Trombofilias hereditárias e adquiridas

Prévia do material em texto

L 
TROMBOFILIAS 
Refere-se à tendência para o desenvolvimento de 
trombose. Podendo ser adquirida (processos 
fisiológicos ou patológicos) ou hereditária 
(tendência genética para desenvolver trombose, 
embora pcts com TH possam nunca desenvolvê-
la). 
Tromboembolismo= pode ser arterial ou venoso. O 
primeiro a patogênese envolve as alterações na 
parede do vaso (arteriosclerose) e fatores de risco 
tais como hipertensão, tabagismo, diabetes e 
dislipidemia. Já no TEV, a patogênese envolve 
fatores que levam a estase, imobilização e 
hipercoagulabilidade. TEV refere-se a obstrução 
da circulação por coágulo formado localmente 
(trombo) ou liberado de um trombo formado em 
outro local no corpo (êmbolo). Suas principais 
manifestações clínicas são a Trombose Venosa 
Profunda (TVP) e a Embolia Pulmonar (EP). 
 Há a tríade de Virchow onde fala que 1 dentre 3 
fatores pode contribuir para a trombogênese, mas 
que não contribuem na mesma medida para o 
desenvolvimento do evento trombótico→dano ao 
endotélio vascular, estase sanguínea e tendência 
a hipercoagulabilidade. 
TROMBOFILIAS 
HEREDITÁRIAS 
é uma entidade clínica recentemente descrita, 
cujos primeiros relatos ocorreram a partir da 
descoberta da deficiência de Antitrombina (AT) 
em 1965. São condições genéticas que aumentam 
o risco de doença tromboembólica. 
-As mais comuns são: Fator V Leiden (FVL); 
●Protrombina G20210A; ●Deficiência de proteína 
S; ●Deficiência de proteína C; ●Deficiência de 
antitrombina (AT). 
ETIOLOGIA E PATOGENIA 
decorre de mutações nos genes que codificam 
proteínas da coagulação e anticoagulantes 
naturais→podendo ocasionar deficiência 
quantitativas, qualitativas ou ambas. 
-Deficiência quantitativa= ocorre quando a 
mutação determina uma redução dos níveis de 
RNA mensageiro ou afeta uma porção da proteína 
essencial para a sua estabilidade ou 
conformação. 
-Deficiência qualitativa= ocorre quando a 
mutação provoca a substituição de um 
aminoácido que é essencial para a plena 
atividade da proteína ou que corresponda ao 
ponto de ligação proteína-proteína. 
Essas mutações podem estar relacionadas com 
perda ou ganho de função: 
 Perda de função= as que ocorrem na 
deficiencia de ptn C, S e AT. são mais raras e 
relacionam-se, a um risco mais elevado para TEV. 
 Ganho de função= ex.: mutação do gene 
da protrombina. São mais comuns e associam-se a 
menor risco de TEV. 
Alto risco Baixo risco 
Deficiência de AT Heterozigoto FVL 
Homozigoto de FVL Heterozigoto PGM 
Homozigoto PGM Deficiencia de ptn S 
FVL e PGM heterozigoto composto Def de ptn C 
 
EPIDEMIO 
TEV= doença multicasual, tem risco aumentado 
quando mais de um fator de risco está presente em 
um indivíduo, podendo esses fatores ser adquiridos 
ou hereditários. 
 50% de TEV idiopático está associado a 
fatores genéticos identificáveis; 
 Diferentes fatores associados à TH podem 
resultar em diferentes graus de risco para 
TEV→risco individual depende de genética, idade, 
sexo. 
 é uma condição de alta recorrência: a 
incidência cumulativa de um segundo episódio é 
de 30% em 8 anos 
 FR do 1º evento trombótico são diferentes 
dos FR dos eventos recorrentes. 
 
A FVL e a protrombina G20210A juntas representam 
50 a 60% dos casos de um estado hipercoagulável 
herdado (primário) em populações caucasianas 
QUADRO CLÍNICO 
L 
-Diante de um paciente com quadro clínico 
sugestivo de TH→ realizar anamnese e exame físico 
cuidadoso e detalhado. 
 Anamnese= caracterizar o evento quanto 
a sua relação com situações de risco para 
trombose (TEV secundário) ou não (TEV idiopático) 
é fundamental 
 não existem achados clínicos específicos 
da TH, exceção feita a purpura fulminans neonatal 
ou necrose de pele induzida por cumarínico. Assim, 
na maioria das vezes, o quadro clínico é 
representado pelas manifestações do TEV 
 
CLASSIFICAÇÃO 
Deficiências dos anticoagulantes naturais: 
proteína C, proteína S e antitrombina 
-AT= anticoagulante natural que inibe os fatores 
IIa, IXa, Xa, XIa e XIIa, pela formação de complexo 
que é acelerado pela heparina. 
Deficiência de AT pode ser herdada ou adquirida. 
é definido como um nível de atividade de 
AT inferior a 80% do normal. Nem todos os 
indivíduos com evidência laboratorial de 
deficiência de AT desenvolverão trombose ou 
precisarão de anticoagulação. 
na herdada com caráter autossômico 
dominante; tem mais de 250 mutações 
associadas, sendo a maioria em heterozigose. 
 na adquirida é resultantes de produção 
prejudicada de AT funcional. Pode ser devido à 
doença hepática, uso de heparina, Coagulação 
Intravascular Disseminada (CIVD) e síndrome 
nefrótica, oxigenação por extracorpórea (ECMO) 
e a hemodiálise, cirurgia, uso de heparinas, 
usuários de contraceptivos orais e em indivíduos 
que recebem estrogênio para outros fins 
É uma doença clinicamente heterogênea, uma 
vez que as mutações associadas ao sítio de 
ligação da AT com a heparina conferem menor 
risco trombótico do que os outros subtipos. 
 A deficiência homozigótica é incompatível 
com a vida 
Consequências da deficiência - aumento do risco 
trombótico e a insensibilidade à heparina: 
Epidemio= a prevalência estimada na população em 
geral esteja entre 0,02 e 0,2 por cento (1 em 5000 a 1 
em 500 indivíduos). É igual em ambos os sexos. 
QC= trombose, com idade de inicio variável em 
diferentes estudos. Pode ter doença renal quando 
esenvolvem tormbos de fibrina nos rins, e resistência a 
heparina (inibidor indireto da trombina, sem a tb será 
ineficaz) 
-PC= glicoproteína dependente da vitamina K 
sintetizada pelo fígado sob forma inativa. A PC é 
ativada pela trombina ligada a trombomodulina. 
