Trombofilias hereditárias e adquiridas

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Alice Salles- 5º P
Tombofilias hereditárias:
Trombofilia tendência para o desenvolvimento de trombose
Pode ser:
· Adquirida: pode vir de processos fisiológicos ou patológicos. 
· Hereditária(TH): é uma tendencia geneticamente determinada para desenvolvimento de trombose, embora pacientes com TH possam nunca desenvolver. Quase sempre o termo é mais empregado na abordagem do tromboembolismo venoso (TEV)
o tromboembolismo pode ser arterial ou venoso, de acordo com o tipo de vaso acometido. Embora Virchow tenha postulado a necessidade de pelo menos 1 entre 3 fatores( dano ao endotélio vascular, estase sanguínea e tendencia a hipercoagulabilidade) para trombogênese, esses fatores não contribuem na mesma medida para desenvolvimento do processo trombótico. 
No caso de TE arterial, a patogênese envolve alterações da parede do vaso (ateriosclerose) e fatores de risco tais como hipertensão, tabagismo, diabetes e dislipidemia. No TEV, a patogênese envolve fatores que levam a estase, imobilização e hipercoagulabilidade
O TEV refere-se à obstrução da circulação por coágulo formado localmente(trombo) ou liberado de um trombo formado em outro local no corpo (êmbolo). Suas principais manifestações clínicas são TVP e EP
Etiologia e patogenia:
A TH decorre de mutações do gene que codificam proteínas da coagulação e anticoagulantes naturais. Essas mutações podem ocasionar deficiências quantitativas, qualitativas( funcionais) ou ambos.
· Quantitativa: mutação determina uma redução nos níveis de RNA mensageiro ou afeta uma porção da proteína essencial para sua estabilidade ou conformação
· Qualitativa: ocorre quando a mutação provoca a substituição de um aminoácido que é essencial para atividade da proteína ou que corresponda ao ponto de ligação proteína-proteína( sítio ativo ou de ligação) 
As mutações podem ser classificadas quanto a “perda ou ganho de função”, causando redução ou elevação dos níveis proteicos. 
· Perda de função: mais raras e relacionam-se a um risco mais elevado para TEV. Caso das deficiências dos anticoagulantes naturais, como proteína C(PC), proteína S (PS), e AT. 
· Ganho de função: tendem a ocorrer mais frequentemente e associam-se a um menor risco para TEV, tais como a mutação do gene da protrombina (PT) G20210A.
Epidemiologia:
O TEV é uma doença multicausal. Seu risco aumento quando mais de um fator de risco está presente em um indivíduo, podendo ser esses fatores adquiridos ou hereditários
50% dos casos de TEV idiopático estão associados a fatores genéticos identificáveis. Diferentes fatores associados a TH podem resultar em diferentes graus de risco para TEV. 
O risco individual resulta da interação de vários fatores, como genéticos, idade, sexo e gravidade dos eventos
TEV é uma condição de alta recorrência: a incidência cumulativa de um segundo episódio é de aproximadamente 30% em 8 anos. Os fatores de risco relacionados ao primeiro evento trombólico são diferentes dos fatores de risco associados a recorrência.
Diagnóstico:
Diagnóstico clínico:
Diante um quadro clínico sugestivo de TH, deve-se realizar anamnese e exame físico cuidadoso e detalhado. 
A caracterização do evento quanto a sua relação com situações de risco para trombose (TEV secundário) ou não (TEV idiopático) é fundamental. 
Não existem achados clínicos específicos da TH, exceção feita a púrpura fulminans neonatal ou necrose de pele induzida por cumarínico. 
Classificação das trombofilias hereditárias:
Deficiências dos anticoagulantes naturais: proteína C, proteína S e antitrombina
· Deficiência de AT: herdade como caráter autossomo dominante. Mais de 250 mutações, sendo a maioria em heterozigose foram descritos. É uma doença clinicamente heterogênea, pois as mutações associadas ao sítio de ligação da AT com a heparina conferem menor risco trombótico do que os outros subtipos. Deficiência homozigótica de AT parece ser incompatível com a vida, raramente relatada. A deficiência de AT pode ser causa adquirida devido a doença hepática, uso de heparina, coagulação intravascular disseminada(CIVID) e síndrome nefrótica
· Proteína C(PC): é uma glicoproteína dependente da vitamina K sintetizada pelo fígado sobre forma inativa. A PC é ativada pela trombina ligada a trombomodulina e essa ativação é incrementada em mais de 10 vezes pela ligação ao receptor endotelial da PC. A PCa inativa os fatores Va e VIIIa inibindo a geração de trombina. 
