Farmacologia e Terapêutica Veterinária do Sistema Nervoso Autônomo, Junção Neuromuscular, Dor e Inflamação (Prévia)

Prévia do material em texto

Brasília-DF. 
farmacologia e terapêutica veterinária do sistema 
nervoso autônomo, junção neuromuscular, dor e inflamação
Elaboração
João Walter de Souza da Silveira
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
Sumário
APrESEntAção .................................................................................................................................. 5
orgAnizAção do CAdErno dE EStudoS E PESquiSA ..................................................................... 6
introdução ..................................................................................................................................... 8
unidAdE i
o sistema nervoso autônomo ..................................................................................................... 10
CAPítulo 1
organização morfofuncional do sistema nervoso autônomo ............................... 11
CAPítulo 2
simpatomiméticos e simpatolíticos ................................................................................... 18
CAPítulo 3
parassimpatomiméticos e parassimpatolíticos ................................................................ 26
unidAdE ii
o músculo e a junção neuromuscular ...................................................................................... 34
CAPítulo 4
transmissão neuromuscular ........................................................................................... 35
CAPítulo 5
relaxantes musculares de ação periférica ................................................................... 38
CAPítulo 6
mecanismos moleculares da contração ..................................................................... 42
unidAdE iii
a inflamação e a dor ................................................................................................................... 46
CAPítulo 7
autacoides e agentes de ação tecidual ......................................................................... 47
CAPítulo 8
fisiopatologia da inflamação ........................................................................................ 55
CAPítulo 9
fisiopatologia da dor ...................................................................................................... 59
CAPítulo 10
anti-inflamatórios não esteroidais (aines) ..................................................................... 65
CAPítulo 11
analgésicos de ação periférica ..................................................................................... 70
PArA (não) FinAlizAr ...................................................................................................................... 73
rEFErênCiAS .................................................................................................................................... 74
5
Apresentação
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem 
necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se pela 
atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e modernidade 
de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância – EaD.
Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade dos conhecimentos 
a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específicos da área e atuar de forma 
competente e conscienciosa, como convém ao profissional que busca a formação continuada para 
vencer os desafios que a evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo.
Elaborou-se a presente publicação com a intenção de to rná-la subsídio valioso, de modo a facilitar 
sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na profissional. Utilize-a 
como instrumento para seu sucesso na carreira.
Conselho Editorial
6
organização do Caderno
de Estudos e Pesquisa
Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em capítulos, de 
forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos básicos, com questões 
para refl exão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar sua leitura mais agradável. Ao 
fi nal, serão indicadas, também, fontes de consulta, para aprofundar os estudos com leituras e 
pesquisas complementares.
A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de Estudos 
e Pesquisa.
Provocação
Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes 
mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor 
conteudista.
Para refletir
Questões inseridas no decorrer do estudo a � m de que o aluno faça uma pausa e re� ita 
sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante 
que ele veri� que seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As 
re� exões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões.
Sugestão de estudo complementar
Sugestões de leituras adicionais, � lmes e sites para aprofundamento do estudo, 
discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso.
Praticando
Sugestão de atividades, no decorrer das leituras, com o objetivo didático de fortalecer 
o processo de aprendizagem do aluno.
Atenção
Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a 
síntese/conclusão do assunto abordado.
7
Saiba mais
Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões 
sobre o assunto abordado.
Sintetizando
Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o 
entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos.
Exercício de � xação
Atividades que buscam reforçar a assimilação e � xação dos períodos que o autor/
conteudista achar mais relevante em relação a aprendizagem de seu módulo (não 
há registro de menção).
Avaliação Final
Questionário com 10 questões objetivas, baseadas nos objetivos do curso, 
que visam veri� car a aprendizagem do curso (há registro de menção). É a única 
atividade do curso que vale nota, ou seja, é a atividade que o aluno fará para saber 
se pode ou não receber a certi� cação.
Para (não) � nalizar
Texto integrador, ao � nal do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem 
ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado.
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introdução
O sistema nervoso autônomo poderia ser visto como uma parte integrante do sistema motor. 
Porém, em vez dos músculos esqueléticos, os efetores são a musculatura lisa, o músculo cardíaco 
e as glândulas. Uma das funções mais importantes do sistema nervoso autônomo é a manutenção 
do ambiente interno, ou seja, a homeostase. Ações compensatórias imediatas são deflagradas por 
este sistema quando estímulos internos sinalizam para necessidade de regulação. O sistema nervoso 
autônomo não responde apenas a estímulos internos; ele está apto também a participar de respostas 
apropriadas e coordenadas a estímulos externos, como a que ocorre na resposta caracterizada como 
de “luta ou fuga”. Muitas drogas são empregadas como ferramenta de estudo do sistema nervoso 
autônomo não só para a farmacologia mas também para a fisiologia, e algumas possuem importante 
uso terapêutico.
O bloqueador neuromuscular clássico, o curare, foi a ferramenta que Claude Bernard usou, na 
metade do século XIX, para demosntrar o local de ação da droga próximo ou na própria junção 
neuromuscular. Destaca-se também a contribuição fundamental dos indígenas da América do Sul 
pela descoberta das espécies botânicas que contêm este composto. O principal uso dos agentes 
bloqueadores neuromusculares hoje é na produção de relaxamento muscular, esquelético para 
facilitar acessos cirúrgicos.
A dor é o sintoma mais ubíquo, e continua sendo uma das grandes preocupações da humanidade. 
O homem em toda sua história sempre procurou esclarecer as razões da ocorrência da dor e os 
procedimentos para seu controle. Além de gerar estresse físico e emocional, a dor gera grande fardo 
econômicoe social para a sociedade, e seu mais adequado controle é de interesse de todos. Entre os 
fármacos utilizados para controlar a dor, os anti-inflamatórios não esteroidais estão entre os mais 
utilizados. Esses agentes também são usados como anti-inflamatórios, para controlar febre, artrite, 
gota e tratamentos tópicos.
objetivos
 » Desenvolver um entendimento básico da anatomia e fisiologia do sistema nervoso 
autônomo, da junção neuromuscular e da fisiologia e fisopatologia da dor e da 
inflamação.
 » Descrever os principais transmissores e seus respectivos receptores farmacológicos 
do sistema nervoso autônomo e da junção neuromuscular, e os principais mediadores 
envolvidos com a inflamação e a dor.
 » Discutir a farmacologia dos principais grupos de drogas que agem no sistema 
nervoso autônomo, na junção neuromuscular, no controle da inflamação e da dor.
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o SiStEmA nErvoSo Autônomo│ unidAdE i
 » Discutir a aplicação terapêutica dos principais grupos de drogas que agem no 
sistema nervoso autônomo, na junção neuromuscular e no controle da inflamação e 
da dor, de importância na medicina veterinária.
11
unidAdE i
o SiStEmA 
nErvoSo 
Autônomo
O sistema nervoso autônomo contribui para a homeostase, respondendo a sensações viscerais 
subconscientes e excitando ou inibindo o músculo liso, músculo cardíaco e glândulas.
Tal como o sistema nervoso somático, o sistema nervoso autônomo também opera através de 
arcos refl exos. Estruturalmente, este sistema inclui neurônios sensoriais autonômicos, centros 
de integração no sistema nervoso central, neurónios motores autonômicos e a divisão entérica. 
Contínuo fl uxo de impulsos nervosos pronevientes de neurônios autonômicos sensoriais em órgãos 
viscerais e vasos sanguíneos, atingem centros de integração no sistema nervoso central, de onde 
partem eferências autonômicas para vários tecidos efetores, regulando a atividade nesses órgãos. O 
sistema nervoso autônomo opera normalmente sem controle consciente. Centros no hipotálamo e 
tronco encefálico regulam os refl exos autonômicos.
Você já se perguntou como medicamentos utilizados para controlar a pressão 
sanguínea exercem seus efeitos através do sistema nervoso autônomo?
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CAPítulo 1
organização morfofuncional do 
Sistema nervoso Autônomo
introdução
A transmissão química no sistema nervoso periférico (SNP) e as formas como os diferentes 
grupos de fármacos interferem nessa transmissão são matérias de muitas pesquisas. Já no século 
XIX, quando a fisiologia experimental criou seus alicerces, o sistema nervoso autônomo recebia 
considerável atenção. O fato de a estimulação elétrica dos nervos ser capaz de induzir muitos efeitos 
fisiológicos e, particularmente, o modo como um sinal era transmitido do nervo para o tecido-alvo 
representava verdadeiro desafio à compreensão dos estudiosos. Aliada a sua relativa simplicidade 
anatômica e fisiológica, o SNP permitiu descobertas importantes sobre a transmissão química, que 
foram fundamentais para a compreensão e a classificação de muitos tipos importantes de ação dos 
fármacos, e os mesmos princípios gerais puderam ser aplicados ao sistema nervoso central (SNC).
O SNA, também chamado de visceral, vegetativo ou involuntário é, como o próprio nome sugere, 
independente (autônomo), pois suas atividades não estão sob controle consciente direto. É 
distribuído largamente através do corpo e está relacionado principalmente com funções viscerais, 
tais como o débito cardíaco, o fluxo sanguíneo para os diversos órgãos e a digestão, necessários 
para a vida. Na periferia, o SNA consiste de nervos, gânglios e plexos que inevam coração, vasos 
sanguíneos, glândulas, outros órgãos e o músculo liso presente em vários tecidos.
Os nervos eferentes do SNA suprem todas estruturas inervadas do corpo, com exceção do músculo 
esquelético. É nos gânglios que ocorre a sinapse mais distal do arco reflexo autonômico (fora do 
eixo cerebroespinal). As fibras pós-ganglionares geralmente não são mielinizadas e, ao contrário 
do sistema nervoso somático, onde a interrupção do nervo eferente paraliza e atrofia os músculos 
esqueléticos, no SNA as glândulas e os músculos lisos ainda retêm certo grau de atividade espontânea, 
mesmo após interrupção dos nervos eferentes. A maioria dos arcos reflexos autonômicos são 
mediados pelo SNC (inclusive na medula espinal) e alguns são locais.