Quando ativada inibe os fatores Va e VIIIa, inibindo 
a geração de trombina e a ativação do fator XI. 
Tem função anticoagulante e combate a 
inflamação. 
-GENÉTICA= A maioria dos pacientes com 
deficiência herdada de proteína C é 
heterozigótica. 
-NÍVEIS NORMAIS= circula no plasma humano a 
uma concentração média de 4 mcg / Ml 
-CONDIÇÕES QUE REDUZ SEu NIVEL= recém-
nascidos, doença hepática, infecção (cirurgia), 
uremia, câncer, antagonistas de vitK 
-QC= TEV, necrose de pele, púrpura fulminante 
neonatal 
-DIAGNÓSTICO= Pode-se suspeitar de um 
diagnóstico de deficiência de proteína C em um 
paciente com trombose venosa recorrente, 
trombose em um leito vascular incomum (portal, 
hepático, mesentérico, cerebral), trombose em 
tenra idade (por exemplo, <50 anos ), forte histórico 
familiar de tromboembolismo venoso (TEV) e / ou 
necrose cutânea induzida por varfarina. 
-PS= é um cofator para a PCa + atua inibindo 
os complexos tenase e protrombinase 
independentemente do seu efeito sobre a PC 
ativada 
 As deficiências de PC e PS são herdadas 
com caráter autossômico dominante. Casos de 
homozigose e dupla heterozigose foram descritos 
em ambas as condições→ podem apresentar 
L 
trombose grave nas primeiras semanas de vida, 
condição conhecida como purpura fulminans. 
-CAUSAS DE PTN S REDUZIDA= gravidez, ACOs, 
CIVD, HIV, síndrome nefrótica, doença hepática, 
quimio com L asparginase. 
-QC= igual ao da ptn C. 
-DIAGNOSTICO= A deficiência de PS é mais difícil 
de diagnosticar. é classificada em dois tipos, tipo I 
(quantitativo) e tipo II (qualitativo), sendo o 
primeiro associado a aproximadamente 90% dos 
casos da doença. 
Resistência à proteína C ativada e fator V 
Leiden 
-A Resistência à PC ativada (RPCa) associa-se à 
mutação no FV Leiden em mais de 90-95% dos 
casos. Nos 5-10% dos casos restantes, a RPCa é 
encontrada na ausência da mutação FV Leiden 
mas também confere risco aumentado de TEV. 
FV Leiden= é formado quando no FV troca-
se o aminoácido arginina para glicina na posição 
506→leva a inativação pela PCa e resistência do 
FVa a mesma. é a causa mais comum de TH nos 
países do hemisfério norte, podendo acometer até 
50% de pacientes com TEV; é raraem japoneses e 
populações do Oriente 
 A RPCa, na ausência do FV Leiden, 
pode estar associada a fatores genéticos ou 
adquiridos. Dentre os fatores genéticos, destacam-
se as mutações em outras regiões do FV, tais como 
FV Cambridge (Arg306Thr), haplótipo HR2 e a 
mutação Arg485Lys 
-EPIDEMIO= heterozigosidade para FVL é a 
trombofilia herdada mais comum em indivíduos 
caucasianos com (TEV) 
-QC= tromboembolismo venoso, arterial e 
complicações obstétricas 
A mutação no gene da protrombina 
-PROTROMBINA= é o precursor da trombina, o 
produto final da cascata de coagulação. é 
sintetizada no fígado. É uma proteína dependente 
de vitamina K 
A mutação puntiforme na região terminal não 
traduzida do gene da PT é o segundo fator mais 
prevalente de TH→ substitui adenina pela guanina 
com transmissão autossômica dominante 
-EPIDEMIO= encontrada em até 4% da população 
do hemisfério norte, porém com variação regional 
diferente daquela do FV Leiden; 2 vezes mais 
prevalente no sul do que no norte da Europa, 
sendo também rara em indivíduos asiáticos e 
africanos; encontrada em até 6% dos pacientes 
com TEV, conferindo baixo risco trombótico 
Essa mutação eleva os níveis plasmáticos de PT 
Níveis plasmáticos elevados de proteínas da 
coagulação 
Aumento de fibrinogênio, fator VII e fator VIII, se 
relaciona a um risco aumentado de TEV. Mais 
recentemente, níveis elevados de outros fatores da 
coagulação (F IX, X, XI e de TAFI) foram também 
associados a risco aumentado de TEV, embora 
com risco relativo baixo. Nenhum tem bases 
moleculares bem elucidadas. 
Na maioria dos laboratórios, somente a dosagem 
de fator VIII é incluída na propedêutica de TH. 
Outras causas mais raras de TH 
-disfibrinogenemia hereditária associa- -se à 
trombose arterial e venosa em até 20% dos 
casos→apesar de ser um evento incomum (0,8% 
de pcts com história de TEV). Em mulheres 
acometidas, existe uma incidência aumentada de 
problemas relacionados à gravidez, tais como 
trombose no pós-parto e aborto espontâneo. 
-mutações em genes codificadores do inibidor da 
via do fator tissular, receptor endotelial da PC, 
trombomodulina e anormalidades do sistema 
fibrinolítico (deficiência de plasminogênio, 
displasminogenemia, níveis elevados de PAI-1 e 
níveis reduzidos de tPA), foram descritos como 
predisponentes ao TEV. 
DIAGNÓSTICO 
-Avaliação inicial de pct suspeito de TH= 
hemograma, testes de triagem da coagulação 
como tempo de protrombina, Tempo de 
Tromboplastina Parcial ativado (TTPa), tempo de 
trombina, função renal e hepática. 
Para a propedêutica das TH= devem ser realizados 
testes funcionais para AT e PC, teste antigênico 
para PS livre, pesquisa de RPCa (e se positiva, 
análise genética para FV Leiden) e análise 
genética da mutação da PT G20210A 
L 
 OBS.: Com exceção dos dois testes 
genéticos (FV Leiden e mutação da PT G20210A), 
os resultados dos demais testes podem sofrer 
alterações em consequência do evento 
trombótico ou da terapia anticoagulante→ 
recomenda-se que os mesmos sejam realizados 
pelo menos 3 meses após o evento trombótico 
agudo e pelo menos 4 semanas após a suspensão 
da terapia anticoagulante. 
• Dosagem de AT, Pc e PS 
-PC= A dosagem da PC deve ser mensurada por 
método funcional, coagulométrico ou 
cromogênico, sendo este o de maior 
especificidade. 
-AT= deve também ser feita por método funcional, 
sendo o método cromogênico o de eleição em 
virtude de sua alta precisão. 