· Proteína S: é um cofator para PC ativada na inativação desses fatores. A OS também atua inibindo os complexos tenase e protrombinase independentemente do seu efeito sobre a PC ativada
· as deficiências de PC e PS são herdadas como caráter autossômico dominante. Casos de homozigose e dupla heterozigose foram descritos em ambas as condições, apresentando trombose grave nas primeiras semanas de vida, condição conhecida como purpura fulminans.
· A deficiência de PC pode ser adquirida, sendo ocasionada por doença hepática, uso de cumarínicos, CIVD e autoanticorpos contra PC 
· A deficiência de PS é mais difícil de se diagnosticar. Ela é classificada em dois tipos, tipo I( quantitativo) e tipo II(qualitativo), sendo o primeiro associado a aproximadamente 90% dos casos de doença. As causas de deficiência adquirida de PS incluem uso de medicamentos, como cumarínicos, estrógenos, L-asparaginase e outras condições, como doença hepática, síndrome nefrótica, gravidez, CIVD e LES
Resistência à proteína C ativada e fator V Leiden:
· Normalmente, o FVa é inativado pela PCa pela clivagem em 3 sítios. A troca da arginina para glicina na posição 506 do FV retarda essa inativação levando a uma resistência do FVa à ação da PCa. 
· A resistência a PC ativada associa-se a mutação no FV Leiden em mais de 90-95% dos casos
Outras causas de resistência a proteína C ativada:
· Em 5-10% dos casos, a RPCa é encontrada na ausência da mutação FV Leiden e também confere risco aumentado de TEV. 
Mutação no gene da protrombina:
· O segundo fator mais prevalente de TH é a mutação puntiforme na região terminal, não trasudiza do gene da PT, que leva a níveis plasmáticos aumentados dessa proteína. 
· Encontrado em até 6% dos pacientes com TEV
Níveis plasmáticos elevados de proteínas da coagulação:
· O aumento de níveis plasmáticos de várias proteínas da coagulação, como fibrinogênio, fator VII e fator VIII, se relaciona a um risco aumentado de TEV. Entretanto, as bases moleculares do aumento desses fatores ainda não foram elucidadas, podendo estar relacionadas a fatores hereditários ou adquiridos
· Aumento de fatores de coagulação(FIX, X, XI e de TAFI) são associados a risco aumentados de TEV, embora com risco relativo baixo
Outras causas raras de trombofilia hereditária: 
· Disfrinogemeia hereditária associa-se a trombose arterial venosa em até 20% dos casos menos de 0,8% dos casos. 
· Mutações em genes codificadores do inibidor da via do fator tissular, receptor endotelial da PC, trombomodulina e anormalidades do sistema fibrinolítico (deficiência de plasminogênio displasminogenemia, níveis elevados de PAI-1 e níveis reduzidos de tPA foram descritos como predisponentes ao TE9.
Diagnostico laboratorial:
A suspeita de TH deve-se incluir hemograma, teste de triagem da coagulação como tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa), tempo de trombina, função renal e hepática
Dosagens de:
· AT, PC e OS 
· Resistência a proteína C reativa, baseia -se no princípio do TTPa
· Genotipagem para fator V Leiden e mutação da protrombina G20210A
· Disfrinogenemia e fator VII
Tratamento:
O tratamento dos eventos trombóticos associados a TH deve levar em consideração o tratamento dos eventos agudos, profilaxia primaria em indivíduos assintomáticos e profilaxia secundaria
Tratamento dos eventos agudos:
O tratamento do TEV agudo em pacientes com TH não difere daquele indicado para outro paciente com TEV. O tratamento previne EP ou sua extensão assim como a extensão de um trombo em veias profundas de membros inferiores e as recorrências 
Feito com Heparina Não Fracionada (HNF) ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) e anticoagulanteoral. 
