Células do sangue -hematopoese, eritropoese e trombocitopoese

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Alice Salles- 5º P
Heterogeneidade das células do sangue:
O sangue periférico é formado de 3 linhagens celulares: 
1. glóbulos vermelhos, eritrócitos ou hemácias
2. glóbulos brancos ou leucócitos
3. plaquetas ou trombócito
Em circulação, só os leucócitos são células completas( com citoplasma e núcleo), pois as plaquetas são fragmentos citoplasmáticos de células da medula óssea(megacariócitos) e os eritrócitos perdem o núcleo antes de entrar em circulação
Glóbulos vermelhos:
Células anucleadas, formadas apenas por membrana plasmática e citoplasma e são bastante complexas.
Tem origem da medula óssea, pela proliferação e maturação dos eritoblastos eritropoiese
As hemácias presentes no sangue tomam a sua forma final anucleada após o eritoblasto ortocroático na medula óssea sofrer o fenômeno de enucleação. A hemácia originada desse fenômeno ainda tem grande quantidade de RNA no citoplasma, preservando a capacidade de síntese proteica reticulócito, que sai da medula óssea e é liberado para corrente sanguínea, célula maior que a hemácia madura e seu volume é de cerca de 20% maior que o da hemácia. Tem basofilia difusa no citoplasma. Ele pode ser sequestrado pelo baço e permanecer lá por 1 ou 2 dias, até ser devolvido para circulação
Reticulócito perde RNA vira hemácia madura incapaz de sintetizar hemoglobina meia vida de 120 dias
BFU-E: fase da eritropoese eritropetina-independente. Da origem a CFU-E, que é o próximo estágio de maturação.
Função das hemácias: transporte de oxigênio dos pulmões aos tecidos, mantendo a perfusão tissular adequada, e transportar CO2 dos tecidos aos pulmões pela hemoglobina 
Hemoglobina das hemácias é a hemoglobina A(HbA), formada de duas cadeias α e duas cadeias β. Também são detectadas em quantidades mínimas a hemoglobina fetal (HbF, α2 , γ2 ) e a hemoglobina A2 (HbA2 , α2 , δ2 )
As hemácias têm forma homogenia de corpúsculos circulares, bicôncavos e de tamanho uniforme, com diâmetro médio de 8 µm. na análise do sangue por esfregaço, são visto apenas as faces achatadas e as hemácias são vistas como células circulares com coloração central mais clara ( bicôncavas) 
Glóbulos brancos:
Grupo mais heterogêneo das células do sangue, do ponto de visa morfológico e fisiológico. 
Os leucitos são agrupados duas categorias diferentes:
1. leucócitos mononucleares: linfócitos, plasmócitos e monócitos, que tem característica de ter núcleo uniforme
2. leucócitos polimorfonucleares ( granulócitos) : neutrófilos, eosinófilos e basófilos e tem núcleo multiforme e segmentado 
Todos os leucócitos se originam de um precursor hematopoético comum na medula óssea, os precursores intermediários são distintos e são influenciados por diferentes fatores de crescimento. 
Linfócitos T tem maturação no timo
Em crianças tem predomínio de mononucleares, principalmente de linfócitos em relação a granulócitos, com a idade isso se inverte, e em adultos tem predomínio de polimorfonucleares, principalmente neutrófilos 
Linfócitos:
São células do sangue com diferentes funções, mas que compartilham características morfológicas semelhantes.
Células de tamanho pequeno, regulares e arredondadas, relação nucelocitoplasmática elevada com núcleo ocupando 90% da área da célula, citoplasma escasso e basófilo, núcleo regular e esférico, de tonalidade azul-arroxeada e com cromatina sem núcleo evidente
É frequente ter formas maiores com citoplasma abundante e num certo número tem granulações escassas grande linfócito granular agrupa linfócitos NK e um grupo de linfócitos T maduros, os T-LGL
A ativação dos linfócitos leva a alterações fisiológicas que podem alterar sua morfologia forma mais imatura(linfoblasto) ou linfoplasmocitoide O citoplasma fica mais abundante e basófilo, e o núcleo passa a ter nucléolo mias evidente, com cromatina mais frouxa
Os linfócitos incluem pelo menos 3 diferentes subpopulações celulares:
· linfócitos T:
· 65 a 80% dos linfócitos circulantes e se originam da medula e migram pro timo, onde tem maturação
· Subdivididos em linfócitos T8 ou citotóxicos( T8 por expressarem antígeno CD8 na membrana) e T4 ou auxiliares (T4 por expressarem antígeno TCD4)
· T4 são subdivididos em T auxiliar 1(Th1) e T auxiliar 2 (Th2), por secretarem diferentes citocinas em resposta a IL-2 e IFN-gama ou IL-4, respectivamente
· Tem também as células T reguladoras, que além do antígeno CD4 , também expressam CD25 e FoxP3, que migram pros sítios de inflamação e seus linfonodos drenantes 
· linfócitos B:
· 5 e 15% dos linfócitos circulantes e originam-se de um precursor na medula óssea onde se dá o processo de maturação
· Tem moléculas de imunoglobulina inseridas na membrana plasmática que são produzidas endogenamente e funcionam como receptores para antígenos específicos
· Não se distinguem dos linfócitos T em coloração habitual 
· linfócitos NK:
· minoria das células linfoides em circulação
· tem origem de um precursor linfoide da medula óssea. Seu processo de maturação é pouco conhecido 
· distingue-se dos demais por destruir células-alvo sem a participação da molécula do complexo de histocompatibilidade principal (MHC), agindo sobre células tumorais e células infectadas por vírus 
Os linfócitos T e B após ficarem maduros em órgãos linfoides primários ( timo e medula) corrente sanguínea como células virgens, sem estimulação antigênica vão para órgãos linfoides secundários, como linfonodos e baço, estabelecendo-se em sítios específicos onde se dá a estimulação antigênica
Ecotaxia: O fenômeno migratório do sangue para órgãos linfoides secundários
Recirculação: linfócitos virgens podem usar o sangue ou canais linfáticos para trafegar entre diferentes tecidos linfoides secundários.