Pelo fato de haver grande sobreposição dos centros autonômicos e motores no SNC, qualquer 
resposta somática sempre gera respostas viscerais e vice-versa. O hipotálamo e o núcleo do trato 
solitário são importantes locais de integração central de funções autonômicas como temperatura 
corporal, balanço hídrico, metabolismo de carboidratos e gordura, pressão sanguínea, emoções, sono, 
respiração e reprodução. No hipotálamo são gerados padrões de respostas altamente integradas, 
que envolvem componentes autonômicos, endócrinos e comportamentais, e no prosencéfalo basal, 
tronco encefálico e medula espinal as respostas têm padrões mais limitados.
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o SiStEmA nErvoSo Autônomo│ unidAdE i
Anatomia do sistema nervoso autônomo
Baseado em cirtérios anatômicos e de neurotransmissão, o SNA é dividido em simpático 
(toracolombar) e parassimpático (craniossacral). Ambas as divisões originam-se em núcleos dentro 
do SNC de onde partem fibras pré-ganglionares (do tronco encefálico ou da medula espinal) que 
terminam em gânglios periféricos.
No simpático, essas fibras pré-ganglionares têm seus corpos celulares localizados na coluna 
intermediolateral da medula espinal, nos níveis de T1-L2/L3, e emergem pela raiz nervosa ventral 
(anterior) para atingir um ou mais gânglios simpáticos paravertebrais, pré-vertebrais ou terminais 
ou a medula da glândula adrenal (anatômica e embriologiamente semelhante ao gânglio simpático). 
A maioria dessas fibras pré-ganglionares são curtas (algumas são um pouco mais longas). Na sinapse 
ganglionar simpática é liberado o neurotransmissor acetilcolina. A fibra pós-ganglionar atinge os 
órgãos-alvo e libera o neurotransmissor noradrenalina. No caso da medula da adrenal, esta libera 
muito mais adrenalina que noradrenalina direto na corrente sanguínea.
Os órgãos efetores do simpático estão presentes em todo o corpo, além disso há uma fibra pré-
ganglionar para cada 20 ou mais pós-ganglionares, o que gera respostas extremamente difusas. 
Deve-se ressaltar também que um gânglio pode receber várias fibras pré-ganglionares.
No parassimpático, os corpos celulares das fibras pré-ganglionares estão localizadas no mesencéfalo, 
no bulbo e na parte sacral da medula espinal e emergem pelos nervos cranianos (especialmente o 
terceiro, o sétimo, o nono e o décimo) e pelas raízes espinais sacrais terceira e quarta, no caso do 
homem. Como no simpático, o neurotransmissor liberado por estas fibras no gânglio é a acetilcolina. 
Algumas fibras pré-ganglionares parassimpáticas terminam em gânglios parassimpáticos localizados 
fora dos órgãos inervados (o ciliar, pterigopalatino, submandibular, ótico e vários gânglios pélvicos), 
no entanto, a maioria termina em células ganglionares distribuídas de forma difusa ou em redes 
nas paredes dos órgãos inervados. A fibra pós-ganglionar também libera a acetilcolina ou o NO 
(óxido nítrico) no órgão-alvo. Na maioria das vezes, há uma relação de 1:1 entre as fibras pré e pós-
ganglionares, com poucas exceções (como o nervo vago que possui relação de aproximadamente 
1:8000). Desse modo as influências do parassimpático são bem mais limitadas.
Os processos de propulsão, de mistura e a absorção de nutrientes no TGI (trato gastrointestinal) 
são controlados localmente pelo sistema nervoso entérico (SNE). O SNE é uma coleção grande e 
altamente organizada de neurônios localizados nas paredes do TGI, desde o esôfago até o cólon 
distal (particularmente crítico na atividade motora do cólon) ,e é considerado por muitos como 
uma terceira divisão da SNA. Este complexo sistema está envolvido no controle sensorial e motor 
e, portanto, consisteem ambos os neurônios sensoriais aferentes e neurônios motores, além de 
interneurônios. Esses neurônios são organizados principalmente em dois plexos nervosos: o 
mioentérico (Auerbach) e o submucoso (Meissner). O plexo mioentérico está situado entre as 
camadas circular e longitudinal de músculo da parede do TGI e tem um importante papel na 
contração e relaxamento do músculo liso gastrointestinal. O plexo submucoso está envolvido com a 
absorção e a secreção no epitélio do TGI, o fluxo sanguíneo local e as atividades neuroimunes.
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unidAdE i │o SiStEmA nErvoSo Autônomo
As fi bras parassimpáticas e simpáticas que fazem sinapses com os neurônios do SNE parecem 
desempenhar um papel modulador, uma vez que a supressão dessas aferências não suprimem a 
atividade do TGI (na verdade, a desnervação seletiva pode resultar em aumento da atividade 
motora).
As terminações das fi bras pós-ganglionares autonômicas no músculo liso e nas glândulas formam 
um rico plexo ou retículo terminal. Esse retículo é formado pelas ramifi cações fi nais das fi bras 
pós-ganglionares simpáticas, parassimpáticas e pelas aferentes viscerais, contidas no interior de 
uma bainha frequentemente interrompida por células-satélite ou de Schwann. Nessas interrupções 
são vistas varicosidades nas fi bras eferentes que podem ocorrer repetidamente, mas a distâncias 
variáveis ao longo das ramifi cações do axônio.
A integração das ações do SNA é de vital importância para o bem-estar do organismo. A maioria 
das vísceras tem inervação simpática e parassimpática, com integração dos sistemas ocorrendo a 
todo momento. Em grande parte dos órgãos-alvo o simpático e o parassimpático exercem ação de 
antagonistas fi siológicos ou funcionais (coração, íris etc). Também podem ter ação complementar, 
como nos órgãos sexuais masculinos, ou ações muito desiguais, como aquelas sobre a resistência 
vascular periférica (ação preponderante do simpático).
O simpático e a medula da adrenal associada não são essenciais à vida em ambiente controlado, mas 
é essencial em condições estressoras. Normalmente ativo continuamente e com o grau de atividade 
variando com órgão e com tempo, o simpático pode “descarregar” como unidade (situações de luta ou 
fuga). Por outro lado, o parassimpático apresenta descargas principalmente discretas e localizadas, 
primariamente para conservação de energia e manutenção da função do órgão em períodos de 
atividades mínimas. A eliminação do parassimpático é incompatível com a vida (a secção do vago 
leva à perturbação das funções dos cílios do trato respiratório, culminando com infecção pulmonar, 
entre outros distúrbios).
Siga o link abaixo para ver ilustração do sistema nervoso autônomo simpático e parassimpático 
presente no livro Gray’s Anatomy of the Human Body, publicado originalmente em 1918.
http://www.bartleby.com/107/illus839.html
neurotransmissão no sistema nervoso 
autônomo
Os impulsos nervosos provocam as respostas do músculo liso, do músculo cardíaco e esquelético, 
das glândulas exócrinas e dos neurônios pós-sinápticos, através da liberação de neurotransmissores 
específi cos.
Todos as fi bras autonômicas pré-ganglionares, simpáticas ou parassimpáticas são colinérgicas. Além 
disso, a maior parte das fi bras pós-granglionares parassimpáticas e algumas fi bras pós-ganglionares 
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o SiStEmA nErvoSo Autônomo│ unidAdE i
simpáticas também são colinérgicas. Um número significativo de neurônios parassimpáticos pós-
ganglionares utilizam-se do óxido nítrico ou de peptídeos na transmissão.
A maioria das fibras pós-ganglionares simpáticas liberam a noradrenalina (portanto são 
noradrenérgicas) e poucas usam a acetilcolina. A dopamina é um neurotransmissor importante no 
SNC e há evidências de que algumas fibras simpáticas periféricas a utilizam na transmissão. As células 
da medula da adrenal (embriologicamente análogas ao neurônios simpáticos pós-ganglionares) 
liberam uma mistura de adrenalina e noradrenalina. A maioria dos nervos autonômicos liberam 
cotransmissores junto com os transmissores primários descritos.
Cinco fenômenos característicos da neurotransmissão são potenciais alvos para a terapia 
farmacológica: síntese, armazenamento, liberação e término de ação do transmissor, e os efeitos 
nos receptores.
transmissão colinérgica
Os terminais e as varicosidades dos neurônios colinérgicos têm um grande número de pequenas 
vesículas ligadas à membrana celular, concentradas perto da porção sináptica onde está a maior 
parte da acetilcolina e um número menor de grandes e densas vesículas mais distantes da membrana 
sináptica com alta concentração de cotransmissores peptídicos. As vesículas são inicialmente 
sintetizadas no corpo neuronal e transportadas para o terminal axonal onde podem ser recicladas 
muitas vezes. As proteínas de membrana associadas a vesículas (VAMPs) servem para alinhá-las 
com os locais de liberação na membrana celular onde existem as SNAPs (proteínas associadas ao 
sinaptossoma), e participam no processo liberação do transmissor.
A síntese, o armazenamento e a liberação da acetilcolina realizam um ciclo semelhante em todas 
as sinapses colinérgicas (na junção neuromuscular, terminais pré-ganglionares simpáticos e 
parassimpáticos, varicosidades pós-ganglionares parassimpáticas, algumas simpáticas, como nas 
glândulas sudoríparas da pele, e no SNC).
A colina acetiltransferase (CAT) catalisa a síntese de acetilcolina (a acetilação da colina com o acetil 
coenzima – CoA). A CAT, como outras proteínas neuronais, é sintetizada no pericário e transportada 
para o terminal axonal, onde existe grande número de mitocôndrias para a síntese do acetil-CoA, 
pois a colina é absorvida por transporte ativo (transportador de colina sódio dependente, que pode 
ser bloqueado pela hemicolina) do fluido extracelular para o axoplasma. A etapa de síntese da 
acetilcolina ocorre no citosol, e a maior parte dela é sequestrada para dentro das vesículas sinápticas 
por um transportador associado à vesícula acionado por efluxo de prótons (bloqueado de forma 
não competitiva e reversível pela droga vesamicol). Nas vesículas há acetilcolina e ATP em uma 
proporção estimada de 10:1, e em algumas vesículas colinérgicas também há peptídeos que agem 
como cotransmissores (como por exemplo o VIP).
