Tutoria - Tireoide

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Maria Luiza Fernandes - TUTORIA
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Caso 01 – Tireoide 
FUNÇÃO TIREOIDIANA
glândula tireoide
· A tireoide é constituída de dois lobos na região inferior do pescoço, um de cada lado da traqueia, ligados por uma camada fina de tecido denominada ístimo, tendo o formato de uma borboleta.
· Em algumas situações, quando o restante da glândula está aumentada, pode ocorrer a formação de um 3º lobo, denominado lobo piramidal, que se prolonga acima do ístimo, lateralmente à traqueia. 
· O lobo direito é normalmente maior e mais vascularizado do que o esquerdo e, por isso, torna-se ainda maior nos processos associados a um aumento difuso da glândula.
· Os lobos são constituídos de estruturas esféricas denominadas de folículos, que são células epiteliais arranjadas sobre uma membrana de base, circundando um material amorfo denominado de coloide. O folículo é a unidade funcional da tireoide.
· O coloide é composto principalmente de tiroglobulina (Tg) e de pequenas quantidades de tireoalbumina. A tiroglobulina é uma glicoproteína iodada que funciona como, suporte para a produção dos hormônios tireoidianos. A Tg constitui-se, portanto, como uma forma de armazenamento de T3, T4 e de seus precursores monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT).
· A tireoide contém ainda, células C ou parafoliculares, que são responsáveis pela produção de calcitonina, hormônio importante na homeostase do cálcio.
· CURIOSIDADE: Na vida fetal, o organismo é dependente dos hormônios maternos. A partir da 11ª semana, a tireoide fetal começa a captar o iodeto e, já no meio da gestação (18-20 semanas), passa a secretar seus próprios hormônios T3 e T4. No nascimento há um acentuado aumento nos valores do TSH, T4 e T3, cujos níveis decaem gradualmente para a faixa de normalidade durante o 1º mês de vida.
hormônios tireoidianos
· A principal função da tireoide é secretar uma quantidade suficiente de T3 e T4, hormônios que promovem o crescimento e o desenvolvimento normal das pessoas e que regulam uma variedade de funções homeostáticas, como a produção de energia e calor.
· A secreção tireoidiana compreende os seguintes compostos.
· T4: Tiroxina.
· T3: Triiodotironina.
· Pequenas quantidades de T3 reverso (rT3), um hormônio biologicamente inativo.
· Quantidades diminutas de MIT e DIT, que são precursores de T3 e T4.
· Calcitonina (Ct), um hormônio polipeptídico de ação no metabolismo do cálcio.
· O T3 e o T4 estão presentes no sangue, com o T3 apresentando uma potência muito maior do que o T4. 
· INTERESSANTE: Cerca de 30% da produção do T4 é convertida em T3 nas células dos tecidos periféricos, assim, alguns consideram o T4 sem atividade biológica, atuando como um pró-hormônio de T3. 
· A tireoide é a única fonte de T4, enquanto que 20% do T3 é proveniente da tiroide e 80% origina-se da desiodação do T4 nos tecidos, principalmente no fígado. Além de originar o T3 ativo, o T4 pode também dar origem a uma forma de T3 inativo, chamado de T3 reverso (rT3), quando a sua desiodação ocorre no anel interno da tirosina.
metabolismo e fisiologia dos homônios tireoidianos
· A ingestão de iodo, proveniente dos alimentos e da água, oscilam de níveis extremamente baixos (20ug/dia) até valores muito altos (600ug/dia).
· Considera-se como ideal para o homem uma ingestão de 150-300 ug/dia.
· Valores muito baixos podem ocasionar o bócio endêmico. 
· O iodo ingerido é transformado em iodeto (I-) no TGI e sob essa forma é absorvido dentro de 30min. As perdas do iodo juntamente com as fezes são muito pequenas.
· No sangue, a maior parte do iodeto é eliminado por via renal e a outra é captada pela tiroide para produzir T3 e T4, havendo eliminação de pequenas quantidades através do ar expirado e da pele.
biossíntese de t3 e t4
1. CAPTAÇÃO DO IODETO DO SANGUE PARA DENTRO DA GLÂNDULA: A tireoide capta e concentra o iodeto dentro da glândula através de um mecanismo de bombeamento próprio, dependente de energia e ativado pelo hormônio estimulante da tireoide (TSH). Esse mecanismo consegue manter uma relação de iodeto glandular por iodeto plasmático nos valores de 40-50 por 1. A captação do iodeto é acentuadamente estimulada pelo TSH e pelo estimulador do receptor de TSH (TSH-R Ab stim) encontrado na doença de Graves.
Iodo da dieta iodeto da circulação sanguínea Iodeto do folículo tireoidiano
2. SÍNTESE DA TIROGLOBULINA: A tiroglobulina é uma glicoproteína, produzida pelo folículo tireoidiano sob estimulo do TSH. A sua produção encontra-se diminuída na hipofisectomia e na terapia com T3.
3. OXIDAÇÃO DO IODETO E FORMAÇÃO DE MIT E DIT: O iodeto dentro da tireoide é rapidamente oxidado através de peroxidasses para iodo elementar que posteriormente, passa por um processo de organização envolvendo a iodação dos resíduos de tirosina existentes na molécula de tiroglobulina. A organização do iodeto compreende, portanto, a sua oxidação para iodo elementar e consequentemente incorporação às tirosinas da tiroglobulina. Além do iodeto do sangue bombeado para dentro da tiroide, há também o iodeto gerado dentro da próprio tireoide por desiodação das iodotirosinas (MIT e DIT) liberadas durante a proteólise da tiroglobulina.
2 I- I2 I+ (iodo ativo formado por heterólise que será incorporado às tirosinas)
O iodo na sua forma ativa, promoverá um ataque nucleofiÍico às hidroxilas das tirosinas formando MIT e DIT.
I+ (iodo ativo) + HO-Tirosina-Tg MIT + DIT
4. ACOPLAMENTO DE MIT COM DIT E DE DIT COM DIT PARA FORMAR T3 E T4: Dentro da tiroglobulina duas moléculas de DIT podem se acoplar parar formar o T4 e, do acoplamento de DIT com MIT resulta o T3. Essas reações são também catalisadas pelas peroxidasses tiroidianas.
MIT + DIT T3
DIT + DIT T4
5. PROTEÓLISE DA TIROGLOBULINA E LKIBERAÇÃO DE T3 E T4: Quando há uma demanda metabólica, os hormônios T3 e T4 produzidos pelos folículos tireoidianos e armazenados no coloide, são transportados novamente para o citoplasma folicular ainda ligados à tiroglobulina, onde por ação de enzimas proteolíticas lisossomais são liberados para a corrente sanguínea. A ação do TSH na secreção dos hormônios tireoidianos processa-se através da ativação da adenilciclase na formação do AMP cíclico (AMPc). Juntamente com os hormônios T3 e T3, as moléculas MIT e DIT são também liberadas no citoplasma folicular, sendo deiodinadas por ação da dehalogenases microssômicas. O iodeto liberado é reutilizado pela glândula para a síntese dos seus hormônios. Uma pequena quantidade de Tg não hidrolisada é também liberada para o sangue. 
controle da secreção de t3 e t4
· A biossíntese e a liberação de T3 e T4 são controladas por mecanismo reguladores tipo feedback negativo ou retroalimentação que mantêm constante a síntese, o estoque e os níveis dos hormônios no sangue. O controle da secreção dos hormônios tiroidianos envolve as seguintes etapas:
1. Quando há uma diminuição dos níveis de T3 e T4 na circulação sanguínea, os estímulos vagais a nível do hipotálamo causam liberação do hormônio liberador de tirotrofina (TRH).