Os linfócitos ativados por antígenos, ou linfócitos de memória, recirculam para atingir sítios específicos extranodais( onde o antígeno é encontrado) também chamado de tecidos linfoides terciários. Dessa forma, os linfócitos T de memória tendem a se acumular em áreas associadas a epitélios, com intestino, arvores respiratória e regiões inflamatórias na pele e sinóvia
Divididos em dois grupos em relação a sua meia vida: 
· curta duração: menos de duas semanas
· longa duração: mais de duas semanas
Plasmócitos:
Originados dos linfócitos B maduros e normalmente circulam no sangue em pequenas quantidades ( 0 a 0,25%), sendo encontrados primordialmente na medula óssea, nos linfonodos e no baço, responsáveis pela síntese de imunoglobulinas
Sobre estimulação antigênica aumento em número tanto no sangue periférico, quanto em linfonodos
Morfologicamente, os plasmócitos são facilmente distinguíveis dos linfócitos
São células esféricas ou ovoides, com tamanho variando entre 5 e 30 µm. o citoplasma é abundantes, basófilo, normalmente azul-escuro, de caráter granular. Tem uma região citoplasmática perinuclear clara onde tem o complexo de Golgi. A reação nucleocitoplasmática é baixa, o núcleo é redondo ou oval, de cromatina densa, em roda de carroça
Monócitos:
Os monócitos, macrófagos e seus precursores originam-se na medula óssea a partir de precursores vinculados a diferenciação em fagócitos mononucleares:
· mais imaturos monoblastos
· diferenciação intermediaria promonócitos só na medula óssea em condições normais
Após entrarem na circulação, tem meia-vida curta de 8,4 horas, migrando para diferentes tecidos, onde recebem o nome de macrófagos tissulares de morfologia e fisiologia semelhante aos monócitos.
Função: nos diferentes tecidos, participam da fagocitose de células mortas, senescentes, corpos estranhos, regulação da função e outras células, processamento e apresentação de antígenos , reações inflamatórias e destruição de micróbios e células tumorais
Células de tamanho entre 12 e 15 µm de diâmetro, variando bastante a forma mas distinguíveis dos outros leucócitos do sangue. Citoplasma abundante, de cor cinza ou azul-claro acizentada, com fina granulação. Essa granulação da aparência do citoplasma de vidro fosco. É comum ter vacúolos citoplasmáticos nessas células. A relação nucleocitoplasmática é baixa e o núcleo é grande, oval ou indentado,posicionado no centro da célula e o nucléolo não é visível em colorações usuais. A cromatina é delicada, predominantemente frouxa, com estreitos filamentos ligando pequenas áreas de cromatina mais densa
Neutrófilos:
Originam-se na medula óssea, sendo seu precursores mais imaturo vinculado à linhagem mieloide chamado de mieloblasto. O mieloblasto, que é cerca de 1 a 2% da células da medula óssea, é caracterizado como uma célula indiferenciada de núcleo grande, diferencia-se em:
· Promielócitos ( 2 a 4 % das células da medula óssea)
· Mielócitos ( 8 a 16% das células da medula óssea)
· Metamielócito (1º a 25% das células da medula)
· Bastonete (10 a 15%) são formas intermediárias de maturação não proliferativa, culminando na diferenciação em forma madura polimorfonuclear do neutrófilo segmentado (6 a 12% na medula óssea), caracterizado pelo núcleo multilobulado e citoplasma com grânulos e glicogênio
O estágio de maturação entre mieloblasto e metamielócito se apresentam predominantemente na medula óssea e não são encontradas normalmente no sangue periférico, exceto em patologias
Neutrófilos bastonetes são vistos em pequenas quantidades no sangue periférico, em condições normais, e diferenciam-se das formas mais imaturas por maior condensação da cromatina e modificação da morfologia nuclear que assume forma de salsicha ou bastão, e tem diâmetro uniforme em todo sua extensão
Neutrófilo segmentado: é uma célula de núcleo multilobulado ( 2 a 4 lóbulos) de cromatina purpúrea escura e densa, cujos lobos são interligados por um filamento de cromatina muitas vezes invisível na microscopia convencional. O citoplasma é abundante, fracamente róseo, com fina granulação específica que da aparência de vidro fosco ao citoplasma. A granulação azurófila perde sua cor nesse estágio de maturação