-PS livre= deve ser realizada por método antigênico 
(ELISA), devido à inexistência, no mercado, de 
testes funcionais com boa sensibilidade e 
especificidade para o diagnóstico da deficiência. 
 OBS.: as dosagens de PC e PS não devem 
ser realizadas durante o uso de cumarínicos, por 
serem fatores dependentes de vitamina K. Caso a 
anticoagulação não possa ser suspensa para a 
coleta da amostra, recomenda-se trocar a terapia 
para heparina por pelo menos 2 semanas antes da 
realização dos testes. 
• Teste de resistência a PCa 
baseia-se no princípio do TTPa. Idealmente, a 
técnica utilizada deve empregar plasma 
deficiente em FV, no qual o plasma do paciente 
deve ser pré-diluído. Resultados positivos devem 
ser seguidos pela determinação genética do FV 
Leiden. 
• Genotipagem para fator V Leiden e mutação da 
protrombina G20210A 
• Disfibrinogenemia e fator VIII= 
 O tempo de trombina deve ser usado como 
método de rastreamento para a disfibrinogenemia, 
se der alterado deve-se fazer analise funcional e 
antigênica do fibrinogênio 
Quando realizar testes laboratoriais 
a propedêutica deve ser indicada naqueles casos 
nos quais os resultados dos testes possam 
influenciar a conduta terapêutica, no 
aconselhamento genético ou orientação familiar. 
Entretanto, os resultados dos testes não influenciam 
o tratamento da fase aguda do TEV, uma vez que 
o tratamento não difere conforme os diferentes 
fatores de risco encontrados. E, pouco influenciam 
a conduta quanto à profilaxia secundária. 
COMPLICAÇÕES 
-aumentam o risco de TEV materno; 
 A gestação fisiológica aumenta o risco de 
TEV em 0,1% porque é um estado procoagulante, 
estase nas veias grandes das extremidades 
inferiores por compressão uterina, compressão do 
ilíaco esquerdo veia pela artéria ilíaca direita, bem 
como diminuição da mobilidade e lesão vascular 
decorrentes do processo de parto. 
 Quando essa mulher tem alguma 
trombofilia o risco de TEV aumenta e se ela tiver 
uma trombofilia herdada + história pessoal ou 
familiar positiva de TEV o risco é ainda maior 
-aumentam o risco de trombose na interface 
materno-placentária de baixo fluxo, resultando em 
complicações mediadas pela placenta, como 
perda da gravidez, pré-eclâmpsia, 
comprometimento do crescimento fetal e 
descolamento porém em casos raros associadas 
as condições de alto risco. 
TRATAMENTO 
Divide-se em: tratamento dos eventos agudos, a 
profilaxia primária em indivíduos assintomáticos e a 
profilaxia secundária. 
• Tto de eventos agudos 
O tratamento do TEV agudo em pacientes com TH 
é igual ao indicado para qualquer outro paciente 
com TEV→previne a EP ou sua extensão, assim 
como a extensão de um trombo em veias 
profundas de membros inferiores e as recorrências 
-Deve ser feito com heparina não fracionada (HNF) 
ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) e 
anticoagulante oral (de 3 a 12 meses) 
 tempo mínimo de 3 meses (quando 
associada a um fator de risco transitório) até 12 
meses (se trombose idiopática ou TEV em sítios não 
usuais, vaso cerebral ou mesentérico). 
-Se púrpura fulminans= entidade grave que pode 
ocorrer em recém-nascidos acometidos pelas 
deficiências de PC e PS→ devem ser tratados com 
transfusão de crioprecipitado, plasma fresco 
L 
congelado, e warfarina em dosagem suficiente 
para que se mantenha o RNI entre 3,5 e 4,5. 
Iniciar warfarina com cautela e em baixas doses (2 
mg) em pacientes sabidamente acometidos pelas 
deficiências de PC e OS→há risco de 
desenvolvimento de necrose subcutânea, devido 
a um estado protrombótico transitório, uma vez 
que essas proteínas são dependentes da vitamina 
K, cujos níveis podem sofrer brusca redução ao 
início do tratamento com warfarina. 
-Existem no mercado os concentrados de PC e AT. 
O de PC é indicado para tratar purpura fulminans, 
deficiência de PC grave com CIVD ou TEV agudo. 
O de AT é indicado para pacientes com 
deficiência hereditária de AT para 
tromboprofilaxi0a cirúrgica, durante gravidez e 
pós-parto e nos casos de resistência a heparina 
apesar de altas doses. 
• Profilaxia primária 
No caso de um indivíduo ser diagnosticado com 
uma das deficiências dos anticoagulantes naturais 
(PS, PC, AT), FV Leiden e mutação da PT G20210A, 
recomenda-se que os familiares de primeiro grau 
sejam testados especificamente para a condição 
encontrada. 
-Portadores assintomáticos= deve ser oferecido 
aconselhamento médico e orientaçõesa respeito 
dos riscos, sinais e sintomas de TEV e medidas 
preventivas de eventos tromboembólicos. O uso 
de anticoagulantes não está indicado 
rotineiramente, apenas em situações de risco, tais 
como gravidez, puerpério e pré-operatório de 
grandes cirurgias. As mulheres assintomáticas 
devem evitar o uso de estrógeno. 
 -Em mulheres grávidas com trombofilias 
hereditárias, o objetivo do tratamento é prevenir o 
tromboembolismo venoso materno (TEV)→ 
Idealmente, a anticoagulação deve ser iniciada 
no primeiro trimestre, uma vez que o risco de TEV 
aumenta no início da gravidez, e deve ser 
interrompida no início do trabalho de parto ou 
antes da indução ou cesariana programadas para 
minimizar o risco de complicações hemorrágicas. E 
o esquema deve ser continuado no pós parto ou 
com heparina ou com varfarina 
 A profilaxia anticoagulante não é 
recomendada durante a infância, mas deve ser 
prescrita em casos de cirurgia abdominal ou de 
membros inferiores após os 13 anos de idade. 
• Profilaxia secundária 
Decisão de se estabelecer deve considerar: 
1. o risco de um novo evento trombótico; 2. as 
consequências de um novo evento trombótico 
caso o paciente não esteja anticoagulado; 3. o 
risco de sangramento relacionado ao uso de 
anticoagulante e 4. a preferência do paciente. 
-deve ser considerada independentemente da 
causa nos casos de TEV idiopático grave ou em 
locais nobres ou TEV recorrente. 