A duração da terapia anticoagulante após um episódio de TEV agudo em pacientes com TH varia, recomendada por um tempo mínimo de 3 meses( quando associada a fator de risco transitório) até 12 meses( se trombose idiopática ou TEV em sítios não usuais)
Profilaxia primária:
No caso de um individuo ser diagnosticado com uma das deficiências dos anticoagulantes naturais(PS, PC, AT), FV Leiden e mutação da PT G20210A, recomenda-se que os familiares de primeiro grau sejam testados para condição encontrada.
Assintomáticos aconselhamento médico e orientações a respeito dos riscos, sinais e sintomas de TEV e medidas preventivas de eventos tromboembólicos. 
Uso de anticoagulante em situações de risco gravidez, puerpério e pré-operatório de grandes cirurgias
Profilaxia secundária:
A decisão de se instituir profilaxia secundária é complexa e deve considerar:
1. Risco de um novo evento trombótico
2. Consequências de um novo evento trombótico caso o paciente não esteja anticoagulado
3. Risco de sangramento relacionado ao uso de anticoagulante
4. Preferência do paciente
Deve ser considerada independentemente da causa nos casos de TEV idiopático grave ou em locais nobres ou TEV recorrente. 
Feita pela administração de cumarínicos, mais frequentemente a warfarina, para manter o RNI entre 2 e 3 
Trombofilias adquiridas:
Os fatores de risco trombóticos adquiridos correspondem a uma ampla variedade de situações clínicas não hereditárias que podem predispor ao maior risco para eventos de tromboembolismo venoso (TEV).
Essas condições clínicas incluem a síndrome antifosfolípide, malignidade e outras doenças clonais, estão pós-operatório, determinadas doenças reumatológicas, gestação e tratamento hormonal estrogênico, presença de cateter venoso central e emprego de alguns agentes terapêuticos.
Outros fatores aumentam risco de TEV, como obesidade, hipertensão arterial, diabetes melito, síndrome metabólica e distúrbios hormonais.
Síndrome antifosfolípide:
É uma doença autoimune caracteriza pela presença de anticorpos antifosfolipides e no mínimo, uma manifestação clínica, sendo as mais comuns a trombose arterial ou venosa e a perda fetal recorrente. 
Pode ser:
1. Primária: isolada 
2. Secundária: associada com outras condições, principalmente doenças do tecido conectivo, em particular lúpus eritematoso sistêmico
Os anticorpos antifosfolipides são uma família heterogênea de imunoglobulinas, que incluem o anticoagulante ou inibidor lúpico, anticporpos anticardiolipina e os anticorpos anti -β2 glicoproteína I. 
A ação dos anticorpos antifosfolipides sobre as membranas fosfolipídicas poderia resultar em dois efeitos:
a) Ruptura das reações hemostáticas que ocorrem sobre as superfícies celulares
b) Estímulos de determinadas células, alterando a expressão e secreção de várias moléculas
associação entre trombose e anticorpos antifosfolípides decorre da demonstração da maior prevalência desses anticorpos em pacientes com eventos vaso-oclusivos.
Tromboses venosos:
É uma doença frequente na população que resulta em considerável morbidade e mortalidade. Tem natureza multicausal, que resulta da interação de fatores de risco genéticos e adquiridos
Fatores adquiridos envolvidos no processo trombótico: cirurgia, trauma, imobilização, gestação e terapia hormonal 
Fisiopatologia: 
As alterações da parede do vaso (aterosclerose) exercem papel fundamental na patogenia da trombose arterial, já na trombose venosa predominam a estase e as alterações dos componentes sanguíneos, que favorecem um estado pro coagulante
O trombo é formado em condições de fluxo lento e de baixa tensão de cisalhamento (shear stress), sendo formado basicamente por fibrina, células vermelhas e poucas plaquetas(trombo vermelho)
Em veias superficiais trombose venosa superficial
Veias profundas TVP
Trombose venosa profunda e embolia pulmonar – tromboembolismo pulmonar:
A TVP pode ocorrer em qualquer segmento do sistema venoso profundo, sendo em membros inferiores o mais frequente. Raramente pode ocorrer em outros locais, como veias de membros superiores, veias esplâncnicas e seios venosos cerebrais
Em membro inferior, a TVP pode ser distal ou proximal( acomete veia poplítea, femoral ou ilíaca) 
A EP é uma complicação da TVP e ocorre quando o trombo ou um fragmento dele se desprende e migra até ramos da artéria pulmonar. Em 90% dos pacientes, os êmbolos pulmonares originam-se de trombos de veias profundas do membro inferior, sobretudo nas proximais. 20% dos trombos restritos a região distal do membro inferior se propagam para segmentos proximais, geralmente no período de 1 semana do início do processo, o que pode trazer complicações clínicas relevantes, como ocorrência subsequente de EP.