Inibidores da CAT não têm utilidade terapêutica, em parte, porque é a absorção de colina e não a 
atividade da CAT que é o fator limitante.
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unidAdE i │o SiStEmA nErvoSo Autônomo
A liberação do neurotransmissor a partir das vesículas é dependente do cálcio extracelular e ocorre 
quando um potencial de ação atinge o terminal e há o infl uxo desse íon através de canais de cálcio 
do tipo-N. O cálcio interage com as VAMPs da membrana da vesícula e ocorre a fusão desta com 
a membrana terminal. A abertura de um poro na sinapse resulta em exocitose da acetilcolina 
para a fenda sináptica. Além da acetilcolina, são liberados vários cotransmissores. Este processo 
de liberação da acetilcolina é bloqueado pela toxina botulínica através da remoção enzimática 
de dois aminoácidos de uma ou mais proteínas de fusão. Na fenda sináptica, a acetilcolina pode 
interagir com receptores colinérgicos e, geralmente, muito rapidamente (frações de segundos), 
sofre a ação da enzima acetilcolinestese (AChE), que está presente em grandes concentrações nas 
sinapses colinérgicas. A AChE converte a acetilcolina em colina e acetato, terminando a ação deste 
neurotransmissor.
Leia o link abaixo para ver um vídeo mostrando todas as etapas da transmissão em uma sinapse 
colinérgica
http://www.youtube.com/watch?v=3TE_5gE6dW4
transmissão adrenérgica
A noradrenalina é o principal transmissor da maioria das fi bras simpáticas pós-ganglionares e de 
certos tratos no SNC. Os neurônios adrenérgicos transportam o aminoácido precursor tirosina para 
dentro da terminação nervosa. Esta tirosina é sequencialmente 3-hidroxilada e descarboxilada 
para formar a dopamina. A dopamina é novamente hidroxilada para produzir a noradrenalina,que 
pode ser metilada (nas células cromafi ns), originando a adrenalina. As enzimas envolvidas não são 
completamente específi cas e, consequentemente, outras substâncias endógenas e algumas drogas 
são também substratos.
Como já dito, anteriormente, na maioria dos neurônios simpáticos pós-ganglionares, a norepinefrina 
é o produto fi nal. Na medula da adrenal e em certas áreas encefálicas, a norepinefrina é ainda 
convertida em epinefrina. Nos neurônios dopaminérgicos, a síntese termina com a dopamina. A 
conversão da tirosina em dopa pela enzima tirosina hidroxilase é o passo limitante na síntese das 
catecolaminas (noradrenalina, adrenalina e dopamina). Esta enzima pode ser inibida pelo análogo 
da tirosina, a alfa-metiltirosina. Também, a fosforilação da tirosina hidroxilase pode aumentar sua 
atividade hidroxilase, um importante mecanismo agudo de aumento da síntese de catecolaminas pela 
ação da adrenalina e noradrenalina sobre autorreceptores em resposta à alta estimulação neuronal. 
Além deste mecanismo, a alta estimulação neuronal também leva a aumento da expressão gênica 
para a tirosina hidroxilase (assim, múltiplos mecanismos garantem o conteúdo de catecolaminas 
em resposta a aumento da liberação; destes neurotransmissores). Para complicar ainda mais o 
controle desses mecanismos de liberação, as próprias catecolaminas podem inibir alostericamente 
(feedback negativo) a enzima tirosina hidroxilase.
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o SiStEmA nErvoSo Autônomo│ unidAdE i
Após a síntese, as catecolaminas são estocadas em vesículas por um sistema de antiporte de alta 
afi nidade localizado na parede da vesícula. O transportador de monoaminas vesicular (VMAT-2) pode 
ser inibido pelo alcaloide reserpina (a reserpina causa depleção dos estoques do neurotransmissor 
uma vez que os deixa disponíveis para degradação intracelular). A adrenalina e a noradrenalina 
são estocadas junto com ATP e outros cotransmissores (como o neuropeptídeo Y) dependendo 
do local. Outro transportador, o transportador de norepinefrina (NET), capta a norepinefrina e 
moléculas similares de volta para o citoplasma da célula a partir da fenda sináptica, e é o grande 
responsável pela terminação da atividade do neurotransmissor na sinapse, uma vez que a captação 
extraneuronal (glia ou outras células) e a difusão para a circulação da norepinefrina responde por 
apenas pequena parcela (em contraste, para a noradrenalina que está na circulação sanguínea, os 
mecanismos não neuronais são mais importantes, com o fígado e os rins respondendo pela maior 
parte deste clearance). O NET pode ser inibido pela cocaína e por antidepressivos tricíclicos, 
resultando em aumento da atividade do transmissor na fenda. A exocitose do neurotransmissor nos 
terminais noradrenérgicos é semelhante ao processo que ocorre nos terminais colinérgicos. Além 
da norepinefrina, o ATP e os cotransmissores peptídicos também são liberados na fenda sináptica. 
Na medula da adrenal, há células catecolaminérgicas que contêm noradrenalina e aquelas que 
expressam a enzima feniletanolamina-n-metiltransferase (que converte a noradrenalina em 
adrenalina) nas quais há primariamente adrenalina. Em humanos adultos, 80% do conteúdo 
catecolaminérgico liberado pela medula da adrenal é de adrenalina. Um fator importante que 
controla a síntese de adrenalina, na medula da adrenal, é o nível de glicocorticoides secretados 
pelo córtex adrenal. O sistema porta vascular intra-adrenal carreia os corticosteroides diretamente 
para as células cromafi ns da medula da adrenal, onde induzem a síntese de feniletanolamina-
n-metiltransferase e também aumentam as atividades tanto de tirosina hidroxilase quanto da 
dopamina-β-hidroxilase (esta última converte a dopamina em noradrenalina). Assim, qualquer 
estresse que persista o sufi ciente para aumentar a secreção de corticotrofi na (ou ACTH, que é 
liberado pela hipófi se anterior e estimula o cortéx da adrenal) mobiliza os glicocorticoides do córtex 
adrenal que estimulam a síntese e a liberação de adrenalina na medula dessa glândula. Esta relação 
ocorre apenas em certos mamíferos, incluindo seres humanos, nos quais as células cromafi ns das 
adrenais são envolvidas por células secretoras de esteroides corticais. Há evidência da presença de 
tecido cromafi m extra-adrenal em mamíferos, em locais como o encéfalo, o coração e o pulmão, 
levando a síntese extra-adrenal de adrenalina.
Norepinefrina e epinefrina podem ser metabolizadas por várias enzimas, como a monoamina 
oxidase (MAO) e a catecol-O-metyl-transferase (COMT). Devido à elevada atividade da MAO em 
mitocôndrias do terminal nervoso, há alto turnover da norepinefrina, mesmo no terminal em 
repouso. Pelo fato do transportador VMAT-2 ter maior afi nidade do que a MAO para a noradrenalina, 
mais de 70% da noradrenalina recaptada é sequestrada nas vesículas de armazenamento.
Leia o link abaixo para ver completa ilustração dá uma sinapse adrenérgica.
http://thepaperwall.com/wallpapers/informational/big/big_6e3c470c7481f2fb148
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18
unidAdE i │o SiStEmA nErvoSo Autônomo
receptores autonômicos
Os subtipos de receptores de acetilcolina primários têm os nomes dos alcaloides originalmente 
utilizadas para a identificação: receptores muscarínicos e receptores nicotínicos. Os receptores 
nicotínicos são subdivididos em nicotínicos tipo neuronal periférico (Nn), neuronal do músculo 
esquelético (Nm) e tipo SNC. No caso dos receptores noradrenérgicos, são subdivididos em 
subclasses, com base na seletividade de agonistas e antagonistas e perfil genômico.
transmissão não adrenérgica não colinérgica 
(nAnC)
A neurotransmissão autonômica também pode ser não adrenérgica e não colinérgica (NANC). Existe 
neurotransmissão purinérgica no TGI, no trato geniturinário e em determinados vasos sanguíneos. 
O ATP preenche os critérios de um neurotransmissor e a adenosina que é gerada a partir do ATP 
liberado atua como um modulador, inibindo a liberação do transmissor por feedback negativo.
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CAPítulo 2
Simpatomiméticos e simpatolíticos
Simpatomiméticos
As aminas simpatomiméticas têm seus efeitos farmacológicos mediados pela ativação de receptores 
adrenérgicos sobre as células efetoras inervadas pelo sistema nervoso simpático e sobre alguns 
tecidos que possuem os receptores adrenérgicos, mas não têm tal inervação. Portanto, os efeitos 
farmacológicos dos simpatomiméticos podem ser comparadas aos efeitos fisiológicos de uma 
descarga simpática aumentada.
Todos os tipos de músculo liso sofrem contração em resposta à estimulação dos receptores 
α-adrenérgicos, com exceção do músculo liso do TGI. As ações mais importantes ocorrem no 
músculo liso vascular que sofre forte contração (especialmente na pele e nos leitos vasculares 
esplâncnicos). As grandes artérias e veias e as arteríolas também sofrem constrição, levando à 
elevação da pressão venosa central e ao aumento da resistência periférica, o que resulta em elevação 
da pressão arterial sistólica e diastólica (os leitos vasculares encefálicos, coronarianos e pulmonares 
são poucos afetados). Esta elevação da pressão arterial ativa os reflexos barorreceptores, causando 
bradicardia reflexa e inibição da respiração.
