Farmacologia

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Farmacologia
Fármacos icc
Principal cardiopatias em cães. ICC é um estado fisiopatológico onde o coração não consegue desenvolver uma força de contração suficiente para atender/perfundir os órgãos e metabolismos suficientes; ele so exerce a partir de uma pressão de preenchimento desejável; com aumento da pressão de enchimento (pré carga) diastólica final maior será o seu bombeamento, so gera um debito cardíaco com a pressão elevada. Quando o coração esta insuficiente (ou seja, qualquer ICC) ele vai ser ativado mecanismos reflexos que compensao essa insuficiência do coração. 
Pré-carga: é o volume que retorna da veia cava, que aumenta o ventrículo direito que vai para o pulmão, após para o átrio esquerdo e ventrículo esquerdo. Se aumentar o volume sitolico (retorno venoso); aumento da pré carga significa a contração das veias oq aumenta o volume sg no coração para sustentar o sistema nervoso (SNS E SRAA)
*Função do RAA -> manter a taxa de filtração glomerular (necessário ser mantida, rim filtra grande parte de plasma e reabsorvendo grande parte dessa filtração, o rim tem sistema de feedback que mantem a taxa de que ativa o RAA que mantem a taxa de perfução renal. Pq é ativada com ICC pq quando cai o debito cardíaco e cai a pressão arterial, com isso, cai perfusão na artéria renal, diminuindo assim a taxa de filtração glomerular, assim o rim ativa o RAA que expande a ICC). 
Pós – carga: força que o coração tem que exercer para vencer a preção da aorta 
* Agiotensina 2 possui um efeito vasocontritor em todo sist arterial levando um aumento do pós carga, age como vasocontritor do sist venoso levando um retorno venoso aumentando o pos carga; restabelecendo o debito cardíaco em longo prazo. 
#o aumento do pré carga (aumento da expansão do volume intravascular) e do pós-carga (aumento da resistência vascular sistêmica) provoca ipertrofia patológica no ventriculo esquerdo. A longo prazo da doença já instalada em momento necessário de fármacos é por que já possui a progressão da doença por conta dessa hipertrofia.
Causas de ICC: cardiomiopatia dilatada genética; em gatos comum é a deficiência de taurina; miocardite crônica; sobrecarga sistólica mecânica (pressão da estenose da aorta ou uma estenose das artérias pulmonares, o aumento da pressão leva ao aumento da pressão do coração para “vencer” essa pressão das artérias); sobrecarga de volume (causa +comum em cães de ICC é a doença valvar degenerativa crônica; desgeneração na válvula mitral esquerda); insuficiência aórtica ou pulmonar; inibição diastólica mecânica (auterações no pericárdio); distúrbios miocárdios musculares e função elétrica alteradas (arritimias cardiacas altera uma emodinamica da circulação e isso pode levar uma ICC); hipertensão sistêmica crônica (doença silenciosa, aumento da pressão ao longo prazo leva a hipertrofia do coração).
Classificação das ICC:
Retrógada -> elevação da pressão atrial e da pressão ventricular diastólica oq resulta no aumento da pressão venosa capilar provocando a transdução de liquidos para os espaços interdisciais ou para as cavidades corporais. Se aumenta a pressão do ventrículo, tbm esta aumentado a pressão no átrio direito gerando um retorno venoso e aumento da pressão de liquidos nos capilares pelo aumento da pressão gerando edemas e nas cavidades corporais ascite. 
A ICC esquerda que é + grave pq leva o aumento da pressão no ventrículo esquerdo que leva o aumento da pressão no átrio esquerdo e a pressão nos átrios capilares levando ao extravasamento de plasma desses capilares e ao edema pulmonar que é a principal causa de morte de ICC (QUE É O EDEMA PULMONAR CARDIOGENICO EM CÃES E GATOS; E EFUSÃO PLEURAL EM GATOS). O ICC na direita é ascite e efusão pleural.