-É feita através da administração de cumarínicos 
como a warfarina para manter RNI entre 2 e 3. 
 Hemorragia= é uma das maiores 
complicações do uso da warfarina (em torno de 
3% ao ano). O risco de sangramento é geralmente 
maior em idosos (acima dos 65 anos), em 
indivíduos que fazem uso concomitante de 
medicação antiplaquetária ou anti-inflamatória e 
naqueles que apresentam doenças coexistentes 
(câncer, insuficiência renal, diabetes, úlcera 
péptica e doença cerebrovascular). 
 O risco de sangramento é inversamente 
proporcional ao tempo de uso da anticoagulação 
oral. 
 várias drogas interagem com a warfarina e 
que qualquer alteração na dosagem daquelas 
deve ser acompanhada por determinação 
laboratorial do RNI. 
alguns autores recomendam que a terapia 
anticoagulante seja prescrita de forma prolongada 
após primeiro episódio de trombose em indivíduos 
com deficiências de AT, PC, PS, homozigose para 
FV Leiden e heterozigose dupla 
TROMBOFILIAS 
ADQUIRIDAS 
Os fatores de risco adquiridos para eventos 
trombóticos incluem situações clínicas como a 
síndrome antifosfolípide, malignidade, estado pós-
operatório, determinadas doenças 
reumatológicas, gestação e tratamento hormonal 
estrogênico, presença de cateter venoso central e 
emprego de alguns agentes terapêuticos + 
obesidade, hipertensão arterial, diabetes melito, 
síndrome metabólica e distúrbios hormonais 
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDE 
L 
é uma doença autoimune caracterizada pela 
presença de anticorpos antifosfolípides e, no 
mínimo, uma manifestação clínica, sendo as mais 
comuns a trombose arterial ou venosa e a perda 
fetal recorrente. 
Pode ser primária quando ocorre de maneira 
isolada; ou secundária quando associada com 
outras condições, principalmente doenças do 
tecido conetivo, em particular o LES. 
Anticorpos fosfolípides 
correspondem a uma família heterogênea de 
imunoglobulinas, que, dentre outros, incluem o 
anticoagulante ou inibidor lúpico, os anticorpos 
anticardiolipina e os anticorpos anti-β2 
glicoproteína I 
se dirigem contra proteínas plasmáticas que se 
ligam a fosfolípides, como a β2 -glicoproteína I e a 
protrombina, ou complexos formados por 
fosfolípides e proteínas, expressos ou ligados à 
superfície das células endoteliais, plaquetas ou 
monócitos→ a ação dos anticorpos sobre a 
membrana fosfolipídica resulta em: 
a) ruptura das reações hemostáticas que ocorrem 
sobre as superfícies celulares, e b) estímulos de 
determinadas células, alterando a expressão e 
secreção de várias moléculas. 
Pacientes com trombose tem maior prevalência 
desses anticorpos. 
→História= foram descobertos em 1906 como 
marcadores diagnósticos da sífilis→o anticorpo 
lúpico pode dar teste falso + para sífilis. 
EPIDEMIO 
A probabilidade da contribuição dos anticorpos 
antifosfolípides na gênese de eventos trombóticos 
ou/e complicações gestacionais varia com os 
cenários clínicos; 
-População geral= 20% dos pacientes com AVC 
isquêmico e idade inferior a 50 anos têm anticorpos 
antifosfolípides positivos. 
-pacientes com mais de 70 anos e AVC 
apresentam menor probabilidade de ter 
anticorpos antifosfolípides em relação aos 
pacientes jovens. 
-TEV= 24% da presença de anticorpos 
antifosfolípides 
-Gestação= 10 a 15% das mulheres com perdas 
gestacionais recorrentes têm o diagnóstico de SAF.
 entre as gestantes com altos títulos de 
anticorpos antifosfolípides, 10-50% desenvolvem 
pré-eclampsia e mais de 10% dessas mulheres 
terão recém-nascidos com RCIU. 
½ dos pacientes tem doença primária e a outra 
metade tem uma doença autoimune subjacente 
(LES em 35%) 
PATOGÊNESE 
Desenvolvimento de anticorpos antifosfolípides= 
ocorrem em indivíduos suscetíveis após exposição 
acidental a agentes infecciosos ou no meio de 
doenças reumáticas, como lúpus eritematoso 
sistêmico (LES). 
Quando esse anticorpo esta presente para 
desenvolver a síndrome precisa de um gatilho que 
pode ser tabagismo, imobilização prolongada, 
gravidez e período pós-parto, uso de 
contraceptivos orais, terapia de reposição 
hormonal, malignidade, síndrome nefrótica, 
hipertensão e hiperlipidemia. 
MECANISMOS: 
a) inibição da proteína C ativada; 
 b) ligação às plaquetas e promoção da sua 
ativação; 
c) interação com as células endoteliais, que 
passam a expressar moléculas de adesão, com 
ligação de monócitos, resultando na expressão do 
fator tecidual e um estado procoagulante; 
d) inibição da atividade da antitrombina; 
e) ativação da via do complemento, com 
geração de produtos de degradação que levam 
a um estado de inflamação e trombose; 
f) ligação a várias proteases relacionadas com a 
coagulação e fibrinólise→ retardo da inativação 
dos fatores procoagulantes e remoção dos 
coágulos 
TROMBOCITOPENIA 
Hipótese que os anticorpos fosfolípides se ligam a 
membrana das plaquetas→agregação 
plaquetária e trombose (ainda em estudos) 
RESULTADO FINAL= a trombose é decorrente da 
ligação dos anticorpos antifosfolípides à célula 
endotelial, levando à sua ativação e a um estado 
Formatado: Fonte: Negrito
Formatado: Realce
Formatado: Realce
L 
procoagulante. A ativação do complemento 
pode amplificar esses efeitos ao gerar potentes 
mediadores da ativação plaquetária e endotelial. 
Alguns anticorpos antifosfolípides podem ainda se 
ligar a diversas serino-proteases da hemostasia, 
bloqueando a inativação de fatores ativados da 
coagulação e a remoção fisiológica de coágulos. 
 Resumo= aumenta o risco de trombose 
vascular e aumenta o tônus vascular favorecendo 
aterosclerose, perda fetal e dano neurológico 
-os eventos trombóticos podem ter importante 
participação nas manifestações obstétricas das 
pacientes com SAF: 
 trabalhos in vitro sugerem que os anticorpos 
antifosfolípides podem ter ação direta sobre os 
trofoblastos, além de atuarem diretamente sobre a 
decídua materna. Nos trofoblastos, os anticorpos 
antifosfolípides poderiam: a) promover lesão 
celular direta; b) induzir apoptose; c) inibir a 
proliferação e formação sincicial; d) reduzir a 
produção de gonadotrofina coriônica, e e) 
promover invasão defeituosa. 
