 mg/dia, em 1 tomada. Possui meia-vida em torno de 6h, e uma única dose pode exercer efeitos antitireoidianos por mais de 24h, o que permite o seu uso em dose única diária nos casos leves a moderados de hipertireoidismo. 
Mecanismo de ação: - Semelhantes ao do PTU, exceto pela não inibição da conversão periférica de T4 em T3. A equivalência aproximada entre as tionamidas é de 100 mg de PTU: 10 mg de metimazol. Doses maiores das tionamidas podem ser necessárias em casos graves de hipertireoidismo devido à sua rápida degradação dentro da tireoide ou fora dela.
O PTU é utilizado para crise tireotóxica ou no primeiro trimestre da gestação (apresenta menor risco de teratogênese) e costuma ser iniciado na dose de 300 mg divididos em 2 a 3 tomadas ao dia, podendo chegar a 600-900 mg ao dia. Os pacientes devem ser monitorados em intervalos de 1 a 3 meses, dependendo da gravidade. O controle da doença é atingido após 6 a 12 semanas da medicação. 
Um detalhe importante é que o TSH pode permanecer suprimido por 6 a 12 meses após o início do tratamento e não é um bom marcador de controle da doença nos primeiros meses de tratamento. Neste período, sugere-se controlar o tratamento apenas pelos níveis de T4 (total ou livre) ou T3. Em pacientes com DG, a medicação costuma ser mantida por 12 a 18 meses. Após esse período, se não houver remissão da doença, deve-se considerar o tratamento definitivo com iodo ou cirurgia, desde que o paciente esteja disposto e seja um candidato para tal.Propiltiouracil (Propiltiouracil®, comp. 100 mg): Dose de ataque (4-8 semanas): 300-600 mg/ dia, em 3 tomadas; 
Manutenção: 100-400 mg/dia, em 2 tomadas; possui meia-vida de cerca de 1,5h. 
Mecanismo de ação: - Inibe a Peroxidase Tireoidiana (TPO) e, portanto, as etapas de oxidação e organificação do iodo; 
- Inibe, em doses altas (> 600 mg/dia), a conversão periférica de T4 em T3, o que contribui para a redução de 20 a 30% nos valores de T3; 
- Possível efeito imunossupressor reduzindo os níveis de anticorpos. Este efeito parece ocorrer dentro da tireoide, onde o fármaco é acumulado. Sua ação nas células tireoidianas parece reduzir a expressão de antígenos e a liberação de mediadores inflamatórios pelas células foliculares. Pode ainda reduzir a formação de radicais livres de oxigênio. 
O iodo radioativo costuma ser a opção de primeira linha no tratamento definitivo do hipertireoidismo. Não apresenta efeitos adversos importantes, com exceção do hipotireoidismo iatrogênico e da sialoadenite autolimitada. Seu uso em crianças é mais delicado, sendo recomendado esperar pelo menos até os 10 anos de idade. Mulheres em idade fértil devem ser orientadas a não engravidar por 6 a 12 meses após seu uso. O tratamento cirúrgico é indicado em poucos casos: quando ocorrem sintomas compressivos, nódulos de citologia indeterminada, gravidez, refratariedade aos tratamentos prévios (inclusive com iodo) ou ainda de acordo com a preferência do paciente.
Tratamento do hipertireoidismo subclínico: Neste o paciente apresenta TSH suprimido e T4 e T3 normais. Esses pacientes podem ou não apresentar sintomas de hipertireoidismo, porém o foco do manejo costuma ser a causa subjacente. 
Em pacientes com TSH persistentemente < 0,1 mU/L) a recomendação do tratamento ainda é sugerida, mas o benefício está menos claro (nível de evidência fraco). 
Se os valores de TSH forem persistentemente abaixo do valor de referência, mas acima de 0,1 um/L, o tratamento é recomendado em pacientes com idade maior ou igual a 65 anos, com osteoporose, doença cardíaca estabelecida ou sintomas de hipertireoidismo (nível de evidência fraco).
Hipertireoidismo na gestação: Os valores de referência: 
 TSH no 1º trimestre: 0,1 a 2,5 mU/L; 
 TSH no 2º trimestre: 0,2 a 3 mU/L; 
 TSH no 3º trimestre: 0,3 a 3 mU/L. 