Abordagens terapêuticas: 
Cães com ICC chega a ter 20% do seu volume intravascular expandido, aumenta esse volume com a maior retenção de água e sódio nos rins passando pelas angiotensinas 2. Em contesões de liquidos em alguma cavidade seria feita uma abdominocentese; Ascite uma pleurocentese conforme a necessidade. Redução do pré-carga para controlar a pressão aumentada que pode levar um edema (diuréticos, aumenta diurese oq diminui o volume intravascular – flurosemida é o + potente); vasodilatação venosa (diminuição do sitema vascular que leva menos sangue para o coração diminuindo o pré-carga) inibição do RAA (inibidores da ECA que inibem a formação de angio 2 e seus efeitos, alem da melhora da função diastolica se estiver presente).
Digitálicos ou Glicosideos cardíacos: Fármacos que já foram amplamente utilizados na ICC, hj nem tanto por conta da sua eficácia. Fármacos alcaloidicos naturais (origem de plantas Dedalhera), só funcionava para os edemas gerados pela ICC; digoxina foi amplamente utilizados em animais. 
Indicação terapêutica em ICC aumento da contratilidade do coração que esta insuficiente o sistema autônomo simpático e o RAA compensa essa insuficiencia e esse fármaco age aumentando a contratilidade miocárdica e aumenta o debito cardíaco tbm o que gera o aumento do debito sistólico. Ocorre tbm a diurese e redução do edema. 
Mecanismo de ação dos digitálicos: age no receptor do miocito cardíaco. A bomba de sódio-potassio 3 sodios pra fora e 2 potassios para dentro, os digitálicos inibem a bomba bloqueando o funcionamento dela fazendo assim que ela não reestabeleça mais esse gradiente de [ ] do sódio, não ocorrendo o funcionamento adequedo oq gera acumulo de cálcio dentro da célula aumentando a força de contração. 
*toda célula muscular a atividade elétrica precede a contração 
Farmacocinética da Digoxina: oral 90min em iv; 90min efeito máximo. Meia vida: 14-46h. pode ser usada dose individual; necessário avaliação das proteínas plasmáticas por conta do risco de toxicidade (acima de 2.3. gera alterações no sist gastrointestinal, diarréia, alguns animais precisam descontinuar o tto, vômitos e arritimias; tratamento de toxicidade eciste um soro para isso e dependendo da gravidade da toxicidade se é necessário o uso de farmacos). Em gatos: tempode de meia vida em 40h, com pico em media de 8h. Biodisponibilidade oral : 23% em cavalos; 17h. 
Agonistas adrenérgicos: eles agem nos receptores adrenérgicos.
Dobutamina é um agonista seletivo Beta 1 age no receptor beta 1 no coração e age como um agosnista. via de sinalização do Beta 1: todos os receptores beta 1 são acoplatos em uma proteína GS. O coração que é um beta 1 acontece quando um agonista age (como a dobutamina) ativa o receptor beta 1 que e acoplato a proteína gs que vai ativar a subunidade alfa da proteína G que vai ativar a adeninato ciclase na membrana que age sobre o ATP fomando ANPC, que vai ativar a proteína aquinase-a, aumentando a força de contração. Indicação: ICC aguda ou quando há descompensação. Fármaco pela vida IV em uma bomba de infusão continua, tempo de meia vida de 1-2 min; Max de 72h(perde efeito), pq esse fármaco leva uma descensibilização dos recepitores beta adrenérgicos. Causa pouca arritimia, causa pouco efeito na freqüência cardíaca 
Dopamina: pouco usado, pois gera arritmias cardíacas age nos receptores D1e D2(receptor dopaminérgico, que causam vasodilatação, princp nos leitos renais, aumentando a perfusão renal). Em uma dose maior age tbm em Beta 1 aumentando o débito cardíaco; em uma dose ainda maior age em alfa 1 musculo liso dos vasos sanguineos , com isso alem de aumentar o debito cardíaco ela tbm contrai e aumenta a pressão. Efeito na ICC: aumenta o debito cardíaco e aumenta a ressistencia vascular periférica, no entando é mais arritiminogenica. 72h tbm por conta da descensibilização dos receptores beta 1. Vantagem é que ela possui efeito pressor age tbm no alfa 1 podendo aumentando muito a pressão arterial.
Receptores do sistema autônomo: Coração: Beta 1 ; Pulmão: Beta 2; Vasos sanguineos: Alfa 1.