O músculo liso vascular possui receptores α1 e α2, porém os receptores adrenérgicos α1 são os 
principais responsáveis pela vasoconstrição mediada por estimulação nervosa. A estimulação dos 
receptores β-adrenérgicos produz relaxamento da maioria dos tipos de músculo liso, e o subtipo β2-
adrenérgico é o responsável na maioria das vezes. No sistema vascular, essa vasodilatação mediada 
pelos β2 depende principalmente do endotélio e é mediada pela liberação de oxido nítrico. O 
músculo liso gastrointestinal sofre poderosa ação inibidora do simpático produzida por receptores 
α e β-adrenérgicos. No TGI os receptores α-adrenérgicos produzem relaxamento na maioria das 
regiões (mediado pelos receptores α2-pré-sinápticos que inibem a liberação de transmissores 
excitatórios como a acetilcolina).
Receptoresα-adrenérgicos também contraem os esfíncteres do TGI. Receptores β2-adrenérgicos 
na musculatura lisa brônquica provocam broncodilação e os agonistas β2 seletivos são importantes 
no tratamento da asma. Resposta semelhante é observada no músculo liso uterino (assim essas 
substâncias são utilizadas para retardar o trabalho de parto). Nas terminações nervosas colinérgicas 
e adrenérgicas, há receptores adrenérgicos pré-sinápticos cujos efeitos principais são inibitórios 
mediados pelos α2. Ação facilitatória mais fraca mediada pelos receptores β-adrenérgicos sobre as 
terminações nervosas adrenérgicas tem sido descrita. O coração sofre poderoso efeito estimulante 
pela ação das catecolaminas sobre receptores β1, onde a frequência cardíaca e a força de contração 
são aumentadas (aumentando o débito cardíaco e o consumo de oxigênio do coração e reduzindo 
a eficiência cardíaca). Devido a esses efeitos, as catecolaminas também podem causar distúrbio do 
ritmo cardíaco, o que pode levar a fibrilação ventricular.
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Sobre o metabolismo, as catecolaminas favorecem o consumo das reservas energéticas (glicogênio 
e gordura). Na maioria das espécies, os efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos no fígado e no 
músculo são mediados pelos receptores β1 (embora a liberação de glicose hepática também possa 
ser mediada por agonistas α), e a lipólise é estimulada por receptores β3-adrenérgicos. Receptores 
α2 inibem a liberação de insulina e este efeito contribui ainda mais para a hiperglicemia.
As drogas simpatomiméticas são classificados como de ação direta, indireta ou mista. As de ação 
direta atuam diretamente sobre um ou mais receptores adrenérgicos. As de ação indireta aumentam 
a disponibilidade de norepinefrina ou epinefrina para estimular os receptores adrenérgicos, 
liberando ou deslocando a noradrenalina das varicosidades simpáticas (anfetamina, por exemplo), 
bloqueando a receptação da noradrenalina nos neurónios simpáticos (por exemplo, cocaína), ou 
através do bloqueio da metabolização enzimática pela MAO (por exemplo, pargilina) ou COMT 
(por exemplo, o entacapone). Drogas que indiretamente liberam noradrenalina e também ativam 
diretamente os receptores são denominados de drogas simpatomiméticas de ação mista (por 
exemplo, a efedrina). Esta classificação não é absoluta e as atividades podem se sobrepor.
Catecolaminas endógenas
A epinefrina é um agonista em receptores α e β, assim seus efeitos nos órgãos-alvo são complexos. 
Causa potente vasoconstricção (em vários leitos vasculares) e estimulação cardíaca. Epinefrina 
também causa vasodilatação no músculo esquelético (através da ativação de receptores β2) o que 
contribui para aumento do fluxo sanguíneo neste local durante o exercício.
A norepinefrina é um agonista em ambos os receptores α1 e α2, e também ativa o receptor β1 com 
potência semelhante à da epinefrina, mas tem um efeito relativamente pequeno sobre receptores β2. 
Consequentemente, a noradrenalina aumenta a resistência periférica e a pressão arterial diastólica 
e sistólica. A ativação barorreflexa compensatória tende a superar os efeitos diretos cronotrópicos 
positivos da norepinefrina sobre o coração, no entanto, os efeitos inotrópicos positivos são mantidos.
A dopamina é o precursor imediato da síntese de norepinefrina. A dopamina endógena pode ter 
efeitos mais importantes na regulação da excreção de sódio e da função renal, e é um importante 
neurotransmissor no sistema nervoso central.
O uso clínico das catecolaminas está descrito a seguir.
Anestésico local: a epinefrina é comumente usada em soluções de anestésicos locais para localizar 
a ação e diminuir a absorção sistêmica do anestésico, como resultado da forte vasoconstricção 
provocada pela epinefrina (a norepinefrina tem menor potência sobre receptores α e, portanto, são 
menos usadas para este fim).
Hemostático local: o efeito vasoconstrictor da epinefrina pode ser usado, para controlar 
sangramentos superficiais de mucosas e do subcutâneo (tambem em cirurgias oftálmicas, epistaxe, 
extração dentária etc.). A oclusão da luz do vaso só é conseguida em vasos de fino calibre (capilares 
e arteríolas), vasos grandes sofrem constricção mas não suficiente para a oclusão.
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Hipotensão: os efeitos vasoconstrictores periféricos da noradrenalina, da adrenalina e de outras 
drogas adrenérgicas têm sido usados para tratar e prevenir hipotensão durante várias síndromes 
que envolvem choque, apesar de não serem suficientes para corrigir problemas sérios como 
hipovolemia, hemorragia e desbalanços eletrolíticos e de fluidos.
Efeitos cardíacos: as catecolaminas são indicadas para tratamento de certas doenças cardíacas como 
insuficiência cardíaca, bloqueios atrioventriculares e síndrome de Stokes-Adams.
Reações alérgicas e anafiláticas: a epinefrina é extremamente efetiva e frequentemente vital no 
tratamento do choque anafilático agudo. Ela reverte rapidamente a queda na pressão sanguínea 
e as irregularidades cardíacas associadas com esta síndrome. A epinefrina antagoniza também a 
broncoconstricção durante a anafilaxia.
Asma brônquica: a epinefrina tem sido usada para prover alívio imediato na asma brônquica 
(através de efeito sobre os receptores β2 do músculo liso brônquico causando relaxamento e 
consequentemente broncoconstricção). As respostas dos animais às drogas adrenérgicas podem 
variar consideravelmente e, portanto, injeções repetidas ou doses grandes podem ser necessárias.
As catecolaminas são agentes extremamente potentes e em nenhuma circunstância devem ser 
considerados inócuos. O uso terapêutico dessas drogas deve ser sempre monitorado cuidadosamente.
Simpatomiméticos de ação direta
A fenilefrina tem estrutura química muito similar a epinefrina. É agonista em receptores α1 e, 
portanto, causa vasoconstricção periférica. Pelo fato de não ser um derivado catecol, não é inativada 
pela COMT e tem sua duração de ação bem mais longa que a das catecolaminas. É um efetivo 
midriático e descongestionante e pode ser usada para elevar a pressão arterial. Também tem sido 
usada para diminuir sangramentos superficiais.
A metoxamina e o metaraminol agem farmacologicamente como a fenilefrina, uma vez que são 
predominantemente agonistas α1. São usados como agentes pressores.
Os agonistas seletivos α2 têm importante habilidade de diminuir a pressão sanguínea agindo 
no SNC, mesmo que a aplicação direta sobre um vaso sanguíneo possa causar vasoconstricção. O 
SNC contém receptores α2 envolvidos no controle da pressão arterial e no batimento cardíaco, e 
também na percepção da dor e na sedação. Essas drogas incluem a clonidina, a metildopa etc. 
Na medicina veterinária são usadas pelas suas propriedades analgésicas e sedativa na contenção 
química e alívio da dor.
Os broncodilatadores seletivos β2. Esses compostos incluem o metaproterenol, o 
clembuterol, albuterol, terbutalina o fenoterol etc. Têm muito pouca ação sobre os 
receptores β1 e, portanto, menos efeitos sobre o coração. O clembuterol tem sido usado em cavalos 
para tratamento da obstrução recorrente das vias aéreas, e não tem sido utilizado em pequenos 
animais.
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Simpatomiméticos de ação indireta
As drogas simpatomiméticas de ação indireta podem agir de duas formas: podem entrar no terminal 
nervoso simpático e causar a liberação das catecolaminas estocadas. Também podem inibir a 
receptação do transmissor liberado, interferindo com o transportador de norepinefrina.
A anfetamina é farmacologicamente similar à efedrina, porém atinge o SNC mais rapidamente, 
onde ela tem efeitos estimulantes expressivos e também efeitos periféricos α e β. Os efeitos sobre o 
SNC são, acredita-se, através da liberação das aminas biogênicas, estocadas no terminal nervoso. 
Esse agente não tem indicação terapêutica na medicina veterinária.
Simpatomiméticos de ação mista
A efedrina é agonista em receptores α e β adrenérgicos e também aumentaa liberação de 
noradrenalina do neurônio simpático. Muito pouco usada na medicina veterinária. Tem alguma 
aplicação em situações que necessitem aumento agudo da pressão sanguínea. O seu uso oral para 
incontinência urinária em cães tem diminuído muito pela falta de formulações no mercado.
As catecolaminas são aminas simpatomiméticas de ação direta, pois ativam receptores adrenérgicos 
sobre as células-alvo e, portanto, a inervação adrenérgica não é necessária para os seus efeitos.
Simpatolíticos
Inúmeros agentes têm sido descobertos que impedem os efeitos da estimulação de nervos 
adrenérgicos ou de drogas simpatomiméticas ou de ambos. Os termos adrenolítico e simpatolítico 
têm sido usados para descrever tais atividades. Essas drogas podem agir bloqueando os receptores 
adrenérgicos (antagonista adrenérgico), ocupando-os e não permitindo que o agonista adrenérgico 
estimule o receptor, ou diminuindo a liberação de norepinefrina por uma ação no neurônio pré-
sináptico.
Antagonistas adrenérgicos
Em contraste com o que ocorre com os agonistas, os antagonistas de receptores adrenérgicos são, 
em sua maioria, seletivos para os receptores α ou β.