Trombos que se desenvolvem nas veias dos membros inferiores podem não causar sintomas, e a EP grava ou fatal pode ser a primeira manifestação da doença trombótica
TEV TVP e EP. O paciente com TEV pode ter TVP, EP ou ambos.
Epidemiologia:
Incidência:
· 1 a 2 casos a cada 1000 indivíduos/ ano
· Aumenta o risco com a idade
· Maior entre negros e brancos 
· 3ª doença de origem cardiovascular mais comum
· Mortalidade de EP é alta. 
· A síndrome pós-trombótica é uma complicação tardia e frequente da TVP
Fatores de risco:
· O estado que predispõe ao TEV é denominada de trombofilia, que é determinada por fatores de origem genética e adquirida
Diagnostico:
Manifestações clínicas:
Na avaliação é fundamental determinar em quais circunstâncias as manifestações clínicas surgiram: se associadas a fatores de risco transitórios( ex: cirurgia, trauma, imobilização) ou se surgiram espontaneamente, durante as atividades de rotina do paciente.
Na anamnese e exame físico fica atento aos sintomas e sinais sugestivos de doenças que predispõem a trombose ou se o paciente já é portador das mesmas( câncer, HPN, lúpus eritematoso sistêmico ou síndrome nefrótica) 
Em mulheres deve-se avaliar antecedentes obstétrico, uso de hormônios e história familiar
As manifestações clínicas de TEV dependem na localização e da extensão da trombose. Quanto mais extensa mais frequente é a presença de sinais e sintomas
A TVP do membro inferior, quando restrita a região distal, é frequentemente assintomática. Quando há sintomas, mias de 80% das tromboses envolvem as veias proximais do membro inferior. 
O quadro clínico da TVP de membro inferior inclui sinais e sintomas como:
· Dor
· Edema
· Aumento da consistência muscular
· Aumento local da temperatura da pele
· Presença de trajetos venosos superficiais visíveis
Aparecimento de edema em um só membro ou bilateral assimétrico, reforça suspeita de TVP. 
Diagnostico diferencial: celulite, miosite, hematoma muscular e ruptura de cisto de Baker.
Na EP o espectro da apresentação clínica é amplo e o quadro também não é específico, com sinais e sintomas como:
· Dispneia
· Dor torácica
· Tosse
· Hemoptise
· Taquipneia
· Taquicardia 
Caso graves, como EP maciça, podem resultar em quadro de síncope, hipotensão arterial, hipoxemia grave ou morte súbita
Exames complementares:
Dosagem de D-dímero
Exame de imagem:
· Flebografia: exame de maior sensibilidade e precisão pro diagnóstico de TVP, incluindo as tromboses distais, sendo considerado o padrão-ouro. Por ser invasivo e usar contraste é pouso usado na prática clínica, salvo em exceções, como naquelas em que outros exames de imagem são inconclusivos 
· Ultrassonografia venosa com doppler: é um método não invasivo e é o método de escolha para abordagem diagnostica de TVP de membro inferior. Melhor para detectar trombos em segmentos proximais
· Angiografia pulmonar: padrão-ouro para diagnostico de EP. Mas é invasivo que usa o contraste e de custo elevado. 
· Cintilografia pulmonar: com mapeamento para ventilação-perfusão é outra opção na estratégia diagnóstica da EP. é bastante sensível e pouco específico.