O TRH é um tripeptídeo piroglutamil-histamil-histidil-prolinamida
2. O TRH liberado pelo hipotálamo estimula a hipófise na liberação do hormônio estimulando da tireoide ou tirotrofina (TSH). O TSH é uma glicoproteína. A cadeia alfa (α) do TSH é semelhante às do FSH, LH e HCG, já que a cadeia beta (β) é especifica de cada um desses hormônios.
3. O TSH liberado pela hipófise através de ação do TRH hipotalâmico, se liga a um receptor na membrana da célula tireoidiana ativando a adenilciclase e, consequentemente, quase todas as etapas da biossíntese de T3 e T4 serão ativadas. O TSH é portanto, o principal regulador da função tireoidiana.
a. Aumentar o tamanho e o número de células foliculares.
b. Ativar a “bomba de iodeto”, isto é, a catação do iodeto para dentro da glândula.
c. Ativar biossíntese da Tg pelos folículos.
d. Estimular a ação das peroxidases tireoidianas nas etapas de oxidação e acoplamento.
e. Regular a velocidade de proteólise enzimática da Tg para a liberação de T3 e T4 para a corrente sanguínea.
4. Os hormônios tiroidianos produzidos caemna corrente circulatória e, por mecanismo de feedback negativo, inibem a ação do TSH na hipófise. Acredita-se também que possa haver uma inibição a nível do TRH hipotalâmico. Há, portanto, um equilíbrio entre os níveis de T3 e T4 e do TSH e TRH, de tal modo que o aumento ou diminuição na secreção de um deles pode ativar ou inibir a secreção de outros.
5. A secreção dos hormônios tireoidianos pode também ser estimulada ou bloqueada por ação dos autoanticorpos de receptores do TSH.
susbtâncias ou drogas que podem afetar a síntese e liberação de t3 e t4
· O iodo em altas doses pode saturar a captação do iodeto, bloquear a iodação das tirosinas e a liberação dos hormônios pela tiroide.
· O carbonato de lítio, fenilbutazona e sulfoniluréias também inibem a síntese e a liberação de T3 e T4.
· O perclorato (ClO4-), o tiocianato (SCN-), nitratos (NO3-), tecnetatos (TcO4-) inibem competitivamente a captação do iodeto pela glândula.
· O propiltiouracil (PTU), metimazol (tapazol), e touréias são potentes inibidores das peroxidases tireoidianas, impedindo portando a oxidação do iodeto e o acoplamento das tirosinas. O propiltiouracil inibe também a conversão de T4 para T3.
· A dopamina, L-dopa e o excesso de glicocorticoides podem suprimir a secreção do TSH pela adenohipófise.
· O propranolol, o excesso de glicocorticoides, amiodarona (atlansil), ácido iopanoico (telepaque), ácido ipodípico (oragrafin) inibem a conversão de T4 para T3.
· Salicliatos, furosemida e fenclofenaco diminuem a ligação dos hormônios tireoidianos com a TBG.
trasporte dos hormônios tireoidianos
· Na circulação sanguínea, os hormônios tireoidianos encontram-se sob duas formas: livres e ligados a proteínas transportadoras.
· As proteínas de T3 e T4 se ligam aos hormônios de maneira reversível e são as seguintes: TBG (globulina ligadora de tiroxina); TBPA (pré-albumina ligadora de tiroxina) ou transtiretina, e albumina. A TBG é uma glicoproteína sintetizada no fígado, sendo responsável pelo transporte de cerca de 100% de T3 e 75% do T4 séricos. A afinidade d TBG por T4 é maior. Apenas uma pequena taxa desses hormônios, T3 e T4 encontram-se na forma livre (biologicamente ativa) na corrente sanguínea. É a concentração da forma livre dos hormônios que determina o estado tireoidiano da pessoa, independente da concentração sérica total, uma vez que é essa a forma de hormônio que é mantida constate pelo sistema feedback de regulagem de suas secreções pela tireoide.
· As proteínas transportadoras agem como um sistema tampão, regulando e mantendo normal a concentração dos hormônios livres e também, restringindo as perdas por excreção renal ou por catabolismo hepático.
· Havendo um aumento nas taxas de TBG, consequentemente, ocorrerá um aumento nas concentrações de T3 e T4 total. Por outro lado, quando há uma diminuição nos níveis da TBG haverá também uma diminuição nas concentrações plasmáticas de T3 e T4 total. Em ambas as situações, as concentrações de T3 e T4 livre permanecem inalteradas, desde que não haja uma disfunção da tireoide. Por conseguinte, na interpretação dos resultados dos testes da função tiroidiana é muito importante considerar as alterações da TBG.
· Algumas drogas como a fenitoína, salicilatos, fenilbutazona, diazepan que afetam a ligação dos hormônios tiroidianos com as proteínas transportadoras.
catabolismo dos hormônios tiroidianos
· Os hormônios tireoidianos são inativados através de mecanismos diversos e em locais variados. A principal via catabólica do T4 é através da deiodinação para formar T3 e T3 Reverso (rT3), que também sofrerão os mesmos processos de deiodinação para formar as diiodotirosina e monoiodotirosina para serem eliminados. A deioidinação do anel externo do T4 resulta no T3 e quando ela processa no anel interno origina o T3 Reverso (rT3).
· Outra via catabólica é a deaminação oxidativa da cadeia lateral da alanina com formação de produtos tireoacéticos, análogos ao ácido pirúvico que são convertidos em tireoacetatos (Tetrac) por descarboxilação para posterior eliminação na urina.
· Uma terceira via metabólica ocorre no fígado, com a inativação dos hormônios através da conjugação para formar compostos sulfatos e glicuronídeos que pelas vias biliares chegam ao intestino para serem eliminados junto com as fezes.
ação fisiológica dos hormônios tireoidianos
· Os hormônios tireoidianos circulam no sangue unidos às proteínas carregadoras, mas em equilíbrio com a fração livre. O hormônio livre, através da difusão passiva ou após ligar-se a um receptor específico na membrana celular, atinge o citoplasma e se liga a seu receptor específico no núcleo. No interior das células, o T4 sofre a ação das deiodinases, convertendo-se em T3, a forma ativa do hormônio tireoidiano.
· Ainda não se tem certeza, porém... a respeito do mecanismo de ação dos hormônios tireoidianos a nível molecular, acredita-se que eles agem primeiramente sobre a síntese proteica e a partir desta, desencadeiam-se todas as ações e efeitos já comprovados.
· Outras ações dos hormônios tireoidianos ocorrem a nível das mitocôndrias, regulando a calorigênese e a temperatura corporal.
· Deve-se analisar se as doses tireoidianas estão em doses fisiológicas ou em excesso:
1. Em doses fisiológicas ativam a biossíntese das proteínas através da ligação a receptores nucleares específicos. Regulam a calorigênese e a temperatura corporal, promovem o crescimento, a diferenciação e a maturação dos tecidos. São muito importantes para o crescimento e a maturação do S.N.C., particularmente na vida intrauterina.