Função dos neutrófilos:
· Tem papel na defesa do organismo, fagocitando e digerindo microrganismos. Para isso, eles primeiro recebem informação da existência da inflamação, por fatores quimiotáticos que orientam os neutrófilos na corrente sanguínea e nos tecidos e pelos seus receptores na sua membrana fazendo com que migrem para o sítio de inflamação
· No local da infecção, o neutrófilo pode fagocitar o microrganismo ou liberar para o meio extracelular o conteúdo dos seus grânulos ricos em enzimas antimicrobianas e superóxidos de oxigênio.
O processo de maturação ( de mieloblasto até neutrófilo segmentado) dura 14 dias. E sua meia vida dura cerca de 7,6 horas.
Os neutrófilos tem dois grupos:
· Neutrófilos circulantes 
· Neutrófilos marginados se localizam ao longo da parede da microcirculação, em vênulas pós-capilares 
Estão sempre em constante equilíbrio entre si e com o mesmo número de células. Mas alguns fatores, como exercício físico ou liberação de adrenalina fazem com que os neutrófilos marginados circulem, mas o número total permanece constante 
Uma vez no sangue, os neutrófilos migram para diferentes tecidos lesados ou infectados quimiotaxia. Esse fenômeno envolve a participação de uma série de proteínas de ligação, como o C5a do complemento, leucotrieno B4, fator ativador plaquetário, que permitem a aderência do neutrófilo ao endotélio e atravessá-lo
O local de destruição final dos neutrófilos não é bem conhecido, mas são encontrados na saliva, trato gastrointestinal e podem ser removidos da circulação pelo fígado, pelos pulmões e pelo baço
Eosinófilos:
Originam-se na medula óssea e tem a característica peculiar de ter no citoplasma grânulos com alta afinidade pela eosina, um corante ácido. Presentes predominantemente no sangue periférico 
Função: importante na mediação de processos inflamatórios associados à alergia, defesa contra parasitas metazoários helmínticos, em certos distúrbios cutâneos alérgicos e neoplásicos 
Na medula, também passa por estágios de maturação semelhantes aos dos neutrófilos, e os promielócitos e metamielócitos eosinófilos são facilmente distinguíveis no esfregaço de medula óssea.
 Tem diâmetro de aproximadamente 8 µm, citoplasma abundante, rico em grânulos eosinofílicos ( 20 por célula) e núcleo de cromatina densa bilobulado. Além dos grânulos eosinofíicos, que são ligados à membrana e ricos em proteínas catiônicas básicas, também tem dois outros tipos granulares: grânulos primários e grânulos pequenos 
Basófilos:
Também se originam e amadurecem na medula, após os últimos passos de diferenciação, são colocados na corrente sanguínea. Caracterizados pela presença de grânulos citoplasmáticos que se tingem com corantes básicos nas colorações usuais em cor purpúrea escura
Produzem diversos mediadores inflamatórios, sendo um dos principais deles a histamina, além de terem receptores de IgE na membrana plasmática.
Além dos grânulos basófilos que distinguem esse subtipo celular, caracteriza-se como uma célula relativamente grande, com diâmetro entre 10 e 15 µm, citoplasma abundante rico em grânulos basófilos. Também tem estruturas citoplasmáticas elétron-densas chamadas de corpos lipídicos, ricos em ácido aracdônico. O núcleo multilobulado tem cromatina densa 
Semelhantes aos basófilos, são encontrados nos diferentes tecidos células um pouco maiores chamadas mastócitos. Os mastócitos não circulam na corrente sanguínea e amadurecem a partir de precursores locais. Apesar de se parecerem muito com os basófilos pela metacromasia, acidez citoplasmática e grânulos com heparina e histamina, também tem enzimas hidrolíticas, como a serotonina, que estão presentes nos basófilos
Plaquetas: 
Responsáveis por elaborados processos bioquímicos envolvidos na hemostasia, trombose e coagulação do sangue. São formadas na medula óssea a partir de fragmentação do citoplasma do seu precursor, o megacariócito, uma célula gigante e multilobulada presente na medula.