QUADRO CLÍNICO 
1-ocorrência de eventos trombóticos arteriais ou 
venosos, em diferentes leitos vasculares ou; 
 Eventos vaso-oclusivos venosos= TVP 
 Eventos vaso-oclusivos arteriais= AVC 
isquêmico ou ataques isquêmicos transitórios 
 As tromboses venosas são mais comuns 
que as arteriais. E pacientes com anticoagulante 
lúpico ou anticardiolipinapositivos tem um maior 
risco, que fica ainda maior com a positividade 
tripla. 
 Alterações no SNC= além de AVC, Déficits 
cognitivos e / ou lesões da substância branca têm 
sido associados à SAF 
2- complicações gestacionais, expressas como 
perdas fetais recorrentes no primeiro trimestre, ou 
óbitos fetais no segundo ou terceiro trimestre, ou 
ainda pré-eclampsia grave com parto prematuro 
antes da 34a semana gestacional. 
3- endocardite não bacteriana= Podem 
acometer as válvulas cardíacas (+ comum a 
mitral)→ Insuficiência valvar (+comum) ou 
estenose 
4-Renal= hipertensão arterial com proteinúria e a 
insuficiência renal. 
 ***achado anatomopatológico renal mais 
característico é a microangiopatia trombótica, 
sendo também descritas a hiperplasia fibrosa da 
íntima, atrofia cortical focal e oclusões arteriais 
6- cutâneas= Livedo reticular= observado em 25% 
dos pacientes com SAF, podendo ainda ser um 
marcador de pacientes com risco elevado para 
eventos trombóticos arteriais. outras menos 
comuns: hemorragias lascadas, necrose cutânea, 
gangrena digital, úlceras. 
7- anomalias hematológicas= trombocitopenia, 
anemia hemolítica auto-imune; necrose da 
medula óssea; e várias síndromes 
microangiopáticas trombóticas, incluindo púrpura 
trombocitopênica trombótica (TTP) e síndrome 
urêmica hemolítica (SHU) 
8- envolvimento pulmonar= doença 
tromboembólica pulmonar, hipertensão pulmonar 
tromboembólica e não tromboembólica, 
trombose arterial pulmonar, microtrombose 
pulmonar, síndrome do desconforto respiratório 
agudo e hemorragia alveolar difusa 
9-Envolvimento do TGI= Isquemia envolvendo 
esôfago, estômago, duodeno, jejuno, íleo ou 
cólon, resultando em sangramento 
gastrointestinal, dor abdominal, abdome agudo, 
necrose esofágica com perfuração ou ulceração 
duodenal gástrica ou atípica gigante. Além de 
trombose portal ou hepática. 
10- adrenal= trombose da veia adrenal bilateral 
pode causar perda da função adrenal 
SAF CATASTRÓFICA= Doença trombótica 
disseminada com falência de vários órgãos. 
SAF PRIMÁRIA X SAF COM LES 
Formatado: Fonte: Negrito
Formatado: Realce
Formatado: Realce
Formatado: Fonte: Negrito
L 
os pacientes com SAF associada ao LES têm maior 
probabilidade de apresentar artrite, livedo 
reticular, doença valvar cardíaca, 
trombocitopenia e leucopenia do que pacientes 
com SAF primária. Estudo recente mostrou que as 
frequências de trombose arterial, trombose venosa 
e perda fetal eram maiores em pacientes com SAF 
e LES do que naqueles com SAF primária 
CRITÉRIOS DE CLASSIFICAÇÃO 
DIAGNÓSTICO 
presença de uma ou mais dos aFL, no cenário de 
uma trombose vascular ou de um tipo específico 
de morbidade na gravidez. 
Lembrar que os aFL não são exclusivos para SAF→ 
podem estar presentes em algumas pessoas que 
não têm SAF e são saudáveis, que têm outra 
doença auto-imune ou reumática ou que foram 
expostas a certos medicamentos ou agentes 
infecciosos 
TRATAMENTO 
Existem controvérsias no tratamento no quesito de 
manter o anticoagulante por tempo 
indeterminado→ do mesmo modo que a SAF é 
uma condição trombofílica adquirida, com 
elevada taxa de recorrência nos indivíduos sem 
tratamento, o emprego de anticoagulantes por 
tempo indeterminado associa-se a necessidade 
de controle regular da terapêutica anticoagulante 
(tempo de protrombina – INR) e maior taxa de 
sangramentos graves 
TROMBOSE AGUDA 
Heparina com varfarina e depois varfarina por 
tempo indefinido. 
CONTINUAÇÃO D TTO 
Varfarina ao invés de um anticoagulante oral 
direto visto q ela é mais eficaz p SAF. varfarina não 
é usada durante a gravidez devido a riscos de 
teratogenicidade→ indivíduo com SAF que 
engravide é tratado com heparina de baixo peso 
molecular (HBPM) em vez de varfarina 
A anticoagulação pode ser 
interrompida? - Para a maioria dos 
indivíduos com SAF e com histórico de 
evento trombótico não provocado, 
recomendamos anticoagulação ao 
longo da vida com base na alta 
probabilidade de recorrência no 
paciente não tratado e na natureza 
potencialmente devastadora de eventos 
tromboembólicos recorrentes, 
especialmente eventos arteriais. ||3-6 
meses nos pacientes com perfil de 
anticorpos antifosfolípides de baixo risco 
e com fator desencadeante transitório 
Fatores a considerar no paciente 
com TEV e SAF 
a) presença associada de outros fatores de risco 
trombótico; b) intensidade ótima do tratamento 
anticoagulante, e c) duração do tratamento 
anticoagulante 
Recomenda-se controle adequado da 
hipertensão arterial, dislipidemia e obesidade, 
além de evitar tabagismo e uso de estrogênios, 
independentemente de passado trombótico, 
presença concomitante de doenças autoimunes e 
características adicionais da síndrome 
antifosfolípide 
Pct com SAF e 1º TEV= tratamento anticoagulante 
oral com INR alvo entre 2 e 3 é nível eficaz na 
prevenção de novos eventos trombóticos, mas por 
outro lado, foi observado que os pacientes com 
eventos vaso-oclusivos arteriais ou recorrentes 
apresentam maior risco de novos episódios 
trombóticos quando o INR encontra-se entre 2 e 3, 
mas com redução do risco se o INR permanece 
efetivamente acima de 3): 
 alguns autores indicando o emprego 
isolado da varfarina com INR superior a 3, ou 
varfarina com INR entre 2 e 3 associada à 
antiagregação plaquetária 
L 
antes do tto deve-se avaliar o risco hemorrágico 
do pct→ maior risco nos pacientes com idade 
superior a 75 anos, história prévia de sangramento 
grave, uso concomitante de vários fármacos, 
presença de malignidade ou leucoaraiose ou 
dificuldade para o entendimento sobre o 
tratamento anticoagulante 
-Uso de AAS para profilaxia em assintomáticos= 
não usar quando o paciente é saudável e de baixo 
risco ||| nos casos de risco elevado (presença do 
anticoagulante lúpico ou tripla positividade), 
especialmente se em associação com outros FR 
trombótico, o tratamento com aspirina seria 
indicado. 