Atuam também como reguladores do metabolismo dos carboidratos e gorduras. Em ralação aos carboidratos, agem diminuindo a ação da insulina e acelerando a sua degradação. No metabolismo dos lipídios provem a degradação do colesterol em ácidos biliares.
2. Quando em excesso, os hormônios tireoidianos são hiperglicemiantes; aumentam o catabolismo das proteínas e das gorduras; aumentam o consumo de oxigênio e a calorigênese, diminuindo o rendimento energético; produzem também uma desmineralização óssea.
doenças da tiroide
hipertireoidismo
· É provocada pelo aumento na síntese e na secreção dos hormônios tireoidianos pela tireoide. Esses aumentos de T3 e T4 são provocados por estimuladores tireoidianos no sangue ou por nódulos tireoidianos funcionantes autônomos. Geralmente, ele está associado com um aumento na prova de captação de iodo radioativo (RAIU).
· Ele resulta da exposição dos tecidos a uma quantidade excessiva e constante dos hormônios tiroidianos devido a uma hiperatividade da glândula. Os principais sinais e sintomas clínicos da doença são: perda de peso com grande apetite, intolerância ao calor (pele quente, sudorese), taquicardia, nervosismo, palpitações, tremores, hiper defecção, aumento da tireoide (bócio), fraqueza muscular, labilidade emocional e exoftalmia (projeção do globo ocular para fora da órbita).
· De acordo com a Associação Americana de Tireoide (ATA), o diagnóstico laboratorial da maioria dos pacientes com hipertireoidismo pode ser feito através das dosagens T4 livre e do TSH ultrassensível. A combinação de um resultado de T4 livre alto com um valor de TSH indetectável confirma o hipertireoidismo. Quando se emprega a dosagem do T4 total em substituição à do T4 livre, deve-se usar o Índice de Tiroxina Livre (ITL), considerando as variações que o hormônio sofre em função da TBG.
· DOENÇA DE GRAVES: É a causa mais comum, correspondendo 75% dos casos, e ocorre com maior frequência em pacientes mais jovens (30-40 anos). Há uma hiperplasia de toda a glândula que passa a secretar uma quantidade excessiva de hormônios, com consequente aparecimento dos sinais e sintomas clínicos de bócio difuso tóxico, tireotoxicose e exoftalmia. A doença é de origem autoimune, provocada pelo aparecimento de anticorpos circulantes contra os sítios receptores de TSH, denominados de TRAb (Anticorpos anti-receptores de TSH). Eles podem ser classificados como estimuladores ou bloqueadores. No hipertireoidismo da doença de graves eles agem estimulando a síntese do AMPcíclico e por conseguinte, aumentando a secreção de T3 e T4 pela tireoide.
	SUMÁRIO: 
HIPERTIREOIDISMO: Tireotoxicose devido a síntese e secreção aumentada de T3 e T4 pela tireoide, provocado por estimuladores tireoidianos do sangue ou por nódulos tireoidianos funcionantes autônomos (T3 e T4 altos com RAIU alta).
hipotireodismo
· Resulta da falta ou de uma ação diminuída dos hormônios tireoidianos sobre os tecidos. Assim, ocorre quando a quantidade de hormônio tireoidiano nos tecidos periféricos é insuficiente para as necessidades metabólicas normais.
· A insuficiência primaria da tireoide é uma desordem comum que acomete, em formas brandas ou graves, cerca de 10-15% da pop. mundial.
· É mais comum em mulheres, e a incidência aumenta com o avanço da idade.
· Os sintomas podem ser clássicos e fáceis de reconhecer ou muito sutis, que podem escapar ao diagnostico clinico.
· A terapia empregada para o tratamento é fácil, barata e precisam envolvendo a administração de L-tiroxina pura com o monitoramento e eficácia da terapêutica feito através de dosagens de TSH e T4 livre,
· Os principais sinais e sintomas são: fraqueza muscular, intolerância ao frio, pele seca, fria e grossa, rouquidão, cabelos delgados e ásperos, fato que caracteriza a insuficiência tireoidiana do RN, com a criança apresentando retardo mental e motor.
· É mais comumente causado por doença na glândula tireoide e muito menos por doenças da hipófise ou do hipotálamo. 
· Pode ser devido a um defeito na biossíntese de hormônios, resultando no aumento da tireoide (bócio), ou destruição da glândula (sem bócio). Finalmente, ele pode ocorrer raramente quando os tecidos periféricos são resistentes aos hormônios tireoidianos por causa de defeitos mutacionais nos seus receptores. Portanto, a causa mais comum é uma doença da própria glândula tireoide. 
· Através do mecanismo de feedback negativo entre os hormônios tireoidianos e a secreção hipofisária do TSH, há um aumento na concentração sanguínea do TSH. O diagnostico laboratorial pode ser feito através das dosagens de T4 livre e do TSH ultrassensível. Valores de TSHs altos com T4 livre (FT4 ou T4L) ou (FT4l ou ITL) baixos indicam hipotireoidismo primário.
No hipotireoidismo secundário, os valores de TSH são baixos juntamente com os de T4 livre. A dosagem do T3 praticamente não tem aplicação para o diagnóstico.
hipotireoidismo primário
· Forma mais comum, com uma incidência de 2-3%, cujos sinais e sintomas clínicos variam desde um hipotireoidismo leve até os estados mais graves de mixedema ou cretinismo.
· CONGÊNITAS: Defeito enzimático na biossíntese de T3 e T4 ou agenesia ou disgenesia da tireoide. Muitos países e/ou estados têm estabelecido programas oficiais de triagem para esse tipo de hipotireoidismo.
· AUTOIMUNES: São responsáveis pela maioria dos casos, originados de doenças autoimunes adquiridas, como Hashimoto e mixedema idiopático.
· IATROGÊNICAS: Respondem por uma quantidade razoável de casos de hipo. e geralmente ocorrem nos casos de tiroidectomia e na terapia com I131 para hipertireoidismo.
· INDUZIDAS POR DROGAS: O uso de drogas antitireoidianas, de lítio, amiodarona, e a deficiência ou excesso de iodeto têm cada vez mais se constituído em causas de hipo.
hipotireoidismo secundário
· Forma rara, ocorrendo em doenças da hipófise ou do hipotálamo, em que a secreção do TSH, do TRH ou de ambos se encontra diminuída.
· As principais causas são:
· DISFUNÇÃO HIPOFISARIA: Hipopituitarismo idiopático, neoplasias, cirurgia da hipófise, irradiação terapêutica.
· DISFUNÇÃO HIPOTALAMICA: Neoplasias, irradiação terapêutica.
esquema proposto para o diagnóstico do hipertireoidismo
1. Dosar o T4 livre (FT4) ou determinar o Índice de Tiroxina livre (ITL) juntamente com a dosagem do TSH sensível, TSH ultrassensível, TSH de 2, de 3 ou de 4 geração.
2. Com os resultados obtidos, seguir esquema abaixo:
esquema proposto para o diagnóstico do hipotireoidismo
1. Dosar o T4 livre (FT4) ou determinar o Índice de Tiroxina livre (ITL) juntamente com a dosagem do TSH sensível, TSH ultrassensível, TSH de 2, de 3 ou de 4 geração.
2. Com os resultados obtidos, seguir esquema abaixo:
principais testes laboratoriais na avaliação da função tireoidiana
dosagem do tsh
· SINÔNIMOS: Hormônio estimulante da tireoide, tireotrofina, TSH sensível (TSHs), TSH ultrassensível, TSH de 2, de 3 ou de 3 ou de 4 geração.