*noradrenalina não é indicada na ICC pois é muito arritminogenica! 
Digoxina (Pimobendan): quase zero a prescrição dele em ICC (Digoxina); via oral usado para ICC secundaria a cardiomiopatia dilatada uma doença valvar desgenerativa em cães e ICC secundariacardiomiopatia em gatos. Ação: age no coração aumentando a força de coração e um fármaco para diminuir a resistência vascular periférica; digoxina + vasodilatador periférico (hidralazina); Pimomendam possui esses dois efeitos diminuindo a resistência vascular periférica (vasodilatação periférica), e tem efeito neutropico positivo, aumentando a contração. Aumenta qualidade de vida dos animais com ICC + qualidade de vida. Ele age inibindo a enzima fosfodiesterase 3 (ela degrada o ANPC no músculo cardíaco e o GNPC no músculo liso) ela inibe o ANPC diminuindo assim a criação de PKA, o Pimobendan inibe a fosfodiesterase 3, com isso não terá como inibir a ANPC aumentando o PKA , aumentando cálcio na célula, geralndo aumento de contração; Ele age no músculo liso a fosfodiesterase 3 inibe o GNPC impedindo o relaxamento do musculo, já o piomendam inibendo ela gera um relaxamento desse músculo. Pimobendan aumenta a força de contração e faz vasodilatação, ao longo prazo diminui a expanção do SNA e RAA. Ao longo prazo diminui o volume intravascular, diminui a pré-carga (ação direta no coração) e pós – carga (vasolidatador direta do farmaco).tratamento diminui as ocitocinas. Farmacocinética: Via oral, rápida absorção, pico de concentração plasmática de uma hora, com a rápida absorção poder ser utilizado em ICC aguda ou desconpensão. Duração de 8-12h, meia vida 12h, pois leva a formação de um metabolito Desmetilpiomendam) ativo no cão que aumenta o tempo de meia vida; excreção hepatobiliar. Efeitos adversos:hipotensão sistêmica e taquicardiaca que é reflexo da queda da pressão, gastrointestinais, problemas comportamentais, poliúria e polidpsia. 
Anrinona e Milrinona: tem a mesma ação do pimobendan, no entando só são utilização por IV, e de suporte de cardiovascular aguda, 100% de contratibilidade, ação em 5 min. Sua desvantagem referente a dobutamina (fármaco de escolha para ICC aguda), seria que ele é mais arritminogenico, mas pode ser usado por animais que não possuem mais eficácia com a dobutamina.
Enalapril: inibidor da ECA, IV.
Fármacos que interferem no RAA (sistema fisiológico que funciona atravez de feedback tubo glomerular atraves do rim que controla a taxa de filtração glomerular; com a diminuição da taça glomerular ativa o RAA, a renina é produzida no aparelho justa-glomerular no rim. Caiu a txa é liberada a renina; a queda da taxa glomerular pode ser gerada pela diminuição da pressão da perfusão renal, ou seja a queda da pressão arterial diminui tbm a taxa de filtração glomerular e o rim libera a renina (enzima produzida pelo fígado) na circulação o angiotensinogenio circulante a renina o cliva formando a angiotensina 1 que tbm esta circulante, nas paredes das células endoteliais tem a enzima conversora da angiotensina (ECA) que converte ela em angiotensina 2 que tem diversos efeitos fisologicos inclusive efeitos pressores que aumentam a pressão arterial, tbm tem o efeito de agir nas arteríolas sistêmicas no sistema arterial todo fazendo uma vasoconstrição no sistema arterial aumentando o pré carga).