Antagonistas de receptores – adrenérgicos
As drogas bloqueadoras α-adrenérgicas têm sido usadas com variados graus de sucesso para reduzir a 
vasoconstricção no tratamento de vasoespasmo periférico, hipertensão, feocromocitoma e isquemia 
visceral durantes choques circulatórios. Os primeiros membros do grupo dos antagonistas α não 
têm tido boa aplicação em doenças cardiovasculares em medicina veterinária e têm pouca utilidade 
na medicina humana. Atualmente os agentes bloqueadores α tem uso infrequente na terapia do 
choque circulatório.
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o sistema nervoso autônomo│ uniDaDe i
Antagonistas não seletivos de receptores – adrenérgicos
A fenoxibenzamina não é específica dos receptores α-adrenérgicos, pois também antagoniza 
as ações da acetilcolina, histamina e serotonina. Liga-se covalentemente ao receptor e, portanto, 
possui ação prolongada.
A fentolamina é mais seletiva, porém liga-se de modo reversível e tem ação curta. No humano 
causa queda da pressão arterial (devido ao bloqueio da vasoconstrição mediada pelos receptores α), 
hipotensão postural, aumento do débito e frequência cardíacos (resposta reflexa à queda da pressão). 
O bloqueio concomitante dos receptores α2 tende a aumentar a liberação de noradrenalina, que 
potencializa a taquicardia reflexa.
O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores α e β-adrenérgicos, embora clinicamente, 
predomine os efeitos β. O primeiro é utilizado principalmente para tratamento da hipertensão 
durante a gravidez em humanos e o segundo para a hipertensão e insuficiência cardíaca.
Uma limitação importante no uso terapêutico dos bloqueadores α, tais como a fentolamina e a 
fenoxibenzamina, é a atividade simpatomimética paradoxal, especialmente sobre o coração (excitação 
cardíaca e aumento das concentrações plasmáticas de adrenalina e noradrenalina). Também, a 
inibição dos receptores pré-sinápticos α2, que inibem a liberação de epinefrina e norepinefrina do 
terminal noradrenérgicos, tendem a aumentar a liberação desses neurotransmissores (inclusive em 
resposta aos mecanismos reflexos desencadeados pelo uso dessas drogas).
Antagonistas seletivos de receptores 1 – adrenérgicos
A prazosina foi o primeiro antagonista α1-seletivo. Hoje, há fármacos semelhantes com meias-
vidas mais longas (por exemplo, doxazosina, terazosina) que permitem administração única 
diária. Essas substâncias são altamente seletivas e causam vasodilatação e queda da pressão arterial 
com menos taquicardia do que a observada com antagonistas α não seletivos (provavelmente por 
não aumentarem a liberação de noradrenalina das terminações adrenérgicas). Esses antagonistas 
ainda causam relaxamento do músculo liso do colo da bexiga e da cápsula prostática (interessante 
em pacientes que têm retenção urinária associada à hipertrofia prostática benigna).
Antagonistas de receptores – adrenérgicos
Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos constituem um importante grupo de substâncias. O 
primeiro composto a ser utilizado, a dicloroisoprenalina, tinha baixa potência e atuava como agonista 
parcial. Os avanços conduziram ao propranolol, que bloqueia os receptores β e β2-adrenérgicos, é 
um antagonista muito mais potente e tem atividade agonista mínima. As desvantagens da atividade 
agonista parcial levou ao desenvolvimento do practolol, do oxprenolol, do alprenolol e 
do atenolol. Este é um β1-seletivo, sem atividade agonista. Foram desenvolvidas numerosas 
substâncias muito semelhantes, e estas são, em sua maioria, inativas em receptores β3 de modo que 
eles não afetam a lipólise.
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Os efeitos mais importantes são observados no sistema cardiovascular e no músculo liso brônquico. 
No indivíduo em repouso, o propranolol provoca pouca alteração na frequência e no débito cardíacos 
ou na pressão arterial, porém reduz o efeito do exercício ou da excitação sobre esse parâmetro.
As substâncias com atividade agonista parcial, como o oxprenolol, aumentam a frequência cardíaca 
em repouso, mas a reduz durante o exercício. O fluxo coronariano é reduzido, porém menos do que 
o consumo de oxigênio do miocárdio, com consequente melhora da oxigenação do miocárdio (efeito 
importante no tratamento da angina do peito).
Em indivíduos normais, a redução da força de contração do coração não tem nenhuma importância, 
porém, em cardiopatas, pode apresentar graves consequências.
Um efeito importante e um tanto inesperado dos antagonistas dos receptores β-adrenérgicos 
consiste na sua ação anti-hipertensiva. Os pacientes com hipertensão exibem queda gradual da 
pressão arterial, que leva vários dias para se desenvolver plenamente.
O bloqueio do efeito facilitador dos receptores β-adrenérgicos pré-sinápticos sobre a liberação 
de noradrenalina também pode contribuir para o importante efeito anti-hipertensivo. Como a 
vasoconstrição reflexa é preservada, a hipotensão postural e aquela induzida pelo exercício são muito 
menos problemáticas do que aquela observada com muitos outros agentes anti-hipertensivos. O 
antidisrítmico sobre o coração, que aparece com algumas destas drogas é importante clinicamente. 
A resistência das vias aéreas em indivíduos normais é só ligeiramente aumentada, mas nos 
indivíduos asmáticos, os antagonistas não seletivos dos receptores β (como o propranolol) podem 
causar bronco constrição grave. Esse risco é menor com os antagonistas β1-seletivos, porém não a 
ponto de permitir que o risco seja ignorado.
Os antagonistas dos receptores β só causam alterações metabólicas mínimas nos indivíduos normais. 
Nos pacientes diabéticos, o uso desses agentes aumenta a probabilidade de hipoglicemia induzida 
pelo exercício, uma vez que a liberação normal de glicose do fígado induzida pela adrenalina (pois 
a adrenalina é hiperglicemiante) encontra-se diminuída. Na medicina humana, os antagonistas de 
receptores β-adrenérgicos são usados extensivamente para tratar problemas médicos importantes, 
como hipertensão, angina, disritmias cardíacas, cardiomiopatias obstrutivas hipertróficas, 
hipertireoidismo, tremores musculares relacionados à ansiedade, glaucoma e infarto do miocárdio. 
Essas drogas são menos utilizadas na medicina veterinária, mas têm aplicação no controle de 
disritmias cardíacas provocadas por hiperatividade do sistema nervoso simpático. O bloqueio de 
receptores β1 cardíacos diminui o inotropismo, o cronotropismo e tem efeito arritmogênico. Também 
é efetivo em diminuir a condução atrioventricular e, portanto, em controlar a frequência ventricular 
em pacientes com fibrilação atrial. O propranolol mostra-se efetivo no controle de arritmias atriais 
e ventriculares induzidas por excesso de digitálicos. Em cães a infusão de propranolol tem sido 
usada no tratamento da taquicardia supraventricular, induzida por digitálico, taquicardia sinusal 
idiopática e taquicardia supraventricular.Pindolol, timolol e nadolol são β1-β2-bloqueadores com certa utilidade clínica.
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o SiStEmA nErvoSo Autônomo│ unidAdE i
Antagonistas seletivos de receptores 1 – adrenérgicos
Os antagonistas seletivos de receptores β1-adrenérgicos têm reduzidos efeitos colaterais resultantes 
do bloqueio dos receptores β2 (broncoconstricção e etc.). O metoprolol é o protótipo deste grupo. 
O principal uso clínico dessas drogas se relaciona com o bloqueio dos receptores β1 cardíacos.
Pindolol, timolol e nadolol são β1-β2-bloqueadores com certa utilidade clínica.
Substâncias que afetam a síntese de noradrenalina
Só poucas substâncias clinicamente importantes afetam de modo direto a síntese de noradrenalina. 
Entre estas se destacam a α-metiltirosina, que inibe a tirosina hidroxilase (usada no tratamento 
do feocromocitoma), e a carbidopa, um derivado da dopa, que inibe a dopa descarboxilase (usada 
no tratamento do parkinsonismo).
A metildopa é captada pelos neurônios noradrenérgicos, convertida no falso transmissor 
α-metilnoradrenalina e liberada na fenda sináptica. Como não é desaminada no interior do 
neurônio pela enzima MAO, acumula-se e desloca a noradrenalina das vesículas sinápticas. A 
α-metilnoradrenalina é menos ativa do que a noradrenalina nos receptores α1 e, portanto, produz 
menor vasoconstrição, porém é mais ativa nos receptores pré-sinápticos α2 e, assim, reduz a liberação 
do transmissor pelo mecanismo de retroalimentação negativa. Ambos os efeitos contribuem para a 
ação hipotensora.
A 6-hidroxidopamina (idêntica à dopamina, exceto pela presença de um grupo-OH adicional 
no anel) é uma neurotoxina que é captada nas terminações nervosas noradrenérgicas e convertida 
numa quinona reativa, que destrói a terminação nervosa. Porém, os corpos celulares sobrevivem e 
recuperam a inervação simpática. Esta não tem aplicação clínica. Se injetada no encéfalo, destrói 
seletivamente as terminações nervosas dopaminérgicas, noradrenérgicas e adrenérgicas.
A MPTP (l-metil-4-fenil-1,2,3,5-tetraidropiridina é uma neurotoxina que atua seletivamente sobre 
os neurônios dopaminérgicos.
Substâncias que afetam o armazenamento de 
noradrenalina
Obtido do arbusto Rauwolfia serpentina, a reserpina é um alcaloide que, em concentrações muito 
baixas, bloqueia o transporte da noradrenalina e de outras aminas nas vesículas sinápticas através 
de sua ligação à proteína carreadora. A noradrenalina acumula-se no citoplasma, onde é degradada 
pela MAO. O conteúdo de noradrenalina cai e ocorre bloqueio da transmissão simpática. A reserpina 
também provoca depleção da serotonina e de dopamina em neurônios encefálicos. Foi utilizada 
durante séculos na Índia para o tratamento de distúrbios mentais, porém, hoje, a reserpina é apenas 
utilizada experimentalmente.
Estas substâncias não têm uso apreciável na medicina veterinária.