· SUMÁRIO: O hormônio estimulante da tireoide, tireotrofina, ou TSH é produzido pela adenohipófise ou hipófise anterior por estímulo do TRH, sendo que sua secreção é controlada pelos níveis sanguíneos de T3 e T4. O TSH é secretado de uma maneira circadiana, sendo que os valores mais altos ocorrem entre as 2 e as 4 horas da manhã e os valores mais baixos ocorrem entre as 5 e as 6 horas da tarde. Variações de menor amplitude ocorrem durante todo o dia.
A dosagem do TSH é considerada como o melhor teste para a avaliação da função tireoidiana. Os ensaios sensíveis do TSH são muito bons para confirmar um hipo. primário e também para o diagnóstico do hiper.. Assim é que a ATA recomenda que toda avaliação da função tireoidiana no lab. deve iniciar-se com a dosagem do TSHs.
· FATORES INTERFERENTES: Drogas que podem causar um aumento nos valores de TSH: lítio, metimazol, porpiltiouracil, e em alguns pacientes, iodo, amiodarone, e meios de contraste radiológicos.
· Drogas que podem causar uma diminuição nos valores de TSH incluem: glicocorticoides, levodopa, dopamina.
· Os valores de TSH podem estar também aumentados no estresse e nas doenças não tireoidianas graves.
· Durante a gravidez os valores de TSH podem apresentar-se diminuídos.
· AMOSTRA BIOLÓGICA: Usar preferencialmente o soro.
· Evitar trabalhar com amostras hemolisadas ou lipêmicas.
· O plasma colhido em EDTA ou heparina também pode ser usado. Entretanto, como o plasma tende a formar coágulos após refrigeração e congelamento/descongelamento, tais coágulos podem interferir mecanicamente com o ensaio, especialmente quando se usa sistemas automáticos.
· A conservação da amostra biológica deve ser feita à temperatura de 2-8 graus (5dias) quando a dosagem não for realizada no mesmo dia. Amostras congeladas conservam-se por cerca de 30 dias. Deve-se evitar congelar e descongelar o soro por repetidas vezes.
· A lipemia e a hemólise exercem um efeito muito pequeno sobre a dosagem do TSH. Não utilizar soro com hemólise exercem um efeito muito pequeno sobre a dosagem do TSH. Não utilizar soro com hemólise acentuada já que a hemólise dilui a amostra, diminuindo os valores de TSH. As amostras turvas devem ser centrifugadas antes do ensaio.
· As amostras de sangue colhidas em papel apropriado e secas têm estabilidade adequada para os propósitos de triagem neonatal para hipo. congênito.
· VALORES DE REFERÊNCIA: 0,3 a 0,4 mUI/L.
· Em RN: até 10 mUI/L.
· Há variações de acordo com a metodologia empregada. É recomendável que cada laboratório estabeleça os seus VR.
· IMUNOENSAIOS PARA TSH: A grande maioria dos kits presentes no mercado utilizam os imunoensaios com marcação não radioativa do antígeno ou do anticorpo.
· FUNDAMENTO: O imunoensaios é o procedimento padrão para a dosagem do TSH no laboratório clínico.
· O radioimunoensaio (RIA) tradicional para TSH é baseado na competição entre o hormônio endógeno presente no soro e no padrão e o radiomarcador pelos sítios de ligação do anticorpo.
· A quantidade de TSH marcado ligado ao anticorpo é inversamente relacionada com a quantidade de TSH não marcado na amostra de soro ou padrão. Entretanto, a maioria dos RIAs convencionais não pode distinguir valores normais dos subnormais associados com hiper.
· Com o advento dos ensaios imunométricos (IMA) houve uma grande melhoria na sensibilidade da dosagem do TSH. Nesta metodologia, uma moleculo do TSH do soro ou padrão forma uma ponte entre 2 ou mais anticorpos distintos anti-TSH. O 1º anticorpo (Ac de captura), de origem monoclonal é direcionado à subunidade β específica e é ancorado ao sistema de separação em fase sólida. Esse anticorpo está presente em excesso e seletivamenteimunoextrai a maioria das moléculas de TSH do soro e do padrão. O TSH ligado é a seguir dosado através de um segundo anticorpo (Ac de detecção), de origem monoclonal ou policlocnal, contra o TSH. Esse segundo anticorpo é direcionado contra um local antigênico distintamente diferente da molécula de TSH, por exemplo, a subunidade α. O anticorpo de detecção é marcado com uma molécula sinalizadora que pode ser um radioisótopo, fluoróforo ou luminescente. Ao contrário do RIA, os ensaios de imunométricos têm uma curva dose-resposta positiva, com níveis maiores do sinal correspondendo a concentrações maiores de TSH, isto é, a curva padrão é ascendente. Além de melhor sensibilidade, os ensaios imunométricos são também mais rápidos e ainda apresentam uma faixa mais ampla (0,1 – 50,0 mU/L) quando comparados com os RIAs tradicionais.
· Por razões práticas, os ensaios que empregam a marcação não isotópica vêm substituindo crescentemente os de marcação isotópica.
· A marcação não isotópica tem sido feita com peroxidase ou fosfatase alcalina; substratos fotométricos, fluorescentes ou quimioluminescentes sensíveis são empregadas para a determinação de atividade enzimática.
· A classificação dos testes de TSH por geração é baseada na sensibilidade funcional, isto é, os valores mais baixos de TSH detectáveis com um coeficiente de variação interensaios de 20% ou menos. Deste modo, os RIAs de 1ª geração apresentavam tipicamente um limite de detecção funcional entre 1 e 2 mU/L. Os ensaios imunométricos subsequentes apresentam uma melhoria de cerca de 10x na sensibilidade funcional e são considerados imunoensaios de TSH de 2ª geração (TSHs = TSH sensível), podendo distinguir com segurança os valores normais de TSH de valores baixos do hiper. em pacientes de ambulatório. Porém, são limitados para distinção de valores ligeiramente subnormais dos valores muito baixos que são típicos de tireotoxicose.
· Os ensaios imunométricos de 3ª geração (TSH ultrassensível) apresentam limites de detecção ainda mais baixos (0,01 a 0,02 mUI/LN), sendo que a maioria desses ensaios emprega técnicas quimioluminescentes.
exame físico da tireoide
· Para apalpação da tireoide, usam-se 3 manobras:
1. Paciente sentado e o examinador de pé atrás dele (abordagem posterior). As mãos e os dedos rodeiam o pescoço, com os polegares fixos na nuca e as pontas dos indicadores e médios quase a se tocarem na linha mediana. O lobo direito é palpado pelos dedos da mão esquerda, enquanto os dedos da outra mão afastam o esternocleidomastóideo. Para o lobo esquerdo, as coisas se invertem.
2. Paciente sentado ou de pé e o examinador sentado ou de pé, postado à sua frente (abordagem anterior). São os polegares que palpam a glândula, enquanto os outros dedos apoiam-se nas regiões supraclaviculares.
3. Paciente e examinador nas mesmas posições da abordagem anterior, fazendo-se a palpação com uma das mãos, que percorre toda a área correspondente à tireoide. A flexão do pescoço, ou a rotação discreta do pescoço para um lado ou para o outro, provoca relaxamento do músculo esternocleidomastóideo, facilitando a palpação da tireoide.