CÂNCER E TROMBOSE 
O tromboembolismo é uma complicação bem 
conhecida da doença neoplásica, com 
manifestações clínicas que podem variar desde o 
TEV à Coagulação Intravascular Disseminada 
(CIVD) e trombose arterial. 
 A CIVD é mais observada nas doenças 
onco-hematológicas ou na doença neoplásica 
disseminada, enquanto as tromboses arteriais, nos 
pacientes sob tratamento quimioterápico e 
naqueles com endocardite não bacteriana 
EPIDEMIO 
-TEV é a maior complicação de câncer→descrito 
em 20% dos pcts; 
- As maiores taxas são descritas em trabalhos de 
coorte de pacientes oncológicos hospitalizados e 
com neutropenia, e de pacientes admitidos em 
serviços de oncologia, que são situações 
indicando tratamento antineoplásico ativo, que é 
fator de risco para TEV em paciente com doença 
maligna. 
FR TROMBÓTICOS RELACIONADOS COM O 
CÂNCER 
-sítio primário do câncer é FR p TEV→ câncer de 
pâncreas, estômago, útero, rins, pulmão, primário 
de cérebro e malignidades hematológicas estão 
associados às maiores taxas de TEV. 
-Tipo histológico= no câncer de pulmão de células 
não pequenas, os pacientes com 
adenocarcinoma apresentam maior incidência 
de TEV em relação ao carcinoma de células 
escamosas. 
- tumores com maior prevalência, mas associados 
à menor incidência de TEV, podem ter maior 
contribuição no número total de TEV 
-Estadiamento do tumor= Em pacientes submetidos 
a cirurgias oncológicas, o estadio avançado da 
doença se associa a maior risco de 
-Tempo de diagnóstico= Um estudo populacional 
mostrou que o maior risco está nos primeiros 3 
meses após o diagnóstico da doença neoplásica 
(OR=53,5), com queda progressiva nos intervalos 
entre 3 meses e 1 ano e de 1-3 anos. o risco torna-
se aquele observado na população geral somente 
após 15 anos do diagnóstico inicial. o risco é maior 
no início devido a ttos realizados no período inicial 
FR TROMBÓTICO RELACIONADOS COM O 
TTO DO CÂNCER 
Todas asabordagens terapêuticas para a doença 
neoplásica estão relacionadas com o maior risco 
de episódios vaso-oclusivos. 
-Quimioterapia= associa-se a aumento do risco 
trombótico de 2 a 6 vezes, observando-se 
progressivo aumento da incidência de TEV com a 
quimioterapia. Principalmente com as platinas 
(cisplatina>oxaliplatina). A talidomida, quando 
administrada em associação com a 
dexametasona ou quimioterapia→incidência de 
TEV que varia de 12 a 28%. A lenalidomida também 
é associada com maior incidência de TEV, que 
oscila de 5 a 75%. agentes antiangiogênicos cursa 
com maiores incidências de eventos trombóticos 
venosos e arteriais. Uso de cateteres aumenta as 
complicações trombóticas 
OUTROS FR TROMBÓTICOS 
→Demográficos= Idade avançada e gênero 
feminino em pacientes hospitalizados são FR p TEV, 
mas não nos ambulatoriais. Nos EUA a raça negra 
tem maior risco. 
→Biomarcadores= contagem plaquetária igual ou 
superior a 350.000/µL, aumento do fator tecidual 
plasmático e da P-seletina solúvel são marcadores 
de risco de TEV em pacientes oncológicos ||| Os 
marcadores de ativação da hemostasia estão 
elevados nos pacientes com câncer e podem ser 
preditivos de TEV primário ou recorrentes 
FISIOPATOLOGIA 
É complexa e multifatorial 
MECANISMOS 
L 
a) resposta do hospedeiro ao câncer, incluindo as 
reações de fase aguda, produção de 
paraproteínas, inflamação, necrose e alterações 
hemodinâmicas; b) efeitos do tratamento radio- e 
quimioterápico, e c) mecanismos estimulantes da 
formação do coágulo que são específicos e únicos 
das células tumorais 
-FATORES PROCOAGULANTES PRODUZIDOS PELAS 
CÉLULAS TUMORAIS= o fator tecidual e o 
procoagulante do câncer: 
 *O fator tecidual é expresso 
constitucionalmente pela célula maligna e ao se 
ligar ao fator VIIa promoverá a ativação 
proteolítica dos fatores X e IX 
 * o procoagulante do câncer é uma cistino-
protease que ativa diretamente o fator X, 
independentemente do fator VII. não é 
encontrada em tecidos normais, mas em células 
tumorais e tecidos do âmnion e córion 
As células tumorais podem expressar todas as 
proteínas que regulam o sistema fibrinolítico, como 
ativador do plasminogênio tipo urocinase (u-PA), 
ativador do plasminogênio tipo tecidual (t-PA), 
inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-
1) e tipo 2 (PAI-2) e receptor do ativador do 
plasminogênio. A maior concentração do PAI-1 e 
PAI-2 e redução da atividade fibrinolítica nos 
pacientes com tumores sólidos representam mais 
um mecanismo pró-trombótico associado ao 
tumor. 
As plaquetas podem ser ativadas e agregar pelo 
contato direto com as células tumorais ou por 
ação de fatores solúveis secretados por essas 
células, como ADP, trombina e outras proteases. 
Uma vez ativadas, as plaquetas podem secretar 
seu conteúdo granular, com ativação de outras 
plaquetas circulantes. Além disso, as plaquetas 
ativadas expõem P- -seletina e CD63 em sua 
superfície, aumentando sua capacidade de 
interagir com células endoteliais, leucócitos e 
células tumorais. 