Cai a PA cai tbm o fluxo sanguineo nos rins (perfusão renal), com isso ativa o SNS e tbm caindo a taxa do aporte do cloreto de sódio levam o rim a produzir renina; a renina cliva o angiotensinogenio em angiotensina 1 e atravez da ECA forma a angiotensina 2 que tem efeitos vasoconstritores sistêmicos, que faz uma vasoconstrião em todo sistema arterial aumentando a PA que aumenta o pós carga (o ventrículo esquerdo vai precisar fazer uma força para vencer a pressão aumentada), ela contrai o sistema venoso ocorrendo um maior aporte de retorno venoso para o coração, que tbm sobrecarrega o coração insuficiente; ou seja aumenta o pré carga (volume diastólico final que o ventrículo desenvolve sob suas paredes sob o voplume de sangue que esta chegando; aumenta o pré carga pq ocorre vasocontrição do sistema venoso oq aumenta o retorno venoso) a angio tbm age na glândula suprarenal estimulando a liberação de aldoesterona (age nos tubulos renais aumentando a a reabsorção de sódio, com isso aumenta o volume intravascular, que aumenta tbm o pré carga). O RAA na ICC está expandido ativado pq não só para controlar a taxa de filtração glomerular de forma fisiológica mas tbm sta expandido; o coração insuficiente não consegue perfundir adequadamente os tecidos, só consegue através do aumento da pressão de enchimento (diastólica final) por isso ativa o sistema simpático ativando o RAA; tbm age diretamente no rim aumentando a reabsorção de sódio de água aumentando o volume intravascular. Uma ação importante da angiotensina 2 no ICC é o remodelamento cardíaco agindo diretamente no estimulo de remodelamento cardíaco, ou seja no remodelamento cardíaco. 
Os fármacos agem diminuindo o pré carga e diminuindo o pós carga; os fármacos inibidores da ECA (ou seja, não formando a angiotensina 2, diminuindo a retensão de água, diminuindo o volume intra vascular, diminuir a vasoconstrição no sist venoso e o retorno venoso).
Inibidores da ECA melhoram os sinais clínicos de ICC e tendo uma melhora de sobrevida e qualidade. 
ECA:
Captopril -> farmacocinética que apresenta um dos amiores efeitos adversos, oq difere entre os outros é que as vezes é necessário administrar de 2 a 3 vezes por dia 
Enalapril e benazepril -> são os + usados, henalapril é um pró-farmaco que apresenta contratilidade inflamatória que filtra o henalaprilato (ou seja, sofre uma transformação no fígado para se transformar em um metabolito ativo), estão disponíveis em VO, meia vida 11h, sendo administrado de 1 a 2 vezes ao dia (henalaprilato é excretado de forma ativa, 85%, ou seja, não sofre uma nova biotransformação, tbm pode ser IVem ICC aguda). Benazepril tbm é um pró fármaco que sofre uma biotransformação no fígado gerando um metabolito ativo que é o Benazaprilato (pode ser pela IV), VO, meia vida de 3h e duração de 12-14h. 
Lisinopril -> é um fármaco, não precisa de biotransformação, efeito de 24h, 1 vez ao dia. Principal efeito dele pode ocorrer em cães com prejuízo da função hepática. Pouco estudo por isso não muito utilizados.
Outros vasodilatadores: diminuem o pré (agindo na vasodilatacão venosa) e o pos carga (agindo na vasodilatacão arterial). Bloqueadores do cal de cálcio, nitratos, hidralazina, antagonistas alfa adrenérgicos, Carvedilol e Sildenafil; caracterizados por vasodilatação venosa, arteriolar ou ambas.
- antagonistas dos canais de cálcio: Amlodipina -> pouco utilizado, tem aplicação mais restrita a uma hipertensão sistêmica e grave regurgitação mitral, ela age inibinddo a entrada de cálcio, bloqueando os canais de cálcio, é um antagonista, não contraindo, no caso relaxando diminuindo a pressão arterial, com isso a pré carga. Efeito adverso é a hipotensão, risco de cair muito a PA. Verapamil e Diltiazem tbm são fármacos agonistas de canais de cálcio, mas tem uma predominância nos canais de cálcio do coração (músculo cardíaco).
Hidralazina: indicação pontual em regurgitação mitral grave que é refrataria a terapia convencional em cães; regurgitação aortica grave e defeito de séptico ventricular em cães e gatos; hipertensão sistêmica em cães. Bem potente, oq baixa muito a pressão arterial; VO; efeito mais rápido de 8-10h; extenso metabolismo de primeira passagem; insuficiencia renal afeta o metabolismo; efeitos adversos são a hipotensão, gastrointestinais e taquicardia reflexa pq tem uma hipotensão.