· Ao inspecionar e palpar a tireoide, solicite que o paciente realize deglutições "em seco", o que permite caracterizar melhor o contorno e os limites da tireoide, a qual se eleva durante o ato de deglutir. Movimente os dedos em vários sentidos, procurando definir a forma e os limites da tireoide. 
· Por meio da palpação, determinam-se o volume ou as dimensões da glândula, seus limites, a consistência e as características da sua superfície (temperatura da pele, presença de frêmito e sopro). Além disso, é importante dar atenção especial à hipersensibilidade, à consistência e à presença de nódulos.
· A Ausculta da glândula tireoide deverá ser realizada em todos os pacientes com tireotoxicose, pois o aumento do fluxo sanguíneo poderá determinar a ocorrência de sopros sobre a glândula, algumas vezes acompanhados de frêmitos.
exame físico geral
· No diagnóstico do hipertireoidismo, o exame físico deve abranger todo o organismo, mas dois achados merecem referência especial - a oftalmopatia e o mixedema pré-tibial.
· OFTALMOPATIA: No exame dos olhos, observa-se se há edema palpebral e da conjuntiva, protrusão ocular (exoftalmia), hiperemia (congestão sanguínea em qualquer órgão ou parte do corpo) e edema conjuntival e quemose (inchaço da conjuntiva). Tais alterações, que constituem oftalmopatia tireotóxica, podem ser agrupadas em classes.
· Algumas manobras ajudam na detecção das alterações oculares:
· Ao fechar os olhos, por exemplo, o paciente pode deixar à mostra a porção inferior da íris - lagoftalmia (classe 3).
· Ao solicitar ao paciente que acompanhe com os olhos os movimentos do seu dedo indicador e mantenha a cabeça em posição fixa, as paralisias da musculatura ocular tomam-se evidentes (classe 4). O movimento de olhar para dentro (convergência) é, com frequência, o mais comprometido.
· A mensuração da exoftalmia pode ser feita com um exoftalmômetro. Tais dados são úteis para se acompanhar a evolução da oftalmopatia. Considera-se normal valor de até 23 mm; valores maiores são indicativos de proptose.
· A oftalmopatia, em geral, inicia-se ao mesmo tempo em que as manifestações tireoidianas, mas pode precedê-las ou surgir posteriormente.
· MIXEDEMA PRÉ-TIBIAL: No mixedema pré-tibial, as lesões cutâneas afetam a face anterolateral da perna, mas não ficam necessariamente limitadas à área pré-tibial. Essas lesões são placas brilhantes, vermelho-acastanhadas e rugosas. Assemelham-se à "pele de porco". São indolores, mas, algumas vezes, podem determinar sintomas compressivos com insuficiência vascular. O mecanismo fisiopatológico é desconhecido. Provavelmente, trata-se de uma alteração autoimune, que acomete 5% dos pacientes com doença de Graves.
bócios
· O aumento de volume da tireoide é chamado de bócio. Os bócios podem ser difusos, nodulares ou difusos com nódulos. Qualquer tipo de bócio (nodular ou difuso) pode ser tóxico (acompanhado de hipertireoidismo) ou atóxico.
· O BÓCIO DIFUSO ATÓXICO: caracteriza-se por um aumento global da tireoide, sem sintomatologia de disfunção. Ao exame físico, encontra-se uma tireoide indolor, sem limites precisos, com superfície lisa.
· As principais causas de bócio difuso atóxico são deficiência de iodo (bócio endêmico), gravidez, puberdade, ingestão de substâncias bociogênicas (nabo, repolho, couve, soja, resorcinol, lítio), traço hereditário. No entanto, em geral, a causa do bócio é multifatorial.
· Na tireoidite de Hashimoto, quando o comprometimento tireoidiano ainda não foi capaz de determinar hipotireoidismo, as características clínicas são as de bócio difuso atóxico. Nesses casos, à palpação, a glândula encontra-se difusamente aumentada, endurecida, com superfície irregular e indolor.
· O BÓCIO DIFUSO TÓXICO, cujo exemplo clássico é a doença de Basedow-Graves, caracteriza-se por aumento global da tireoide, acompanhado de sintomatologia de hipertireoidismo. Ao exame físico, a tireoide apresenta consistência firme, elástica, com a superfície lisa. Em geral, percebem-se frêmito e sopro sistólico sobre a glândula, o que evidencia a hipervascularização e a hipercinesia (aumento da amplitude e da rapidez dos movimentos) cardiovascular.
· O BÓCIO UNI NODULAR ATÓXICO caracteriza-se pela presença de nódulo único, sem sinais e sintomas de disfunção. É importante caracterizar o tamanho do nódulo, comparando-o a coisas conhecidas (azeitona, limão, ovo de galinha) ou estimando seu volume em centímetros, no sentido de se ter um padrão para o acompanhamento evolutivo de bócio. O nódulo pode ser firme, duro ou pétreo, ou de consistência cística, móvel à deglutição ou estar aderido aos planos superficiais e profundos.
· As principais causas são o bócio coloide e, em uma frequência de 5 a 10%, os carcinomas de tireoide. 
· Atualmente, a ultrassonografia (US) de tireoide é o principal exame de imagem a ser solicitado na investigação inicial de um nódulo de tireoide. 
· Apenas quando existe suspeitade hiperfunção de um nódulo, com base na dosagem diminuída do TSH (que sempre deve ser solicitado na investigação inicial de um nódulo), é que a cintilografia de tireoide está indicada.
· O BÓCIO UNI NODULAR TÓXICO, conhecido como doença de Plummer, também é um nódulo único, acompanhado de sintomas e sinais de hipertireoidismo. Em geral, o restante da glândula é impalpável. Em pacientes com essa doença, está indicada uma cintilografia de tireoide, que revelará a presença de um nódulo hipercaptante, sem captação do restante da tireoide. Atualmente, sabe-se que 80 a 90% dos nódulos únicos hiperfuncionantes são resultado de uma mutação somática do receptor do TSH.
· A cintilografia de tireoide mostra um nódulo “quente” geralmente, com apagamento do tecido extranodular, devido à supressão do TSH hipofisário pelos níveis aumentados de T 3 e T 4 produzidos pelo nódulo tireoidiano autônomo. Não há frêmito nem sopro sobre a tireoide.
· No BÓCIO MULTINODULAR (BMN) (atóxico ou tóxico), encontram-se na tireoide dois ou mais nódulos. São, em geral, bócios de longa evolução, com consistência variável - firme, elástica ou endurecida. Os limites dos nódulos podem ser imprecisos e, não raramente, mergulham atrás da fúrcula esternal, em direção ao mediastino (bócio mergulhante).
· Sinais e sintomas de hipertireoidismo caracterizam o BÓCIO MULTINODULAR TÓXICO. A base fisiopatológica é a mesma do bócio difuso tóxico. Com frequência, mutações somáticas do receptor do TSH também levam à produção autônoma de hormônios tireoidianos.
· A ultrassonografia e a tomografia computadorizada em bócios mergulhantes fornecem detalhes anatômicos que completam os dados obtidos pela palpação da glândula.
· A cintilografia se presta para avaliação funcional, mas a caracterização de hipo ou hiperfunção depende do exame clínico e das dosagens hormonais.
exame físico – sinal de pemberton
· O bócio multinodular pode causar obstrução da traqueia e quando retroesternal também a obstrução da veia cava superior. O sinal de Pemberton aparece quando se eleva o braço do paciente acima da cabeça. Esta manobra faz com que o paciente fique dispneico, com distensão das veias do pescoço, pletora facial ou com estridor.