Fragmentos citoplasmáticos anucleados de tamanho variados, entre 2,9 e 4,3 µm, e espessura entre 0,6 e 1,2 µm, mas seu tamanho varia de um indivíduo para outro. 
Célula arredondada ou ovoide, citoplasma azul-claro com grânulos vermelho-purpúreos homogeneamente distribuídos 
Há 4 tipos distintos de grânulos nas plaquetas:
· α-grânulos: são predominantes nas plaquetas e são ricos em β-trombomodulina, fator plaquetário 4 e fibrinogênio entre outros. O fator de von Willebrand encontra-se nas estruturas tubulares periféricas aos grânulos
· Corpos densos: ricos de nucleotídeos de adenina (ATP e ADP), cálcio, magnésio e serotonina
· Lisossomos: pequenos grânulos ricos em enzimas, como a -hexosaminidase e β-glicerofosfatase
· Microperoxissomos: pequenas estruturas ricas em catalases
A membrana plasmática das plaquetas é rica em fosfolipídios e glicoproteínas, sendo estas últimas tanto receptores para diversos fatores, como de von Willebrand e o fibrinogênio, assim como responsáveis pelas funções de adesão, agregação e ativação plaquetárias
Órgãos hematopoéticos: 
Durante a vida fetal a hematopoese ocorre inicialmente em ilhotas sanguíneas do saco vitelínico ( até o 2º mês) e posteriormente no fígado e baço ( 2º ao 7º mês). Essa função é progressivamente assumida pela medula óssea, de praticamente todos os ossos da criança, enquanto no adulto ocorre predominantemente no esterno, ossos da bacia, costelas e vertebras
A medula dos RN é extremamente celular, com presença de raros adipócitos. Com a progressão da idade, o espaço medular é preenchido de células gordurosas e a celularidade decresce progressivamente, sendo o declínio mais acentuado após 70 anos. Essa redução em indivíduos normais é pela diminuição absoluta do tecido hematopoiético e aumento da cavidade medular, pela perda de substância óssea, sendo o espaço adicional preenchido por adipócitos
Em crianças, a celularidade (porcentagem de tecido hematopoiético) da medula óssea é alta, variando de 60 a 100%, diminuindo na segunda década de vida para 64 a 80%, aos sessenta anos para 40% e para 20 a 30% aos oitenta anos.
A celularidade varia em relação ao tipo de osso, sendo maior nas vertebras em relação a crista ilíaca e ao esterno. O limite mínimo de celularidade considerada normal é de 30%, com exceçõespara crianças e idosos. 
OBS: Osteoporose diminuição do tecido hematopoiético em consequência do aumento da cavidade medular e não por diminuição da celularidade 
Nos adultos, a medula é o único lugar que ocorre a hematopoese
Hematopoese extramedular fígado e baço reassumindo a função hematopoética fetal na anemia hemolítica 
Metaplasia mieloide presença de tecido hematopoético ativo fora da medula óssea, que pode ser um fenômeno compensatório ou indicar proliferação primaria(neoplásica)
Em crianças, a metaplasia mieloide compensatória(ou reacional) é mais comum, mas em adultos é geralmente indicativa de processo neoplásico 
Na vida pós-natal a formação primaria de linfócitos ( na ausência de estímulo antigênico) ocorre na medula óssea e no timo. Existem evidencias recentes de que o timo mantem essa função durante toda vida, mesmo em indivíduos idosos em que esta hipotrofiada. 
Os órgãos linfopoéticos secundários ou periféricos ( respondem a estímulos antigênicos ) são formados pelo baço, linfonodos e pelo tecido linfoide associado aos trato digestivo e respiratório 
Hematopoese
Definição e desenvolvimento:
As diferentes células maduras do sangue tem algumas características semelhantes, como a vida-média curta(horas e dias) e a origem comum a partir das células-tronco hematopoéticas (CTHs) presentes na medula óssea (MO). 
Células-tronco hematopoéticas CHTs:
Células mais imaturas da hierarquia da diferenciação. São capazes de dar origem às mais diversas linhagens hematopoéticas, como eritroides, mieloides e linfoides, além de terem a capacidade de reconstruir a hematopoese, no longo prazo e de forma completa, de um indivíduo, após terapias supressoras como radioterapia ou quimioterapia
São classificadas em duas subpopulações:
· LT-HSC: responsável pela manutenção do pool hematopoético imaturo e indiferenciado. Essas células, chamadas de vida-longa geralmente estão fase G0 do ciclo celular, de forma que se mantem relativamente constantes e presentes ao longo de toda vida, sofrendo poucos ciclos de divisões mitóticas 
· ST-HSC: também é quiescente, como a anterior, entretanto se origina de divisões celulares assimétricas da LT-HSC, resultando célula-filha LT-HSC e outra ST-HSC, com potencial maior de proliferação e comprometimento para gerar precursores. Os últimos são conhecidos como unidades formadoras de colônias(CFU) e podem dar origem a uma ou mais linhagens hematopoéticas.