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Substâncias que afetam a liberação de 
noradrenalina
As substâncias podem afetar a liberação de noradrenalina por meio de quatro maneiras principais.
 » Bloqueio direto da liberação (agentes bloqueadores dos neurônios noradrenérgicos).
 » Indução da liberação de noradrenalina na ausência de despolarização da terminação 
nervosa (agentes simpatomimétcos de ação indireta).
 » Interação com receptores pré-sinápticos que inibem indiretamente ou potencializam 
a liberação induzida pela (agonistas α2, por exemplo).
 » Aumento ou diminuição das reservas disponíveis de noradrenalina (por exemplo, 
reserpina).
A guanetidina é uma substância bloqueadora de neurônios noradrenérgicos. O principal efeito 
desta droga consiste em inibir a liberação de noradrenalina das terminações nervosas simpáticas. 
A guanetidina tem pouco efeito sobre a medula da adrenal e nenhum efeito sobre as terminações 
nervosas que liberam transmissores diferentes da noradrenalina. O bretílio, a betanidina e a 
debrisoquina são substâncias muito semelhantes à guanetidina.
Estas substâncias não têm uso apreciável na medicina veterinária.
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CAPítulo 3
Parassimpatomiméticos e 
parassimpatolíticos
Parassimpatomiméticos
O termo colinérgico é usado para descrever efeitos semelhantes ao da acetilcolina, sem distinção do 
sítio anatômico de ação. O termo parassimpatomiméticos é usado especificamente para os efeitos 
semelhantes ao da acetilcolina em células efetoras inervadas por neurônios pós-ganglionares 
parassimpáticos. Compreendem os agentes que ativam os receptores de acetilcolina e os inibidores 
da colinesterase. Essas drogas podem ser classificados de acordo com seu espectro de ação, de acordo 
com o tipo de receptor muscarínico ou nicotínico que é ativado, ou ainda pelos seus mecanismos 
de ação. Essa última classificação separa os colinomiméticos em agentes de ação direta e de ação 
indireta.
Parassimpatomiméticos de ação direta
Estes agentes ativam diretamente os receptores colinérgicos muscarínicos ou nicotínicos nas células 
efetoras. Compreendem os ésteres da colina e os alcaloides colinomiméticos de ocorrência natural. 
Ésteres da colina
Os ésteres de colina são moléculas de carga elétrica altamente hidrofílicas que são pouco 
absorvidas por via oral e apresentam distribuição inadequada no SNC. Das centenas de derivados 
da colina sintetizados, a metacolina, o carbacol e o betanecol têm sido efetivos em certos usos 
clínicos. A acetilcolina, apesar de ser essencial para a manutenção da homeostase corporal, 
não é usada clinicamente em virtude de suas amplas ações e hidrólise extremamente rápida pela 
acetilcolinesterase e pseudocolinesterase.
Os efeitos farmacológicos dos ésteres da colina são mediados pela ativação de receptores colinérgicos, 
localizados em células inervadas por nevos colinérgicos e em, alguns casos, até mesmo em células 
que carecem desta inervação. Esses agentes agem diretamente sobre receptores pós-sinápticos e 
não dependem da acetilcolina endógena.
Embora a acetilcolina não seja usada clinicamente, é um agonista colinérgico protótipo. Uma vez que 
esse agente possui atividade agonista sobre receptores muscarínicos e nicotínicos, diferentes efeitos 
podem ser produzidos pela sua administração, dependendo da dominância de ação muscarínica 
(parassimpatomimética) ou nicotínica. Em geral, os efeitos parassimpatomiméticos dominam com 
pequenas doses de acetilcolina, e, em grandes doses, aparecem os efeitos nicotínicos.
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A metacolina é pelo menos três vezes mais resistente do que a acetilcolina à hidrólise pela AChE, 
e é relativamente seletivo para os receptores colinérgicos muscarínicos cardiovasculares com 
pouca afinidade pelos receptores colinérgicos nicotínicos. Embora a metacolina possa estimular 
receptores expressos no tecido cardiovascular, a magnitude de sua resposta é imprevisível, o que 
tem limitado o seu uso como vasodilatador ou vagomimético cardíaco (produzindo bradicardia e 
diminuição da contratilidade cardíaca e reflexos simpáticos compensatórios). Este fármaco não é 
usado frequentemente na medicina veterinária. Tem sido usado na medicina humana para controlar 
taquicardia de origem supraventricular e no diagnóstico da asma (nessa aplicação, a hiperreatividade 
brônquica, que é característica da asma, produz uma resposta de broncoconstricção exagerada a 
parassimpatomiméticos).
O carbacol possui ação nicotínica aumentada em relação a outros ésteres de colina. Este fármaco 
não pode ser utilizado de modo sistêmico, visto que a sua ação nicotínica nos gânglios autônomos 
leva a respostas imprevisíveis.
Assim como o betanecol, o carbacol é resistente às colinesterases, visto que, nesses fármacos, 
um grupo carbamoil substitui o grupo acetil da acetilcolina. É usado para tratamento de cólica e 
impactação do TGI, onde deve ser monitorada de perto. Se peristaltismo excessivo é induzido em 
paciente com obstrução intestinal, ruptura ou intussuscepção podem ocorrer. Também é usado 
no tratamento da atonia ruminal e impactação em bovinos. Em humanos, o carbacol é utilizado 
principalmentecomo agente miótico tópico, tipicamente no tratamento do glaucoma (sua aplicação 
local sobre a córnea resulta em miose e diminuição da pressão intraocular.
O betanecol é quase totalmente seletivo para os receptores muscarínicos. Trata-se de um agente 
de escolha para promover a motilidade do TGI e do trato urinário, particularmente para retenção 
urinária no pós-operatório, pós-parto, e a relacionada com fármacos, bem como para a bexiga 
neurogênica hipotônica. Assim como a metacolina, o betanecol não é usado frequentemente na 
medicina veterinária. Pode ser usado para tratamento da atonia da vesícula urinária em gatos após 
urolitíase.
Alcaloides colinomiméticos de ocorrência natural
Ao contrário dos ésteres de colina, os alcaloides variam acentuadamente em sua estrutura. Alguns 
são anfipáticos, enquanto outros são altamente carregados. Em sua maioria são aminas terciárias 
(embora alguns sejam aminas quaternárias). Os anfipáticos de aminas terciárias são absorvidos 
pela mucosa do TGI e penetram no SNC. Pilocarpina, muscarina e arecolina são alcaloides vegetais 
que exercem efeitos parassimpáticos com mínimas atividades nicotínicas. Embora todos esses três 
agentes sejam usados em pesquisa, somente a pilocarpina tem apreciável aplicação clínica.
A pilocarpina, a arecolina e a muscarina são relativamente seletivos parassimpatomiméticos 
(com efeitos nicotínicos mínimos). Ativam diretamente receptores colinérgicos em células – alvo, 
não inibem a colinesterase e também não dependem da acetilcolina endógena. A pilocarpina é 
particularmente eficiente em estimular a secreção de glândulas exócrina, incluindo a salivar, da 
mucosa gástrica e pancreática, e tem potente efeito constritor da pupila. Como a acetilcolina, ela 
causa contração do TGI (aumento do peristaltismo). Soluções de pilocarpina são usadas para 
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instilação no caso conjuntival para tratamento de glaucoma (causa constricção pupilar e espasmo 
de acomodação) pelo fato de diminuir a pressão intraocular.
A arecolina tem ações semelhantes à pilocarpina, mas é consideravelmente mais potente. Este 
fármaco deprime a atividade cardíaca e a pressão arterial e pode produzir dispneia (constricção dos 
bronquíolos).
A muscarina tem sido empregada experimentalmente por muitos anos. Não estimula receptores 
nicotínicos de gânglios autonômicos ou músculos esqueléticos. A atropina é o antídoto específico 
para a arecolina, a pilocarpina e a muscarina.
Parassimpatomiméticos de ação indireta
Estes agentes agem indiretamente por inibir a enzima acetilcolinesterase que faz a hidrólise da 
acetilcolina endógena. Dessa forma, os colinomiméticos de ação indireta aumentam a concentração 
de acetilcolina endógena na fenda sináptica e nas junções de neuroefetora, o que, por sua vez, 
estimula os receptores colinérgicos para evocar respostas aumentadas. Esses fármacos atuam 
principalmente onde a acetilcolina é liberada fisiologicamente, amplificando, portanto, a 
acetilcolina endógena em todos estes locais no organismo, não se limitando somente aos efeitos 
parassimpatomiméticos. Alguns inibidores da colinesterase também inibem a butirilcolinesterase 
(pseudocolinesterase), enzima que também degrada a acetilcolina, mas não é importante para a 
terminação de ação fisiológica desse neurotransmissor na sinapse, tendo pequeno papel na ação 
indireta de drogas colinomiméticas.
Outros inibidores de colinesterase quaternários, como a neostigmina, também têm ação direta 
modesta, ativando receptores colinérgicos nicotínicos neuromusculares. Além disso, os inibidores 
da colinesterase tambem prolongam a atividade de drogas que são biotansformadas por estas 
enzimas como, por exemplo, a succinilcolina.
Os inibidores da colinesterase afetam as sinapses colinérgicas tanto periféricas quanto centrais.
Alguns compostos organofosforados são capazes de produzir uma forma de neurotoxicidade não 
associada à inibição desta enzima.
 » Efeitos sobre as sinapses colinérgicas autônomas.
Esses efeitos estão relacionados principalmente à potencialização da atividade da 
acetilcolina nas sinapses pós-ganglionares parassimpáticas (aumento das secreções das 
glândulas salivares, lacrimais, brônquicas e gastrintestinais, aumento do peristaltismo, 
broncoconstricção, bradicardia e hipotensão, constrição pupilar, queda da pressão 
intraocular etc.). Grandes doses podem estimular e, depois, bloquear os gânglios 
autônomos (efeitos autônomos complexos). A neostigmina e a piridostigmina tendem a 
afetar mais a transmissão neuromuscular enquanto a fisostigmina e os organofosforados 
afetam mais o sistema nervoso autônomo. A intoxicação por anticolinesterásicos 
30
UNIDADE I │o sIstEmA NErvoso AUtôNomo
(inseticidas etc.) provoca intensa bradicardia, hipotensão e dificuldade respiratória, que 
associadas a bloqueio neuromuscular e efeitos centrais, pode ser fatal.