 Absorção: passagem do sitio de administração para a circulação sistêmica.
Distribuição: passagem do sangue, da circulação sistêmica para os tecidos 
Redistribuição: saída dos tecidos para o sangue
Biotransformação: tornar o fármaco mais hidrosoluvel, inativar o fármaco para ser eliminado. Fase 1 -> pelas CPS, expõe um grupo e gera um metabolito + ativo, + reativo, expondo grupamentos de O2, de amina, enxofre; fase 2 -> fase de conjugação, conjuga o reagente endógeno, esse metabolito hidrosoluvel e inativo
Vias de administração:
Hepatobilar -> excrecreção renal atraves dos processos de filtração, reabsorção e secreção. Processos para transformar os fármacosem hidrossolúveis.
Fatores que afetam a absorção -> VO 
Fatores que a fetam a distribuição -> ligações de PTN plasmáticas, ionização
Todos os fármacos são eletrólitos fracos ácidos ou bases. Acido em uma solução acida ou acido em uma solução base ambos vão ganhar prótons, uma ação protonada do acido é fração hiposoluvel, uma ação protonada da base é a fração não hipossoluvel, ou seja, a fração protonada do acido é a fração não ionizável e a fração protonada base é a fração ionizada. Por isso o acido não é absorvido em ambiente acido, a base é melhor absorvida em ambiente alcalino, por isso o fármaco acido é melhor eliminado em urina alcalina e o fármaco básico em uma urina acida.
Fármacodinamina:
Efeito interação fármaco receptor; conceito de afinidade, eficácia e potencia:
Afinidade – capacidade de ligação do fármaco com o receptor, oq determina é a estrutura química, quando ativo gera efeito biológico terapêutico de um farmaco agonista, quando não ativa, não gera resposta, não tem eficácia ele é um fármaco antagonista. Ambos tem afinidade
Famílias de receptores: canais iônicos (células possuem canais iônicos que são alvos de fármacos), receptores acoplados as proteínas G(receptores adrenergico e muscarinicos estão ligados a PTN G; onde age a doputamina¿ no receptor beta 1 no coração acoplado a um PTN GS), SNA. 
Farmacologia do SNA: beta 1 no coração, leva a constrição; beta 2 musculo liso, e brônquios, relaxamento;
Broncodilatadores 
Uso de broncodilatadores, em vários estados de doença, baseia-se na admissão de que exista broncoespasmo clinicamente significativo.
Em geral, o broncoespasmo não é causa importante de sinais clínicos em cães com doença broncopulmonar.
Gatos desenvolvem broncoespasmo de ocorrência natural e clinicamente significativo. fisiologia do sist resp em gatos tem um tonus do vaso constritor maior do que nos cães.
Agonistas B2
Fármacos simpaticoligergicos sist nervoso simpático. Principal diferença é a seletividade/afinidade para o receptor 
*noraepinefrina é um neurotransmissor do neurônio pos glanglionar do sist nervoso simpático, age sob receptores adrenérgicos (alfa 1 e 2, Beta 1 e 2), ela tem uma menor ação em beta 2 (alvo dos broncodilatadores B2 esta no pulmão!).
*epinefrina = adrenalina; ela é sintetizada na glândula supra renal, quando se tem uma descarga simpático adrenal ocorre uma grande quantidade de epinefrina em todo o sistema (tbm age em beta 1 e 2 e alfa 1 e 2). Foi um dos primeiros fármacos utilizados para a asma com sintomatologia aguda, pois age no beta 2 para ocorrer o relaxamento. Porem a adrenalina age no b1 no coração aumentando a força de contração, aumentando pressão arterial, age em receptores beta 1 tecido adiposo, nas células. Ou seja, leva a vários efeitos adversos.
Lisoprotelenol ou lisoprotelanina
Ele difere da epinefrina e noraepinefrina por que ele não age em alfa, so age em beta 1 e 2, tbm usado em crises asmáticas, porem tem efeitos adversos em beta 1 (alvo do coração). Desenvolveram o Solbutamol, que vem de um simpatocolinergico para beta 2 (medicamentos salbutamol, salmeterol e formoterol)