Responsáveis pela produção de 10 9 glóbulos vermelhos e 10 8 leucócitos em média, por hora, além da produção de plaquetas e outras linhagens celulares. Essa alta atividade proliferativa, não está associada à extinção do pool de CTHs, pois além de produzir progenitoras das diferentes linhagens, também são capazes de produzir células-filhas que preservam as características de CTHs 
A hematopoese é o conjunto de eventos envolvidos em três principais funções fisiológicas:
1. Automanutenção do pool indiferenciado de CTHs 
2. Geração e manutenção do pool de células comprometidas com uma linhagem hematológica(precursoras)
3. Proliferação e diferenciação de células precursoras em células diferenciadas que migram para a corrente sanguínea
Fases da hematopoese: 
Fase primitiva: início da hematopoese 30 dias depois da formação do embrião e as CTHs estão no saco vitelínico e são capazes de dar origem apenas a eritrócitos. 
Fase definitiva ou adulta: A capacidade de gerar todas as linhagens hematopoéticas e de autorrenovação das CTHs emerge na quarta semana de gestação, quando o nicho hematopoético passa a localizar-se na mesoderme( nas regiões da aorta-gônadas-mesonefro(AGM).
Ainda na vida intrauterina a hematopoese migra da AGM para a placenta e fígado fetal em torno da 5ª semana e, definitivamente, para a medula óssea na 12ª semana de gestação. 
Após o nascimento, a MO é a única responsável pela produção de células hematopoéticas, com exceção em casos patológicos quando pode ocorrer metaplasia( expansão de tecido hematopoético para regiões extramedulares, como baço e fígado)
Nos primeiros anos da infância, a atividade hematopoética pode ser detectada em todos os ossos e em toda medula
Perto da puberdade, há substituição gradual da medula hematopoética ativa ( vermelha), por um tecido gorduroso (amarelo), que ocorre principalmente nos ossos longos e inicia-se nas diáfases, restringindo gradualmente o tecido hematopoético ativo às epífises, além de ossos chatos como pélvis, crânio, vértebras, costelas e esterno. 
A hematopoese tem como pré-requisito a existência de um microambiente normal, capaz de sintetizar fatores necessários à sobrevivência das células progenitoras, favorecer as interações entre células de diferentes tipos e acomodar as células em desenvolvimento.
Por isso, na vida uterina até a fase adulta, existem além dos precursores hematopoéticos e outras células, que formam o estroma:
· formado por componente celular (representado por fibroblastos, osteoblastos, osteoclastos, células-tronco mesenquimais, adipócitos, macrófagos, linfócitos e células endoteliais dos sinusoides medulares)
· componente acelular, composto por substâncias que modulam as atividades celulares, chamadas fatores de crescimento, citocinas e proteínas de matriz extracelular, as quais favorecem a organização e a estrutura da MO
A regulação de CTH é um processo multifatorial, incluindo também sinais químicos , físicos e mecânicos, como temperatura, força de cisalhamento, tensão de O2 constituintes de matriz e presença de íons (ex: Ca2+)
Microambiente e fatores de crescimento:
Microambiente:
A exposição das CTHs a diferentes microambientes durante a vida uterina tem importante influência na sua maturação e em seu desenvolvimento. 
Na AGM e placenta fetal, as células hematopoéticas originam-se no endotélio de grandes vasos, como vitelínico, aorta dorsal e artérias umbilicais. Esses dados reforçam a hipótese de endotélio-hemogenia, que fala que as CTHs surgem diretamente de células endoteliais, que perdem as características fenotípicas endoteliais e passam progressivamente a expressar marcadores hematopoéticos.