O diagnóstico é realizado em pacientes com TSH suprimido para o trimestre e T4 total 1,5 vezes maior que o valor normal para não-gestantes (ocorre na gestação o aumento fisiológico de globulina ligadora da tiroxina (TBG e de T4-T). 
Na gestação, a etiologia mais comum é o hipertireoidismo gestacional. É transitório, limitado ao primeiro trimestre da gestação e caracterizado por elevação de T4 total e supressão de TSH na ausência de marcadores autoimunes (TRAb). Acontece em 1% a 3% das gestações e é secundário aos níveis elevados de HCG. Costuma estar associado a hiperêmese gravídica, gestações múltiplas, mola hidatiforme ou coriocarcinoma (situações em que o HCG está elevado de forma considerável). O uso de antitireoidianos não está indicado no hipertireoidismo gestacional e os níveis de T4 normalizam espontaneamente entre as 14° a 18° semana. Se houver dúvida quanto ao diagnóstico (DG x hipertireoidismo gestacional), um curso curto de antitireoidianos pode ser tentado, porém sugerimos que essa decisão seja compartilhada com o endocrinologista. 
Em pacientes com DG diagnosticadas pela primeira vez na gestação, o tratamento medicamentoso com antitireoidianos deve ser iniciado assim que possível. No primeiro trimestre, é recomendado o uso de PTU (200 a 450 mg/dia divididos em 2 a 3 tomadas), pois apresenta menor risco de malformações fetais. Se a paciente estiver em uso de metimazol e engravidar, a medicação deve ser trocada para PTU. A partir do segundo trimestre (após término do período de embriogênese), deve-se substituir a medicação por metimazol (5 a 30 mg ao dia em dose única), para reduzir o risco de hepatoxicidade. 
Durante a amamentação, o metimazol é a medicação de escolha. O objetivo do tratamento é manter o T4 total até 1,5 vezes o limite superior da normalidade para não-gestantes. 
Acompanhamento: Recomenda-se aferir T4 total e TSH a cada 2 a 4 semanas do início do tratamento ou ajuste de dose. Quando a doença estiver controlada, os exames podem ser solicitados a cada 4 semanas até o final da gestação, porém, o TSH pode permanecer suprimido por toda a gestação. Em caso de sintomas adrenérgicos (palpitações, taquicardia, ansiedade) moderados a graves, BB podem ser utilizados. O uso prolongado de BB está associado ao crescimento intrauterino restrito, bradicardia fetal e hipoglicemia neonatal, portanto, recomendase o uso pelo menor período possível (2 a 6 semanas) e opta-se pelo metoprolol, que atravessa menos a barreira hematoplacentária.
Encaminhamento para serviço especializado: Pacientes com hipertireoidismo franco ou hipertireoidismo subclínico devem ser encaminhados ao endocrinologista. Porém deve-se avaliar a necessidade de início do tratamento com fármacos antitireoidianos e BB para controle sintomático até a consulta. Lembrar também de considerar encaminhamento para oftalmologia aos pacientes com acometimento ocular moderado a grave. Gestantes com hipertireoidismo devem ser encaminhadas para o pré-natal de alto risco e para o endocrinologista.
Crise tireotóxica ou tempestade tireoidiana: é rara, manifesta-se como exacerbação do hipertireoidismo capaz de ameaçar a vida, acompanhada por febre, delirium, crises convulsivas, coma, vômitos, diarreia e icterícia. 
A taxa de mortalidade devida à insuficiência cardíaca (IC), arritmia ou hipertermia pode alcançar 30%, mesmo com tratamento. A crise tireotóxica em geral é desencadeada por uma doença aguda (p. ex., AVE, infecção, traumatismo, cetoacidose diabética), cirurgia (sobretudo na tireoide) ou tratamento com iodo radioativo de paciente com hipertireoidismo tratado parcialmente ou não tratado. A conduta terapêutica exige monitoramento intensivo e cuidados de suporte, identificação e tratamento da causa desencadeante, bem como medidas capazes de reduzir a síntese dos hormônios tireoidianos.