As células tumorais produzem e secretam várias 
citoquinas, como TNFα, interleucina-1β e fator de 
crescimento vascular endotelial (VEGF→ atuarem 
principalmente sobre as células endoteliais e 
leucócitos, teriam papel na patogênese dos 
eventos trombóticos dos pacientes com câncer. 
 O TNFα e a interleucina-1β 
estimulam a expressão de fator tecidual pelas 
células endoteliais e redução da expressão de 
trombomodulina, o que faz com que a parede 
vascular desempenhe função procoagulante. + 
estimulam a produção endotelial de PAI-1. 
 O VEGF tem ação sobre as células 
endoteliais, induzindo à maior expressão de fator 
tecidual. 
 Ambas alteram a expressão de 
moléculas de adesão pela célula endotelial, 
aumentando a capacidade da parede vascular 
de atrair leucócitos e plaquetas e de promover a 
ativação localizada da coagulação 
Moléculas de adesão na célula tumoral= possibilita 
que elas tenham interação direta com células 
normais, como leucócitos, plaquetas e células 
endoteliais. Essa última ligação faz com que ocorra 
ativação localizada da coagulação 
MECANISMOS PROTROMBÓTICOS E 
PROGRESSÃO TUMORAL 
A ativação da coagulação induzida pela célula 
neoplásica também pode contribuir para o 
crescimento e disseminação tumoral: 
 Fator tecidual= estimula a 
angiogênese ao interagir com o receptor ativado 
por protease do tipo 2 (PAR-2) e aumentar a 
expressão de VEGF pelas células tumorais e 
vasculares normais. 
 Trombina e fibrina= apresentam 
propriedades proliferativas e pró-angiogênica 
 VEGF, fator de crescimento básico 
de fibroblastos, TNFα e fibrina aumentam a 
expressão de FT pelas células endoteliais. 
ASSOCIAÇÃO ENTRE TEV E CANCER OCULTO 
-pacientes que apresentam evento trombótico 
primário, isto é, não associado a um fator 
desencadeante, têm maior risco de evoluir com 
doença neoplásica, quando comparados com os 
pacientes com TEV secundário ou com pacientes 
que apresentam sintomas de TEV, mas sem 
demonstração do evento trombótico 
- A incidência de câncer é também maior em 
pacientes com trombose venosa primária 
recorrente 
→ Devido a essas observações, tem sido sugerido 
que pacientes com trombose venosa primária 
deveriam fazer investigação aprofundada para 
L 
pesquisa de doença neoplásica subjacente MAS 
AINDA É TEMA CONTROVERSO. 
QUADRO CLÍNICO 
TVP, TEP, tromboflebite migratória (síndrome de 
Trousseau), endocardite trombótica não 
bacteriana com embolia arterial ou trombose na 
presença de CIVD crônica 
-A trombose pode ser o primeiro sinal de doença 
maligna; 
-Forte associação de TVP em localização cava-
ilíaca e bilateral com doença neoplásica; 
- maior incidência de trombose venosa profunda 
de membros superiores, devido à presença de 
cateter venoso central 
-Endocardite trombótica não bacteriana= 
corresponde a vegetações estéreis constituídas 
por plaquetas e fibrina nas valvas cardíacas, 
frequentemente aórtica e mitral, apresenta 
elevada associação com doença neoplásica, 
principalmente adenocarcinomas. Manifesta-se 
por êmbolos sistêmicos, que produzem vaso-
oclusões no baço, rins, extremidades, SNC e 
coronárias. Seu diagnóstico é difícil, uma vez que < 
50% dos pacientes apresentam sopros cardíacos e 
as pequenas lesões não são detectadas no 
ecocardiograma. Porém, deve ser sempre 
considerada nos casos de pacientes com câncer 
que desenvolvem isquemias cerebrais agudas de 
origem indeterminada. 
-CIVD= maioria dos casos apresenta-se na forma 
crônica, com a maioria dos pacientes sendo 
assintomáticos e apresentando reduções da 
contagem plaquetária e do fibrinogênio, 
pequenas alterações do tempo de protrombina e 
tempo de tromboplastina parcial ativada, e 
elevação dos Produtos de Degradação da Fibrina 
(PDF). Outros pacientes cursam com quadro de 
hipercoagulabilidade mais acentuada, com 
evidências laboratoriais de consumo das 
plaquetas, fibrinogênio e fatores da coagulação, 
podendo apresentar quadros de TVP, 
tromboflebite superficial e endocardite trombótica 
não bacteriana. 
-MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA GRAVE= pode 
ocorrer em até 5,7% dos pacientes com doença 
metastática, sendo os tumores primários mais 
comuns os de estômago, mama e pulmão. A 
insuficiência renal é um aspecto incomum 
TRATAMENTO 
Anticoagulante; iniciar assim que é feito o 
diagnóstico do episódio vaso-oclusivo e ter a 
duração mínima de 6 meses. 
Fase aguda= heparina 
 não difere do realizado no paciente sem 
doença neoplásica e corresponde à 
administração de doses terapêuticas de heparina 
não fracionada (aplicação de 5.000 a 10.000 UI em 
bolus intravenoso, seguida de infusão contínua em 
doses variáveis, ajustadas para o aumento do 
TTPA-R de 1,5 a 2,5 vezes o valor basal) ou heparina 
de baixo peso molecular em doses ajustadas para 
o peso (dalteparina 200 U/kg 1 vez ao dia ou 
enoxaparina 100 U/kg 2 vezesao dia). 
 preferência para a heparina de baixo peso 
molecular= apresenta menor risco hemorrágico, 
demonstra vantagens quanto à sobrevida em 3 
meses de acompanhamento, menor risco de 
ocorrência de indução de plaquetopenia, 
praticidade de uso e não necessidade de controle 
laboratorial. 
-Agentes trombolíticos= têm seu uso limitado aos 
casos de embolia pulmonar e disfunção grave do 
ventrículo direito, tromboses maciças de veias 
íleofemorais com risco de gangrena do membro 
acometido, extensão da trombose mesmo com 
tratamento anticoagulante adequado e 
tromboses de membros superiores em pacientes 
com cateteres venosos centrais 
Tratamento prolongado 
HBPM (+ recomendado) ou antagonistas de vit. K 
(usado quando n tem heparina) 
- a dose recomendada de heparina de baixo peso 
molecular corresponde a 75-80% da dose inicial. 
- utilizar os antagonistas da vitamina K em dose que 
mantenha o TP-INR entre 2 e 3. 