 » Efeitos sobre a junção neuromuscular
Em grandes doses, os anticolinesterásicos provocam inicialmente contração espasmódica 
dos músculos. Posteriormente, podem causar paralisia.
 » Efeitos sobre o SNC
Compostos terciários, como a fisostigmina, e os organofosforados apolares passam 
a barreira hematoencefálica resultando inicialmente em excitação que pode gerar 
convulsões, seguida de depressão, podendo produzir perda da consciência e 
insuficiência respiratória. Tais efeitos centrais resultam principalmente da ativação de 
receptores muscarínicos e são antagonizados pela atropina. Muitos organofosforados 
podem provocar um tipo grave de desmielinização dos nervos periféricos (com lento 
desenvolvimento de fraqueza e perda sensitiva).
1) Inibidores reversíveis
Fisostigmina, neostigmina e edrofônio são exemplos de agentes anticolinesterásicos que 
produzem inibição reversível da referida enzima.
A neostigmina e a fisostigmina são ésteres do ácido carbâmico. São hidrolisados pela 
AChE, com consequente formação de uma ligação covalente lábil entre o fármaco e a 
enzima, porém a velocidade com que essa reação ocorre é muito mais lenta que a da 
acetilcolina. O complexo enzima-inibidor possui meia-vida de cerca de 15-30 minutos, o 
que corresponde a uma inibição efetiva de 3-8 horas de duração. A fisostigmina tem sido 
usada, para produzir miose e reduzir a pressão intraocular no tratamento do glaucoma. 
Em bovinos tem sido usada para estimular a atividade ruminal no tratamento da 
impactação simples ou da atonia não obstrutiva. A neostigmina tem sido extensivamente 
usada no tratamento da miastenia em humanos, e tem sido útil em síndromes semelhante 
a miastenia em cães.
O edrofônio é um álcool simples que inibe a AChE através da associação reversível com o 
sítio ativo da enzima, e este complexo enzima-inibidor persiste por apenas 2-10 minutos, 
resultando em bloqueio relativamente rápido, porém totalmente reversível. O edrofônio 
tem sido usado para amenizar os efeitos de drogas semelhantes ao curare.
Obstruções do TGI constituem contraindicações para o uso sistêmico de inibidores da 
colinesterase, uma vez que os peristaltismos intensos produzidos por esses fármacos 
podem causar rupturas ou intussuscepção no TGI. Também são desaconselhadas durante 
a prenhês pelo alto risco de causarem abortos.
31
o sistema nervoso autônomo│ uniDaDe i
2) Inibidores irreversíveis
Os compostos organofosforados produzem inibição irreversível da colinesterase, e 
foram introduzidos, como pesticidas, por cientistas alemães, antes da Segunda Guerra 
Mundial. Tais compostos são hidrolisados pela AChE, porém o complexo enzimático 
fosforilado resultante é extremamente estável e dissocia-se com uma meia-vida de 
centenas de horas. Além disso, o complexo enzima-organofosforado está sujeito a um 
processo conhecido como envelhecimento, no qual as ligações de oxigênio-fósforo no 
inibidor se rompem espontaneamente em favor de ligações mais fortes entre a enzima 
e o inibidor, aumentando ainda mais a duração da inibição da AChE. Assim, a inibição 
pelos organofosforados é essencialmenteirreversível, e o organismo necessitará 
sintetizar novas moléculas de AChE para restaurar a atividade da enzima. No entanto, 
se forem administrados nucleófilos potentes, como pralidoxima, antes da ocorrência de 
envelhecimento, é possível recuperar a função enzimática da AChE. Os organofosforados 
têm atingido uso generalizado como antielmínticos e pesticidas pelo fato de sua alta 
toxicidade para uma variedade de parasitas internos e externos. Alguns organofosforados 
têm sido usados localmente para constricção pupilar em humanos no tratamento de 
glaucoma e, algumas vezes, em cães. Há de se considerar o potencial que estas drogas 
possuem de causarem danos no organismo humano e dos animais. O impacto ecológico 
desses pesticidas tem recebido considerável atenção.
A hidrólise espontânea da colinesterase fosforilada é extremamente lenta, tornando o 
envenenamento por organofosforados muito perigoso. A pralidoxima reativa a enzima 
ao trazer um grupo oxima em estreita proximidade com o sítio esteárico fosforilado. Esse 
grupo é um forte nucleófilo que atrai o fosfato do grupo hidroxila da serina da enzima. O 
“envelhecimento” torna a enzima não suscetível à reativação, de modo que a pralidoxima 
deve ser administrada precocemente. Também, a pralidoxima não penetra no cérebro, 
todavia, já existem compostos relacionados para o tratamento dos efeitos centrais do 
envenenamento por organofosforados.
Parassimpatolíticos
Parassimpatolíticos são drogas que impedem a acetilcolina de produzir seus efeitos característicos 
em estruturas inervadas por nervos pós-ganglionares parassimpáticos. Elas também impedem os 
efeitos da acetilcolina no músculo liso que responde a este transmissor, mas não possui inervação 
colinérgica. Na verdade, a definição mais adequada para essas drogas seria “antimuscarínicos” ou 
“bloqueadoras muscarínicas”, pois os receptores muscarínicos são bloqueados independentemente 
se há inervação colinérgica naquele tecido. Contudo, clinicamente, essas drogas são usadas quase 
que exclusivamente por suas atividades parassimpatolíticas.
Pelo bloqueio do tônus colinérgico normal, esses agentes propiciam o predomínio das respostas 
simpáticas sobre os órgãos-alvo. Os anticolinérgicos mais comumente encontrados consistem 
em alcaloides de ocorrência natural, que têm sido usados por séculos como remédios, venenos 
ou cosméticos. A atropina é o protótipo desses agentes. Muitos alcaloides vegetais similares são 
32
UNIDADE I │o sIstEmA NErvoso AUtôNomo
conhecidos atualmente, e centenas de compostos antimuscarínicos sintéticos têm surgido. Os 
alcaloides são relativamente seletivos para a atividade antagonista nos receptores muscarínicos, 
enquanto os compostos sintéticos também exercem um antagonismo significativo em receptores 
nicotínicos.
Alcaloides naturais
Como já ressaltado anteriormente, o protótipo dos antagonistas dos receptores muscarínicos é a 
atropina, um alcaloide natural encontrado na planta Atropa belladonna ou beladona, entre outras. 
Este nome beladona significa “mulher bonita” em italiano, pois durante o Renascimento, as 
mulheres na Itália costumavam ingerir ou aplicar extratos e sucos dos frutos dessa planta aos olhos 
para produzir dilatação pupilar, o que as deixava muito bonitas para os padrões de beleza da época. 
Quimicamente a atropina consiste de dois componentes ligados por uma ligação éster: a tropina, 
que é a base orgânica, e o ácido trópico. Outros alcaloides relacionados também contêm o ácido 
trópico aromático combinado pela ligação éster ou a tropina ou a outra base orgânica, a escopina 
(escopolamina).
A atropina e outros alcaloides relacionados interagem com os receptores muscarínicos sobre células 
efetoras, ocupam seus sítios e impedem a acetilcolina de se ligarem a esses receptores. As respostas 
fisiológicas aos impulsos parassimpáticos são atenuadas, e também os efeitos da acetilcolina ou 
outros agonistas muscarínicos exógenos que tenham sido administrados. O bloqueio desses 
receptores muscarínicos pela atropina e compostos relacionados envolve antagonismo competitivo, 
portanto, altas concentrações de acetilcolina ou outras drogas colinomiméticas (por exemplo, 
o carbacol e inibidores da colinesterase) podem sobrepujar esse bloqueio. Embora a ação dos 
parassimpatolíticos ocorra em todas as terminações colinérgicas pós-ganglionares, o bloqueio não 
se dá de forma homogênea em todo o organismo, com alguns órgãos apresentando os sintomas do 
bloqueio mais rapidamente ou com doses menores (glândulas salivares e sudoríparas) que outros 
(coração). Exceto pelos efeitos sobre as glândulas salivares e sudoríparas, é muito difícil atingir 
ação seletiva sobre os órgãos sem a ocorrência de efeitos sobre outros. Os efeitos farmacológicos 
globais da atropina e das drogas relacionadas sobre um órgão em particular são influenciados 
pela dominância relativa do tônus parassimpático ou simpático nesse órgão. Após o bloqueio das 
influências parassimpáticas, as influências simpáticas serão preponderantes.
As glândulas salivares, lacrimais, brônquicas e sudoríparas são inibidas por doses muito baixas 
de atropina, produzindo ressecamento desconfortável da boca e da pele. A secreção gástrica sofre 
apenas leve redução. Taquicardia moderada desenvolve-se pela inibição do tônus parassimpático 
existente (atropina em doses muito baixas causa bradicardia paradoxal, em virtude de uma ação 
central, aumentando a atividade vagal). A resposta do coração ao exercício não é afetada, assim 
como não o é também a pressão arterial, visto que a maioria dos vasos de resistência carece de 
inervação colinérgica.
A pupila é dilatada (midríase) tornando-se não responsiva à luz e o relaxamento do músculo 
ciliar provoca paralisia da acomodação visual (cicloplegia) e comprometimento da visão de 
perto. Pode haver elevação da pressão intraocular. A motilidade gastrintestinal é inibida (não 
33
o SiStEmA nErvoSo Autônomo│ unidAdE i
completamente, pois outros neurotransmissores excitatórios estão presentes) por doses maiores 
da atropina. Relaxamento da musculatura lisa brônquica, biliar e das vias urinárias é observado. 