 A hipótese da origem das CTHS a partir de hemangioblastos defende a existência de um precursor bipotente e indiferenciado comum às células endoteliais e hematopoéticas
Durante a gestação, a hematopoese fetal migra para a medula óssea, que se torna o principal reservatório de células-tronco. Essa realocação é resultado do surgimento de osteoblastos e condrócitos, que as capazes de formar o novo nicho para manutenção e desenvolvimento de CTH
 Dois tipos de nichos medulares: 
· endosteal ou osteoblástico: onde as células-tronco hematopoéticas ficam próximas aos osteoblastos das trabéculas ósseas tem células mais imaturas
· perivascular: onde as células-tronco ficam mais próximas do endotélio vascular(sinusoides da medula), nos quais a tensão de O2 é maior
células mais imaturas: com um gradiente de diferenciação movendo-se em direção ao eixo central da cavidade medular para a região perivascular
células adiposas: ficam adjacentes aos sinusoides e participam da regulação da hematopoese secretando fatores solúveis inibitórios de diferenciação e funcionando como um reserva de lipídeos que são necessários ao metabolismo das células em proliferação
o nicho das células-tronco atua como uma unidade funcional e anatômica onde células do tecido-ósseo, células endoteliais, adiposas e elementos mesenquimais coexistem em proximidade, regulando as células-tronco de forma combinada
Estroma tem matriz extracelular composta por várias proteínas, glicoproteínas e proteoglicanos produzidas pelas células estromais. Essas macromoléculas que mantem a estrutura tridimensional do compartimento e que dão suporte as células incluem o colágeno ( tipos I,IIIIV,IV e VI), fibronectina, laminina, hemonectina, sulfato de heparina e sulfato de condroitina.
moléculas relacionadas ao estroma:
· SCF: produzido pelas células endoteliais, na forma solúvel ou como proteínas transmembrana. SCF liga-se ao receptor KIT( conhecido como SCFR e CD117) presente nas superfícies das CTHs. Essaligação é necessária para regular a manutenção do estado quiescente característico das células -tronco, quanto da sua localização ao nicho.
· Notch: espresso pelas CTHs, que se une ao ligante Jagged 1 em osteoblastos e desencadeiam sinais que contribuem para evitar a diferenciação. 
· Osteoblastos e células endoteliais: também secretam moléculas quimioatraentes que orientam a volta de células-tronco para a medula óssea, quando estas estão presentes na corrente sanguínea (homing). Por exemplo, a quimiocina CXC-12 (CXCL12, também conhecida como SDF1) é produzida por osteoblastos e células endoteliais medulares e se liga ao receptor de quimiocina CXC-4 (CXCR4) da superfície de CTH
· O produto do gene W c-Kit(CD117), expresso na superfície das células progenitoras hematopoiéticas
· Produto do gene SI ligante de c-Kit (SCF) expresso em forma solúvel e na membrana de células estromais. Mutações que causam a inativação desses genes, quando presentes em homozigose são letais ao embrião 
· Estroma produz G-CSF, GM-CSF, IL-1, IL-3, IL-6, IL-7, TGF-beta entre outros fatores que participam da regulação da hematopoese.
Fatores de crescimento:
A regulação da hematopoese é dependente tanto de interação célula-célula quanto de fatores de crescimento solúveis presentes nos diferentes microambientes, formando os nichos hematopoéticos.
Os fatores de crescimento são glicoproteínas secretadas pelas células estromais que atuam na sobrevivência, na proliferação e diferenciação das células hematopoéticas. São citocinas e hormônios que se ligam a receptores específicos nas superfícies das células-tronco e células progenitoras exercendo atividades modulatórias sobre elas.
Esses fatores não têm função única, podendo ser relevantes para sobrevivência das células-tronco em uma dada associação de citocinas ou ser importantes para função de células diferenciadas em outra nova combinação.
Os efeitos da associação desses fatores podem ocorrer de 2 formas:
a) Permitindo a proliferação e diferenciação de células que sem o estímulo, morreriam ou permaneceriam quiescentes
b) Agindo em sinergismo na proliferação de uma subpopulação específica de células precursoras
Durante o estágio embrionário, as linhagens estromais da AGM produzem altas quantidades de fatores que estimulam a expansão de células-tronco e a formação de precursores hematopoéticos. São mais comuns nessa fase, a expressão de BMP-4, uma proteína da família do TGF-beta, do fator neutrófilico β-NGF e da quimiocina (C-C) MIP-y
Fígado fetal angiopotina 2 e 3 e IGFBP-2 principais fatores responsáveis pela manutenção da autorrenovação das CTHs, além da sua expansão e diferenciação 
Osbteoblastos secretam G-CSF, GM-CSF, e IL-6, que estimulam a sobrevivência e diferenciação das CTHs e produzem angiopoetina, trombopoetina, WNT, Nocht, N-caderina e esteopoetina que, regulam o número de CTH no nicho
Regulação da mielopoese ( da origem as hemácias, granulócitos, monócitos e megacariócitos)
· IL-3
· G-CSF células granulociticas maduras. Induz a síntese de superóxido e estimula a ADCC dos neutrófilos
· M-CSF células monocíticas maduras, ativa macrófagos maduros 
· GM-CSF inibe a migração, aumenta a atividade fagocitária e induz a citotoxicidade dependente de anticorpos dos neutrófilos polimorfonucleareas do sangue
 Regulação da eritropoese:
· Eritropetina exerce um papel essencial nos processos de maturação e apoptose dos precursores da linhagem eritróide. Tem produção controlada pelo teor de O2 do sangue arterial que irriga as células peritubulares no córtex renal.