TIREOIDITE DE HASHIMOTO
· É um distúrbio inflamatório crônico de etiologia autoimune, consequência da agressão do tecido tireoidiano por anticorpos. É também chamado de tireoidite linfocítica crônica, em função do seu quadro histopatológico, no qual predomina um infiltrado linfocitário com evolução crônica.
· Na fase inicial pode determinar hipertireoidismo, mas sua principal consequência funcional é o hipo. Em geral, o bócio é difuso, com superfície irregular, firme ou firme-elástica e indolor.
doenças tireoidianas – tratamento
hipotireoidismo
· Consiste na administração de dose única diária de levotiroxina (T4), de preferência pela manhã e com o estômago vazio (uma hora antes do café). 
· A levotiroxina tem meia-vida de sete dias, sendo, portanto, superior ao T3 (liotironina) para reposição, uma vez que o T3 tem meia-vida relativamente curta, em torno de 2 horas (com maior chance de resultar em concentrações inadequadas do hormônio no sangue). 
· A dose a ser administrada varia de acordo com o peso do paciente, idade e presença de comorbidades. A dose inicial para um adulto jovem saudável é de 1,6 a 1,8 μg/kg/dia. Neste tipo de paciente, o tratamento pode ser iniciado em dose plena desde o início. 
· Em pacientes com mais de 60 anos de idade, a dose inicial é de 50 μg/dia, e nos pacientes com cardiopatia grave (ex.: coronariopatia) a dose inicial deve ser de 12,5-25 μg/dia, com incrementos de 12,5-25 μg a cada 2-3 semanas! Doses elevadas de levotiroxina nestes indivíduos podem precipitar isquemia miocárdica (aumento do consumo miocárdico de oxigênio), sendo eventualmente necessário revascularizar o miocárdio do paciente antes de aumentar a dose da levotiroxina. 
· O objetivo é manter o TSH dentro da faixa de referência, isto é, entre 0,5 e 5,0 mU/L. Quando o paciente tem TSH próximo ao limite superior da normalidade, mas ainda assim apresenta sinais e sintomas compatíveis com hipotireoidismo, recomenda-se aumentar a dose de tiroxina de modo a manter o TSH na metade inferior da faixa de referência (entre 0,5-2,5 mU/L). Iniciado o tratamento, devemos dosar o TSH após quatro a seis semanas. Ajustes posteriores na dose, entre 12,5-25 μg, poderão ser feitos com novas dosagens do TSH em 4-6 semanas.
· No caso de hipotireoidismo central, o controle da dose de levotiroxina deve ser feito pelos níveis de T4 livre no sangue! Uma vez atingida a dose de manutenção, a reavaliação da função tireoidiana pode ser feita a cada 6 ou 12 meses.
· CURIOSIDADE: A levotiroxina é mais bem absorvida à noite, momento em que seria necessária uma dose menor do hormônio. No entanto, a administração noturna de levotiroxina pode causar insônia grave, devido ao pico plasmático que ocorre logo após sua administração! Por tal motivo, costuma-se prescrever o medicamento pela manhã e em jejum (para reduzir a ligação às proteínas alimentares). O ideal é que ela seja ingerida uma hora antes do café ou, quando isso não for possível, duas horas após a alimentação.
· Os principais efeitos adversos correlacionam-se a um excesso de hormônio: o paciente apresenta sinais e sintomas de tireotoxicose, como taquicardia, palpitações, arritmias, elevação da pressão arterial e osteoporose.
· A duração do tratamento depende da etiologia. O hipotireoidismo pós-tireoidite granulomatosa ou consequente à tireoidite pós-parto costuma ser transitório na maioria dos casos, sendo seu tratamento necessário por um tempo limitado.
hipertireoidismo
· TIONAMIDAS: São representadas em nosso meio pelo propiltiouracil (PTU), o metimazol (MMI) e o carbimazol. 
· O metimazol possui duas vantagens sobre o PTU: pode ser utilizado em dose única e tem custo mensal até 70% mais barato. Ocorre aumento da relação T3/T4 no plasma como consequência da maior formação de T3. Ambos são acumulados na tireoide e podem cruzar a placenta e inibir a tireoide fetal.
· PROPILTIOURACIL: (Propiltiouracil®, comp. 100 mg);
Dose de ataque (4-8 semanas): 300-600 mg/dia, em 3 tomadas;
Manutenção: 100-400 mg/dia, em 2 tomadas; possui meia-vida de cerca de 1,5h.
· MECANISMO DE AÇÃO:
· Inibe a peroxidase tireoidiana (TPO) e, portanto, as etapas de oxidação e organificação do iodo;
· Inibe, em doses altas (> 600 mg/dia), a conversão periférica de T4 em T3, o que contribui para a redução de 20 a 30% nos valores de T3;
· Possível efeito imunossupressor reduzindo os níveis de anticorpos. Este efeito parece ocorrer dentro da tireoide, onde o fármaco é acumulado. Sua ação nas células tireoidianas parece reduzir a expressão de antígenos e a liberação de mediadores inflamatórios pelas células foliculares. Pode ainda reduzir a formação de radicais livres de oxigênio.
· METIMAZOL (Tapazol®, comp. de 5 e 10 mg);
Dose de ataque (4-8 semanas): 40 mg/ dia, em 1-2 tomadas;
Manutenção: 5-20 mg/dia, em 1 tomada.
Possui meia-vida em torno de 6h, e uma única dose pode exercer efeitos antitireoidianos por mais de 24h, o que permite o seu uso em dose única diária nos casos leves a moderados de hipertireoidismo. Foi demonstrado que induz a expressão do ligante do receptor Fas, uma via que promove a apoptose dos linfócitos infiltrantes da tireoide.
· MECANISMO DE AÇÃO:
· Semelhantes ao do PTU, exceto pela não inibição da conversão periférica de T4 em T3.
· A equivalência aproximada entre as tionamidas é de 100 mg de PTU: 10 mg de metimazol. 
· Doses maiores das tionamidas podem ser necessárias em casos graves de hipertireoidismo devido à sua rápida degradação dentro da tireoide ou fora dela.
· Relatos recentes de insuficiência hepática com o propiltiouracil levaram ao FDA recomendar contra o uso rotineiro desta droga! O propiltiouracil passou a ser considerado uma droga de segunda linha, estando apenas indicado como primeira escolha em gestantes no primeiro trimestre (onde o metimazol é contraindicado), em pacientes com crise tireotóxica (devidoà capacidade de inibição da conversão periférica do T4 em T3) e nos pacientes que apresentaram efeitos colaterais com o metimazol (que não a agranulocitose) e apresentam contraindicação ao tratamento cirúrgico ou com radioiodo.
hipertireoidismo – seguimento dos pacientes
· Os efeitos do MMI e PTU tornam-se mais significativos após cerca de 10 a 15 dias de tratamento, uma vez que estas drogas não agem sobre o hormônio já produzido e estocado na glândula. Este período pode ser abreviado quando se usa o PTU em doses maiores que 600 mg/dia, pela inibição da conversão periférica de T4 em T3, só devendo ser usadas quando se precisa de um efeito mais rápido. 
· Após cerca de seis semanas de tratamento, novos exames devem ser solicitados, e a dose da medicação aumentada, caso o paciente persista com hipertireoidismo.