· Tomografia computadorizada helicoidal: exame de escolha na abordagem diagnostica da EP. A TC tem especificidade maior quando comparada a cintilografia de ventilação-perfusão
90% dos casos de EP originam-se de trombos de membrosinferiores, achado de TVP de membro inferior em paciente com suspeita de EP é suficiente para determinar início de tratamento
Papel do D-dímero:
· O d-dímero é um produto de degradação de fibrina que se eleva no TEV agudo. Pode não ser específico para TEV, o valor potencial de sua dosagem não é na confirmação e sim na exclusão do fenômeno tromboembólico
· Deve ser usado conjunto com a probabilidade clínica de apresentar TVP ou EP
· O d-dímero não deve ser usado com finalidade de excluir doença tromboembólica em pacientes com alta probabilidade clínica de apresentar TVP e EP
· A elevação do D-dímero pode aumentar em diversas situações fisiológicas e patológicas, como idade avançada, gestação, puerpério, cirurgia, trauma, câncer e processos inflamatórios e infecciosos, limitando a aplicação do teste nessas situações 
Tratamento:
Objetivos:
· prevenção da extensão
· prevenção da embolização
· prevenção da recorrência do fenômeno trombótico
· restauração do fluxo no interior do vaso
O tratamento central consiste na administração de anticoagulantes, que evitam a extensão do trombo, dando tempo para que o sistema fibrinolítico fisiológico possa degradar a rede de fibrina e garantir a normalização do fluxo. A anticoagulação é também altamente eficaz na prevenção da embolização e da recorrência precoce e tardia da trombose.
Já os fibrinolíticos, ao induzirem a lise do trombo, podem promover rápida desobstrução vascular e restauração do fluxo. Entretanto, a fibrinólise é reservada para casos selecionados.
Tratamento da fase aguda:
· Heparina ou fondaparinux – devem ser mantidos em concomitância com anticoagulantes orais por pelo menos 5 dias e a suspensão pode ser feita desde que a anticoagulação oral permaneça na faixa terapêutica por pelo menos 24 horas.
· Heparina não fracionada ou de baixo peso molecular
Anticoagulação oral (antagonistas da vitamina K – AVK)
· Warfarina: De modo geral, a warfarina é iniciada na dose de 5 mg/dia.
· Femprocumona
As drogas AVK são monitoradas através da Razão Normalizada Internacional (RNI), e no manejo do TEV a faixa terapêutica deve situar-se entre 2 e 3, com RNI alvo de 2,5.
Profilaxia:
A profilaxia antitrombótica tem como objetivo prevenir o primeiro evento de TEV ou a sua recorrência em pacientes cuja anticoagulação já foi suspensa. A instituição de uma profilaxia adequada implica o reconhecimento dos fatores de risco de TEV, como idade avançada, imobilidade prolongada, cirurgia, trauma, gestação, puerpério, câncer em atividade, história prévia de TEV, entre outros já anteriormente mencionados. Cabe ressaltar que em pacientes com antecedente de TEV a profilaxia é indicada independentemente da presença de trombofilia
Sindrome pós trombótica:
incide em 30 a 50% dos pacientes com TVP de membros inferiores, sendo observada mesmo frente a um manejo anticoagulante adequado. A maioria dos pacientes desenvolve SPT nos primeiros dois anos após o episódio agudo de TVP. Em sua fisiopatologia, a STP resulta basicamente de danos às válvulas venosas por coágulos, levando à insuficiência valvular e ao refluxo venoso. 
Pela sua frequência, a SPT tem importante impacto socioeconômico; ademais, algumas de suas manifestações são potencialmente debilitantes e podem afetar de forma significante a qualidade de vida dos pacientes. As manifestações clínicas da SPT podem incluir dor, edema, alterações de pigmentação de pele, varizes secundárias e, nos casos mais graves, a ocorrência de úlceras nas pernas.
Os fatores de risco: incluem TVP anatomicamente extensa (p.ex., trombose em veia femoral comum ou ilíaca), TVP recorrente ipsilateral, obesidade, idade avançada, e níveis subterapêuticos da anticoagulação oral no início do tratamento.
Tratamento da SPT: inclui principalmente medidas de compressão, como o uso de meias de compressão graduada. O uso de meias de compressão graduada também tem sido recomendado para prevenir a SPT em pacientes com TVP proximal. Com base no conhecimento atual, o uso rotineiro de fibrinolíticos no manejo da TVP aguda com o objetivo de reduzir a ocorrência de SPT não é recomendado.
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