· Kit, IL-3 e GM-CSF regulação da proliferação e diferencial
Regulação da linfopoese:
· Regulada por IL-7 e IL-6, que tem função na proliferação dos precursores de linfócitos B.
· IL-2 e IL-3 mais relevantes aos precursores de células
Regulação da megacariocitopoiese: 
· Regulada por fatores que atuam nos precursores imaturos associados à várias linhagens, como IL-3, IL-6, GM-CSF e ligante Kit, e o número de precursores megacariócitos dependente desses fatores.
· A diferenciação dos megacariócitos e a produção de plaquetas são controlas pelo número de plaquetas no sangue periférico, o qual não afeta a produção desses fatores.
· Fator responsável por essa modulação é a trombopoetina (TPO), produzida no fígado, que atua pelo receptor da família das citocinas Mpl
Eritropoese e Eritropetina:
Produção de hemácias:
Em condições normais, um adulto produz 200 bilhões de hemácias por dia, substituindo número equivalente de células destruídas e mantendo estável a massa total de hemácias produzidas e destruídas diariamente é 0,83% do total, e ocorre exclusivamente na medula óssea
Após o período embrionário e fetal, a eritropoese pode ocorrer fora da medula em duas circunstâncias: resposta a estímulo proliferativo intenso( ex: anemias hemolíticas) ou como parte de um quadro de proliferação neoplásica do tecido mieloide.
O estímulo persistente pode fazer aparecer tecido eritroide no baço fígado e outro locais do organismo
Células eritróides na medula óssea:
A eritropoiese pode ser dividida em três fases distintas:
1. Vinculação da célula progenitora pluripotencial com a diferenciação da eriotride
2. Fase eritropoetina-independente ou precoce
3. Fase eritropoetina-dependente ou tardia
O processo de maturação envolve grande variedade de células em diferentes estágios de maturação, sendo o conjunto total de células eritroides éritron
BFU-E dá origem a CFU-E, e os eritroides começam a ser morfologicamente reconhecíveis 
Os precursores eritroides tem capacidade proliferativa intensa. Cada proeritroblasto origina de 8 a 32 eritroblastos ortocromáticos e essas células não têm mais capacidade de dividir-se, perdendo o núcleo e dando origem a hemácias maduras
A principal proteína sintetizada e acumulada pelos eritroblastos é a hemoglobina inicialmente tem acúmulo de RNA mensageiro que é consumido
Célula mais primitiva nucelo mais imaturo, volumoso e cromatina fina; amadurece nucelo diminui volume e a cromatina fica mais condensada até o núcleo ficar picnótico 
Dois tipos de receptores são essenciais para a diferenciação eritroide:
· receptor de eritropoetina(EpoR): identificada em precursores da linhagem eritroide (BFU-E e CFU-E) e atinge o máximo nos proeritoblastos e eritroblastos basófilos
· Receptor de transferrina: expresso em todas as células do organismo, pois é essencial para incorporação de ferro na célula. Estão em grande número nos precursores eritroides, desde a fase de proeritroblastos 
Reticulócitos:
O eritoblasto perde o núcleo transformando-se em reticulócito, que é uma célula anucleada que ainda tem no citoplasma alguns resquícios de organelas: RE, ribossomos( com RNA mensageiro) e mitocôndrias. Cerca de 10 a 20% da síntese de hemoglobina completa-se nesse estágio
As células imaturas ficam presas a medula óssea pelo receptor de fibronectina e fibronectina produzida pelos macrófagos, quando maduras esses receptores desaparecem, e a célula vai para circulação
São ligeiramente maiores que as hemácias maduras, e retêm no citoplasma ligeiros traços de basofilia, dando uma coloração com policromatofilia. 
O reticulócito recém-formado fica de 1 a 3 dias na medula-óssea, sendo em seguida liberado para circulação. Um ou dois dias depois de entrarem em circulação, os reticulócitos perdem todas as organelas, tem volume ligeiramente reduzido e adquirem a coloração citoplasmática própria das hemácias maduras. Perdem síntese proteica e capacidade de metabolismo aeróbico, restringindo-se a metabolização da glicose
O processo final de maturação do reticulócito, incluindo a eliminação de grânulos sideróticos do citoplasma e modificações da membrana, pode ocorrer no baço. Pacientes sem baço acúmulo de hemácias com anormalidades morfológicas 
Contagem de reticulócitos:
A determinação da porcentagem de reticulócitos no sangue periférico é um importante indicador da capacidade funcional da medula diante da anemia: elevação de reticulócitos indica atividade proliferativa compensatória por parte da medula óssea (por exemplo, nas anemiashemolíticas), enquanto uma porcentagem normal ou reduzida em paciente anêmico indica uma medula hipoproliferativa (anemia por menor produção de hemácias).