· É importante se ter em mente que o TSH demora meses (em torno de 3 meses, mas pode demorar até 1 ano) para normalizar, pois os tireotrofos da hipófise encontram-se atrofiados e leva um certo tempo para recuperarem a sua função. Portanto, a monitorização da função tireoidiana é feita pelo T4 livre, cujo alvo é o do eutireoidismo (T4 livre entre 0,9-2 ng/dl). Não adianta pedir TSH no acompanhamento do hipertireoidismo, pois ele estará suprimido, inicialmente. 
· Após conseguirmos atingir o eutireoidismo, a dose da droga deve ser reduzida pela metade em cerca de 4 a 8 semanas e, depois, para um terço da dose inicial. Para o PTU este valor situa-se em 100 a 400 mg ao dia e para o MMI em 5 a 20 mg/ dia. A partir de então, a avaliação deve ser feita a cada três meses.
· O tamanho da tireoide se reduz em cerca de um terço ou metade dos pacientes. No restante dos pacientes, a tireoide pode permanecer do mesmo tamanho ou até aumentar, como resultado de uma dose insuficiente da tionamidas ou como consequência da elevação do TSH, em casos de evolução para o hipotireoidismo (dose excessiva de medicação).
· A permanência de uma tireoide grande em um paciente com doença de Graves tratada deve levantar a suspeita de neoplasias.
· Em casos de dose excessiva da tionamida (sintomas de hipotireoidismo), pode-se tentar reduzir a dose e solicitar novos exames. No entanto, em alguns casos, isso pode ser difícil e o paciente apresentar oscilações entre o hiper e o hipotireoidismo. Dessa forma, nesses casos, optamos por repor levotiroxina associada a uma tionamida, objetivando-se o estado de eutireoidismo. Como o hipotireoidismo pode piorar os sintomas da oftalmopatia (o TSH elevado acaba estimulando os receptores de TSH presentes no tecido retro-ocular), alguns autores optam por repor rotineiramente a levotiroxina, o que chamam de “estratégia de bloqueio e reposição”.
hipertireoidismo – efeitos colaterais
· Os efeitos colaterais das tionamidas ocorrem com maior frequência nos primeiros seis meses de terapia. Os mais importantes são rash cutâneo (5%), prurido, artralgias, doença do soro, alopecia (queda de cabelo), perda do paladar, sintomas gastrointestinais e sialoadenite. 
· Os efeitos adversos mais graves são: hepatite medicamentosa com o PTU (com casos relatados de insuficiência hepática), colestase com o MMI e alterações hematológicas, do tipo leucopenia, trombocitopenia e agranulocitose (neutropenia grave, ou seja, < 500/mm3). 
· A agranulocitose desenvolve-se de maneira súbita e acomete cerca de 0,2-0,5% dos pacientes, sendo a complicação mais temida. A solicitação de leucogramas seriados parece não influenciar no diagnóstico devido à natureza súbita desta condição.
· Devemos recomendar aos pacientes que suspendam a droga (PTU ou MMI) em caso de febre e/ou surgimento de dor de garganta, uma vez que a amigdalite é uma das primeiras manifestações de agranulocitose (esta conduta é mais efetiva que a realização de hemogramas periódicos).
· Deve-se suspender a droga se a contagem de leucócitos cair para menos de 1.500 células/ mcl. O uso do GM-CSF (Granulokine) acelera a recuperação da medula óssea. A internação hospitalar imediata, em caso de agranulocitose confirmada, e o início de antibioticoterapia de amplo espectro, em caso de febre associada, devem ser recomendados. Nestes casos as drogas antitireoidianas devem ser suspensas e não mais reintroduzidas, estando contraindicadas. A conduta para o hipertireoidismo passa a ser a radioablação com iodo. Foi observado que os linfócitos dos pacientes que apresentaram agranulocitose com o PTU apresentaram transformação blástica quando expostos in vitro às tionamidas, o que reforça a sua contraindicação nesses casos. 
· A granulocitopenia que ocorre nas primeiras semanas do uso das tionamidas pode ser difícil de interpretar, já que tanto o hipertireoidismo quanto o uso das tionamidas podem causar essa alteração. Nesses casos, a realização de hemogramas seriados pode ser útil: se houver uma tendência de queda dos granulócitos, as tionamidas devem ser suspensas, ao passo que se permanecerem estáveis ou aumentarem, as drogas podem ser continuadas.
· Os efeitos colaterais são mais comuns em indivíduos acima dos 40 anos, naqueles que reiniciam tratamento após uso descontínuo de PTU e em pacientes que fazem uso de mais de 30 mg/dia de MMI. O hipotireoidismo pode ser uma complicação da terapia antitireoidiana.
· O aumento de volume da glândula durante a terapia e um aumento supranormal do TSH nos fazem pensar nessa condição. Nesses casos uma redução na dosagem do PTU ou MMI é recomendada.
eixo hipotálamo – hipófise – tireoide
· O hipotálamo secreta TRH, que estimula a produção e a secreção de TSH pelos tireotrofos da adenohipófise.
· Por sua vez, o TSH promove a biossíntese e a secreção de hormônio tireoidiano pela glândula tireoide. O hormônio tireoidiano regula a homeostasia global da energia corporal. O hormônio tireoidiano controla negativamente a liberação hipotalâmica e hipofisária de TRH e TSH, respectivamente.
· Como a reposição de hormônio tireoidiano constitui uma terapia efetiva para o hipotireoidismo, TRH e TSH são utilizados principalmente para diagnóstico da etiologia da doença. 
· Se o hipotireoidismo for causado pela ausência de resposta da glândula tireoide (deficiência primária), os níveis séricos de TSH estarão elevados, em decorrência da diminuição da retroalimentação negativa do hormônio tireoidiano. Por esse motivo, o nível sérico de TSH constitui o principal teste usado na triagem da doença primária da tireoide. A administração de TRH deve produzir aumento exagerado do TSH, embora esse teste não seja mais realizado regularmente na prática clínica. Por outro lado, se o hipotireoidismo for causado por defeito na produção hipofisária de TSH (deficiência secundária), o nível de TSH não estará elevado, apesar da presença de baixos níveis de hormônio tireoidiano. Nesse contexto, se o TRH fosse administrado, a elevação normalmente esperada do TSH estaria ausente ou significativamente reduzida.
· O TSH recombinante (tireotrofina) é comumente usados no tratamento do câncer de tireoide com iodo radioativo. A tireotrofina é administrada antes da terapia com iodo radioativo para obter captação máxima do isótopo I131 pelo tecido tireoidiano em pacientes com câncer de tireoide. Essa abordagem possibilita a administração de quantidades menores do radioisótopo, mantendo exposição máxima e específica do tecido tireoidiano à radiação, com menor exposição de outros tecidos.
síndrome de down
· A síndrome de Down, ou trissomia do 21, é, de longe, o mais comum e mais bem conhecido distúrbio cromossômico e a causa genética mais comum de retardo mental moderado. A cada 800 nascimentos vivos, cerca de uma criança nasce com síndrome de Down (Tabela 5-3), e entre crianças nascidas vivas e fetos de mulheres com 35 anos de idade ou mais, a incidência é mais elevada (Fig. 6-1).
· Em 1959, ficou estabelecido que muitas crianças com síndrome de Down tinham 47 cromossomos, sendo o membro extra um cromossomo acrocêntrico pequeno, que desde então tem sido designado como cromossomo 21.
fenótipo
· A síndrome de Down pode geralmente ser diagnosticada ao nascimento ou logo após, porsuas características dismórficas, que, produzem um fenótipo distinto. 