A broncoconstricção (por exemplo, durante a anestesia) é impedida pela atropina, enquanto a 
broncoconstricção causada por mediadores locais, como ocorre na asma, não é afetada.
Efeitos principalmente excitatórios sobre o SNC são observados. Em baixas doses, a atropina causa 
ligeira inquietação e em doses altas causa agitação e desorientação.
Em virtude de sua atividade marginal nos receptores nicotínicos, são necessárias doses extremamente 
altas de atropina para produzir qualquer efeito na junção neuromuscular. De modo semelhante, 
como os receptores nicotínicos são primariamente responsáveis pela transmissão excitatória nos 
gânglios autônomos, a atropina só produz bloqueio parcial nesses sítios quando administrada em 
doses relativamente altas.
A escopolamina (bromidrato de hioscina) é uma amina terciária que difere da atropina pelos seus 
efeitos significativos sobre o SNC. Em baixas doses, pode ter efeitos depressores em cães e gatos e, 
em doses mais altas, produzem delírios e excitação nestas espécies e em cavalos.
Essas drogas parassimpatolíticas são usadas para controlar espasmos da musculatura lisa como 
antiespasmódicos ou espasmolíticos. Como antiespasmódicos, podem ser usados para diminuir ou 
abolir a hipermotilidade do TGI e diminuir a hipertonicidade do útero, da bexiga urinária, do ureter, 
do ducto biliar e dos bronquíolos (os parassimpatolíticos não são tão efetivos quanto a epinefrina 
ou outras aminas adrenérgicas em dilatar os bronquíolos, mas a atropina é efetiva em antagonizar 
estimulações excessivas neste local). A atropina é usada rotineiramente como adjuvante na anestesia 
geral para diminuir as secreções salivares e das vias aéreas. Também é usada para diminuir 
secreções salivares produzidas pela morfina. O uso da atropina em bovinos frequentemente resulta 
em muitos dias de inapetência e estasia ruminal. Em cavalos,há a possibilidade da atropina reduzir 
a motilidade intestinal a ponto de causar cólica. Esse fármaco tem sido usado rotineiramente para 
facilitar o exame oftalmoscópio e tambem para o tratamento de várias doenças oculares. A atropina 
é também essencial como antídoto em intoxicações ou overdoses de anticolinesterásicos.
Bloqueadores muscarínicos sintéticos
Os bloqueadores muscarínicos sintéticos foram sintetizados quimicamente com o objetivo de 
encontrar substitutos para a atropina que pudessem agir seletivamente em certos sítios muscarínicos 
e, portanto, apresentar menos efeitos colaterais que os alcaloides.
O glicopirrolato é um antimuscarínico de amina quaternária com baixa penetração no SNC. 
Tem recebido atenção pelo seu uso como pré-anestésico na medicina veterinária. Sua potente ação 
antimuscarínica tem mostrado ser mais benéfica que a atropina, com a taquicardia (do bloqueio 
muscarínico do nodo sinoatrial) se apresentando de forma menos severa. Em cães, diminui 
efetivamente o volume e a acidez das secreções gástricas, reduz a motilidade intestinal e também 
controla as secreções excessivas do trato respiratório (esse último efeito também tem sido reportado 
em gatos, com duração maior que aquele conseguido com a atropina). Pelo fato de penetrar a 
34
UNIDADE I │o sIstEmA NErvoso AUtôNomo
barreira hematoencefálica menos efetivamente que a atropina, tem menos propensão de causar 
efeitos colaterais no SNC.
A homatropina tem estrutura similar à da atropina, exceto pelo fato que é um éster do ácido 
mandélico. Suas ações farmacológicas são muito parecidas com as da atropina na maioria das vezes, 
principalmente aquelas no globo ocular. Tambem, a homatropina produz menos efeitos colaterais 
no sistema cardiovascular e no TGI e é consideravelmente menos tóxica que a atropina.
Metantelina, propantelina, metilatropina e outros são aminas quaternárias usadas 
primariamente como relaxantes do músculo liso. Pelo fato do grupamento quaternário, estes 
compostos não atravessam a barreira hematoencefálica apreciadamente e, portanto, são menos 
efetivos que a atropina em antagonizar os efeitos dos organofosforados no SNC. Além dos efeitos 
antimuscarínicos, estas drogas agem como bloqueadores autonômicos ganglionares, o que 
provavelmente contribui para seus efeitos antiespasmódicos sobre o músculo liso do TGI.
Outros agentes mais novos incluem o mepenzolato, a pirenzepina, o ipratropio e o tiotropio, mas 
suas aplicações clínicas na medicina veterinária são incertas.
unidAdE ii
o múSCulo 
E A junção 
nEuromuSCulAr
O tecido muscular contribui para a homeostase através da produção movimentos do corpo, movendo 
substâncias através do corpo e calor para manutenção da temperatura corporal normal.
A movimentação do corpo resulta da alternância da contração e relaxamento dos músculos, que 
compõem grande percentagem do peso corporal dos animais. A força muscular refl ete a função 
primária de músculo: a transformação da energia química em energia mecânica para gerar força, 
realizar trabalhos e produzir movimento.
A junção neuromuscular conecta o sistema nervoso com o sistema muscular. Quando o potencial de 
ação atinge o fi nal do neurônio motor, há a liberação de acetilcolina na fenda sináptica que se liga 
a receptores nicotínicos na membrana plasmática da fi bra muscular. Esses receptores são canais 
iônicos que permitem fl uxo de íons, culminando com a contração muscular.
Os relaxantes musculares usados por anestesistas na prática diária e em certo número de doenças, 
têm seus efeitos na junção neuromuscular, e uma compreensão de sua estrutura e fi siologia e 
farmacologia é importante.
Você saberia explicar como ocorre o rigor mortis e como ele acaba algumas horas 
após começar?
CAPítulo 4
transmissão neuromuscular
introdução
As fibras musculares esqueléticas recebem inervação de grandes fibras nervosas mielinizadas, 
formadas por neurônios motores cujos corpos celulares estão no corno ventral da medula espinhal. 
Cada uma dessas fibras nervosas penetram no feixe muscular e normalmente se ramificam para 
estimular de três a várias centenas de fibras musculares esqueléticas. Cada terminação nervosa no 
ponto onde encontra a fibra muscular faz uma junção, chamada de junção neuromuscular ou 
junção mioneural. Quando o potencial de ação chega à fibra muscular através do nervo, ele viaja 
em ambas as direções do músculo, até suas extremidades.
A grande maioria da fibras musculares (98%) recebe apenas uma junção neuromuscular. Esta fibra 
forma um complexo de terminais nervosos ramificados que se invaginam na superfície extracelular 
da fibra muscular. A estrutura toda e chamada de placa motora e é recoberta por uma ou mais 
células de Schwann, que a protegem dos líquidos circundantes.
No terminal axonal há muitas mitocôndrias que fornecem a energia que é usada na síntese do 
transmissor acetilcolina que, após ser liberada, excita a membrana da fibra muscular. A fenda 
sináptica tem de 20 a 30 nanômetros de largura e neste espaço há grandes quantidades da enzima 
acetilcolinesterase, que destrói a acetilcolina em alguns milissegundos após sua liberação.
liberação de acetilcolina nos terminais 
nervosos
Quando um potencial de ação se propaga para o terminal nervoso, canais de cálcio dependentes de 
voltagem se abrem e permitem que os íons cálcio entrem para o interior do terminal nervoso, onde 
provocam a fusão das vesículas de acetilcolina com a membrana neural, levando a exocitose deste 
transmissor. Um impulso nervoso libera mais de uma centena de vesículas de acetilcolina no espaço 
sináptico.
A formação e a liberação da acetilcolina na junção neuromuscular ocorrem como se segue.
1. O corpo celular do neurônio motor, no corno ventral da medula espinal produz 
pequenas vesículas (com aproximadamente 40 nanômetros de diâmetro), que são 
transportadas pelo axoplasma até a junção neuromuscular nas terminações das fibras 
nervosas periféricas. Cerca de 300.000 dessas pequenas vesículas se acumulam nos 
terminais nervosos de uma única placa motora do músculo esquelético.
37
o múSCulo E A junção nEuromuSCulAr│ unidAdE ii
2. A acetilcolina é sintetizada no citossol do próprio terminal nervoso e, imediatamente, 
transportada para o interior das vesículas, onde ficam armazenadas, concentradas 
com cerca de 10.000 moléculas de acetilcolina por vesícula.
3. A chegada do potencial de ação no terminal nervoso abre muitos canais de cálcio 
dependentes de voltagem, o que eleva a concentração desse íon no interior do 
terminal em cerca de 100 vezes. Esta alta concentração de cálcio aumenta a taxa 
de fusão das vesículas de acetilcolina com a membrana do terminal em cerca de 
10.000 vezes, permitindo a exocitose da acetilcolina no espaço sináptico (cerca de 
125 vesículas sofrem exocitose a cada potencial de ação). A acetilcolina é, então, 
clivada dentro de alguns pela acetilcolinesterase gerando acetato e colina. Esta 
colina é reabsorvida ativamente pelo terminal neural e usada para sintetizar nova 
acetilcolina.
4. A quantidade de vesículas no terminal é suficiente para permitir a transmissão 
de apenas algumas centenas de impulsos do nervo para o músculo. Assim, novas 
vesículas precisam ser formadas rapidamente. Em cerca de 20 segundos após o 
término do potencial de ação, formam-se invaginações para o interior da membrana, 
que se transformam em novas vesículas, para dentro das quais a acetilcolina é 
transportada em uns poucos milissegundos.
Efeito da acetilcolina na membrana da fibra 
muscular
Os receptores de acetilcolina na membrana da fibra muscular são os canais iônicos ativados pela 
própria acetilcolina. Cada receptor é um complexo proteico composto por cinco subunidades 
proteicas: duas alfa, uma beta, uma delta e uma gama, com um peso molecular total de 275.000. 
Essas moléculas proteicas penetram por toda a extensão da membrana, situando-se lado a 
lado, em um círculo, para formar um canal tubular. Este canal mantém-se fechado até que duas 
moléculas de