Na prática, a contagem de reticulócitos deve considerar o grau de anemia. Em paciente anêmico, a porcentagem de reticulócito pode aparecer aumentada, pois são liberados mais precocemente da medula e porque tem redução na proliferação de células maduras 
Eritropoiese ineficaz:
É a parcela de eritroblastos que não chega a completar o desenvolvimento e é destruída na própria medula óssea. A hemoglobina sintetizada nessas células nunca circula, embora seu catabolismo de origem a bilirrubina junto com o resto da hemoglobina liberada das hemácias circulantes.
A medida do catabolismo de urobilinogênios derivados da destruição de hemácias estima que cerca de 4 a 12% da hemoglobina sintetizada é destruída na própria medula óssea, sem ter entrado em circulação é a eritropoese ineficaz em condições normais. 
Várias doenças causam aumento da eritropoese ineficaz causa desproporção entre a riqueza eritroide da medula e a quantidade de hemácias liberadas em circulação.
Aumento da eritropoiese ineficaz anemia megaloblásticas, talassemias, síndromes mielodisplásicas, eritroleucemia
Laboratorialmente a eritropoese ineficaz produz associação de hiperplasia eritroide da medula óssea, reticulócitos baixos ou normais, e ligeiro aumento de bilirrubina indireta.
Citologia: sinais morfológicos de diseritropoese assincronia na maturação nucleocitoplasmática, lobulação nuclear, cariorréxis, fragmentação nuclear, pontes cromatiínicas internucleares etc. 
Controle da produção de hemácias:
Controlada pelos fatores de crescimento que agem sobre as células precursoras e estimulam seu desenvolvimento e maturação eritropetina e IL-3 e hormônios tireoidianos e andrógenos
Eritropoetina:
Principal fator de crescimento que regula a produção das hemácias
Fonte:
· Tecido renal, das células intersticiais peritubulares renais 90% do hormônio. Altamente sensível a oxigenação do sangue renal
· Hepatócitos 10%
O hormônio liga-se ao receptor de eritropoetina (EpoR) expresso em precursores eritroides, estimulando a sua proliferação e diferenciação, levando a um aumento da massa eritrocitária 
Aumento da produção: situações de hipóxia renal, levando à elevação do hematócrito (policitemia secundária), como ocorre na doença pulmonar obstrutiva crônica, cardiopatia congênita cianosante, apneia do sono, hemoglobinopatia com aumento de afinidade pelo oxigênio, metemoglobinemia hereditária, tabagismo e hipóxia renal localizada. Altitudes elevadas 
Produção deficiente: anemias, como a anemia da insuficiência renal crônica, da inflamações crônicas, doenças autoimunes, aids e neoplasias 
Terapia com Eritropoetina: indicado para insuficiência renal crônica, prevenção ou tratamento de anemia.
Destruição de hemácias:
Após 120 dias de circulação, por seu esgotamento metabólico as hemácias são removidas e destruídas pelos macrófagos no baço, fígado e medula óssea. 
Em condições normais, a retirada do baço não altera a sobrevida das hemácias, pois a destruição medular continua inalterada
As hemácias velhas (senescentes) são reconhecidas pelo organismo devido a redução da atividade metabólica e oxidação da hemoglobina formação de agregados de proteína 3 que são reconhecidos como antígenos.
Proteínas e fosfolipídios da membrana são digeridos, enquanto a hemoglobina é decomposta em globina (origina aminoácidos) e o heme com a abertura do canal de porfirina libera ferro e forma bilirrubina. 
OBS: esse ferro fica no macrófago para síntese de hemoglobina novamente transportado para um eritroblasto
A bilirrubina lipossolúvel( não conjugada), formada pela abertura do canal heme e liberação do ferro, circula ligada à albumina, sendo retirada de circulação pelos hepatócitos
Trombocitopoese:
Megacariocitopoese é a proliferação, diferenciação e maturação dos megacariócitos produção de plaquetas
A produção diária de um adulto chega a 100 trilhões de plaquetas.
Trombopoetina é o fator de crescimento produzido nos hepatócitos e sinusoides hepáticos, que regula o desenvolvimento dos megacariócitos se liga ao receptor MPL presente em plaquetas e megacariócitos na medula óssea. 
· Atua sinergicamente para aumentar o desenvolvimento do megacariócito, junto com outras citocinas como a Interleucina 3 (IL-3).
· O nível plasmático de TPO varia inversamente com a massa de megacariócitos e de plaquetas.
Plaquetas: As plaquetas são formadas pela fragmentação do citoplasma do megacariócito: após a endomitose, o citoplasma do megacariócito expande-se e desenvolve as membranas de demarcação e os grânulos específicos. Vivem em média 10 dias na circulação
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