· A hipotonia (tônus muscular enfraquecido) pode ser a primeira anormalidade observada no recém-nascido. Além dos aspectos faciais dismórficos característicos evidentes mesmo para o observador não treinado, os pacientes apresentam estatura reduzida e braquicefalia (crânio de forma mais curto que o normal) com a região occipital achatada. O pescoço é curto, com frouxidão da pele na nuca. A ponte nasal é baixa; as orelhas são de baixa implantação e têm uma aparência dobrada característica; os olhos apresentam as manchas de Brushfield (pequenos pontos brancos) que circundando a íris; e a boca é aberta, frequentemente mostrando uma língua protrusa e sulcada. O epicanto típico e a inclinação da fissura palpebral para cima deram origem ao termo mongolismo, usado no passado para referir-se a esta condição, mas, atualmente, considerado inapropriado. As mãos são curtas e largas, frequentemente com uma prega transversa palmar única (“prega simiesca”) e o quinto dedo encurvado, ou clinodactilia. Os dermatóglifos (padrões de linhas dermopapilares) são altamente característicos. Os pés apresentam uma maior separação entre o hálux e o segundo dedo, com um sulco estendendo-se proximamente até a superfície plantar.
· A principal causa de interesse na síndrome de Down é o retardo mental. Mesmo durante a tenra infância, a criança pode não exibir atraso no desenvolvimento; o atraso é geralmente evidente ao final do primeiro ano de vida. O coeficiente de inteligência (QI) é geralmente entre 30 e 60, quando a criança tem idade suficiente para ser testada. Não obstante, muitas crianças com síndrome de Down tornam-se pessoas alegres, responsivas e autoconfiantes, apesar de suas limitações.
· A cardiopatia congênita está presente em pelo menos um terço de todos os lactentes nascidos com síndrome de Down e em uma proporção mais alta nos abortos com a síndrome. Certas malformações, tais como atresia (estreitamento de qualquer canal do corpo) duodenal e fístula (conexão anormal entre órgãos) traqueoesofágica, são muito mais comuns na síndrome de Down do que em outros distúrbios. 
· Há um alto grau de variabilidade no fenótipo de indivíduos com síndrome de Down; anormalidades específicas são detectadas em quase todos os pacientes, porém outras são observadas apenas em um subgrupo de casos.
· Cada um desses defeitos congênitos deve refletir algum grau de efeito direto ou indireto da expressão excedente de um ou mais genes do cromossomo 21 em eventos padronizados durante o início do desenvolvimento. Estudos em larga escala de expressão de genes têm mostrado que uma proporção significativa de genes codificados no cromossomo 21 é expressa em níveis mais altos em amostras de cérebro e coração de indivíduos com síndrome de Down do que em amostras correspondentes em indivíduos euplóides. 
cromossomos na síndrome de down
· TRISSOMIA DO 21: Cerca de 95% de todos os pacientes com síndrome de Down possuem trissomia do cromossomo 21, resultado da não-disjunção meiótica do par de cromossomos 21. O risco de ter uma criança com trissomia do 21 aumenta com a idade materna, especialmente após os 30 anos. O erro meiótico responsável pela trissomia geralmente ocorre durante a meiose materna (cerca de 90% dos casos), predominantemente na primeira divisão meiótica, porém aproximadamente 10% dos casos ocorrem na meiose paterna, geralmente na segunda divisão meiótica.
· TRANSLOCAÇÃO ROBERTSONIANA: Cerca de 4% dos pacientes com síndrome de Down têm 46 cromossomos, com uma translocação robertsoniana envolvendo o cromossomo 21q e o braço longo de um outro cromossomo acrocêntrico (geralmente o cromossomo 14 ou 22). O cromossomo translocado substitui um dos cromossomos acrocêntricos normais e o cariótipo do paciente com síndrome de Down com translocação robertsoniana entre os cromossomos 14 e 21 é, portanto, 46,XX ou 46,XY,rob(14;21)(q10;q10),+21.
· Diferentemente da trissomia do 21 padrão, a síndrome de Down com translocação não evidencia relação com a idade materna, mas há uma recorrência relativamente alta em famílias nas quais um dos pais, especialmente a mãe, é um portador de translocação. Por esta razão, o cariótipo dos pais e, possivelmente, dos irmãos, é essencial antes de fornecer uma informação genética acurada.
· Um portador de translocação robertsoniana envolvendo os cromossomos 14 e 21 tem apenas 45 cromossomos; um cromossomo 14 e um cromossomo 21 são perdidos e substituídos pelo cromossomo translocado. 
· Teoricamente, há seis possíveis tipos de gametas, porém três deles parecem ser incapazes de levar a uma prole viável. Dos três tipos viáveis, um é normal, um é balanceado, e um é não balanceado, tendo tanto o cromossomo translocado como o cromossomo 21 normais. Em combinação com o gameta normal, isto geraria uma criança com síndrome de Down por translocação (Fig. 6-4). Teoricamente, os três tipos de gametas são produzidos em números iguais, e então, o risco teórico de ter uma criança com síndrome de Down seria de 1 em 3. No entanto, estudos populacionais extensivos têm mostrado que os complementos do cromossomo não-balanceado aparecem em apenas cerca de 10% a 15% da prole de mães portadoras e em apenas um pequeno percentual na prole de pais portadores de translocações envolvendo o cromossomo 21.
· Cromossomos de gametas que teoricamente podem ser produzidos por um portador de uma translocação robertsoniana, rob(14;21). 
A, Complementos normais e balanceados. 
B, Não balanceado, um produto com cromossomo translocado e cromossomo 21 normal juntos, e o produto recíproco apenas com cromossomo 14. 
C, Não-balanceado, um produto com cromossomo translocado e cromossomo 14 juntos, e o produto recíproco apenas com cromossomo 21. Apenas os três gametas sombreados à esquerda podem levar a prole viável.
· Translocação robertsoniana 14q21q transmitida por uma mãe portadora à sua filha, que tem síndrome de Down. Os cromossomos do pai são normais. Apenas os cromossomos 14, 21 e rob(14;21) são mostrados. t, translocação.
· TRANSLOCAÇÃO 21q21q:
mutações
· Alterações no material genético que ocorrem comprometendo a sequencia de bases nitrogenadas estruturas ou quantidade de cromossomos presentes na célula.
· As mutações são espontâneas. Podem ainda ser letais, ou ainda acarretar doenças ou anomalias. As mutações também promovem a evolução já que determinam aumento na variabilidade genética.
· GÊNICAS: Quando comprometem uma leitura correta das trincas de bases do código genético.
· GENÔMICAS CROMOSSÔMICAS: Representadas por alterações na estrutura cromossômica ou pelo número total de cromossomos.
· NULISSOMIA (2n-2): Perda de um par inteiro de cromossomos. No homem é letal.
· MONOSOSMIA (2n-1): Um cromossomo a menos no cariótipo.
· TRISSOMIA (2n+1): Um cromossomo a mais no cariótipo.
CAUSAS - CROMOSSOMOPATIAS
· Aumento ou diminuição do número de cromossomos.
· CAUSAS: 
· Não disjunção:
· Perda anafásica: Perda de material genético.
· Universal: Presente em todas as células.
· Mosaico: Presente em algumas células.
numéricas
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