- A inserção de filtro de veia cava inferior deve ser 
considerada nos casos em que o tratamento com 
doses plenas de heparina é contraindicado ou na 
recorrência de TEV em vigência de tratamento 
anticoagulante adequado. 
-CAncer de SNC e TEV= não há modificação do 
tratamento anticoagulante, que deve ser evitado 
nos casos de sangramento intracraniano ativo, 
cirurgia recente, presença de diátese 
hemorrágica e contagem plaquetária inferior a 
L 
50.000/mm | nesses pacientes e em idosos deve-
se controlar rigorosamente visando evitar a 
anticoagulação excessiva e o maior risco 
hemorrágico 
ANTICOAGULANTES E 
ANTIAGREGANTES 
PLAQUETÁRIOS 
O tratamento e a prevenção dos eventos 
tromboembólicos vasculares envolvem o uso de 
agentes antitrombóticos, que incluem drogas 
antiplaquetárias, anticoagulantes e agentes 
trombolíticos. 
-Eventos tromboembólicos= síndrome coronariana 
aguda, AVC isquêmico, tromboembolismo arterial 
periférico e tromboembolismo venoso. 
DEFINIÇÕES 
-agente antitrombótico= incluem agentes 
antiplaquetários e anticoagulantes. 
-Anticoagulantes= incluem uma variedade de 
agentes que inibem uma ou mais etapas na 
cascata de coagulação. Tem mecanismo de 
ação variados→ incluindo inibição enzimática 
direta, inibição indireta por ligação à antitrombina 
e antagonismo de fatores dependentes da 
vitamina K, impedindo sua síntese no fígado. Os 
agentes disponíveis incluem heparina não 
fracionada , heparina de baixo peso 
molecular, fondaparinux , antagonistas da 
vitamina K, inibidores diretos da trombina, 
inibidores diretos do fator Xa 
HEPARINAS 
são drogas de uso parenteral, cujas ações são 
mediadas por cofatores plasmáticos→são 
consideradas anticoagulantes indiretos 
CLASSIFICAÇÃO= Heparina Não Fracionada (HNF) 
e Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM) 
HNF 
é um mucopolissacarídeo com alta concentração 
de sulfato, cujo peso molecular é altamente 
heterogêneo nos compostos disponíveis para uso 
clínico, variando de 3.000 a 40.000 dáltons. Sua 
molécula possui uma sequência única de 
pentassacarídeo, que é a principal fração 
responsável por sua ação anticoagulante. 
Mecanismo de ação= A ligação da HNF à 
Antitrombina (AT), por meio do pentassacarídeo, 
forma o complexo HNF/AT. Esse complexo é 
responsável pela inativação da trombina (fator IIa) 
e dos fatores Xa, IXa, XIa e XIIa. 
 E, A HNF pode se ligar ao cofator II da heparina e 
catalisar a inativação da trombina, 
independentemente da presença da AT. No 
entanto, essa ação requer concentrações mais 
altas de HNF no plasma do que as necessárias para 
a inibição da trombina mediada pela AT. 
FC= As heparinas não são absorvidas por via oral e 
devem ser administradas por via endovenosa ou 
subcutânea; 
 Assim que a heparina entra em circulação, 
ela se liga a células endoteliais e ao sistema 
retículoendotelial é internalizada e degradada 
(mecanismo saturável). O montante da droga não 
metabolizado por esse mecanismo é depurado 
pelo rim, em processo mais lento porém não 
saturável. Uma vez saturada essa capacidade, as 
doses adicionais de heparina são depuradas pelo 
rim, explicando o aumento desproporcional do 
efeito anticoagulante e da meia-vida da droga 
em relação ao aumento da dose administrada. 
 As meias-vidas observadas para heparina 
após a administração EV de doses de 25, 100 e 400 
UI/Kg são de 30, 60 e 150 minutos, respectivamente 
-Via subcutânea= requer doses maiores do que as 
usadas por Via Endovenosa (EV) devido à menor 
biodisponibilidade da droga associada à via SC. 
Em situações em que se necessita de um efeito 
anticoagulante imediato, a via EV deve ser 
utilizada. 
-Reversão do efeito= administração EV de sulfato 
de protamina→ Cada 1 mg de protamina 
neutraliza aproximadamente 100 UI de HNF. A 
meia-vida da protamina é de 7 minutos. 
-Resistência a heparina= Pacientes que necessitam 
de doses superiores a 35.000 UI/dia de heparina, 
independentemente do peso corporal, para 
atingirem valores de TTPA e atividade antifator Xa 
dentro da faixa terapêutica→ verdadeiros 
resistentes a heparina 
a deficiência de AT, o aumento da depuração da 
heparina pelas células mononucleares e endoteliais e o 
aumento dos níveis de proteínas de fase aguda que se 
ligam à heparina no plasma→fatores associados a 
resistência verdadeira a heparina 
https://www.uptodate.com/contents/heparin-unfractionated-drug-information?search=anticoagulantes&topicRef=1370&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/heparin-unfractionated-drug-information?search=anticoagulantes&topicRef=1370&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/heparin-unfractionated-drug-information?search=anticoagulantes&topicRef=1370&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/fondaparinux-drug-information?search=anticoagulantes&topicRef=1370&source=see_link
L 
resistência aparente a heparina= um TTPA normal 
ou próximo do normal e anti-Xa em níveis 
terapêuticos. Isso geralmente acontece quando 
há um aumento do fator VIII e/ou do fibrinogênio, 
suficiente para normalizar o TTPA. Nesses indivíduos, 
as doses de heparina devem ser ajustadas com 
base nos níveis de anti-Xa. 
-Efeitos colaterais= complicações hemorrágicas, 
osteoporose e a Trombocitopenia Induzida pela 
Heparina (TIH). E, mais raramente reações 
cutâneas, que podem progredir para necrose, 
alopécia e hipersensibilidade e a elevação das 
transaminases hepáticas geralmente benigna. 
 OP= causada pela ligação da heparina 
aos osteoblastos, desencadeando a liberação de 
fatores ativadores de osteoclastos, favorecendo a 
lise óssea. 
HBPM 
possuem peso molecular médio de 4.000 a 5.000 
dáltons. Dentre as HBPMs disponíveis para uso 
clínico no Brasil, encontram-se a enoxaparina, a 
dalteparina e a nadroparina: 
Caracteristicas 
1. possuem menor afinidade por proteínas 
plasmáticas→ resposta anticoagulante mais 
previsível; 
2. exercem menor inativação da trombina, devido 
a menor habilidade de ligação simultânea com a 
trombina e AT (fragmento menor); 
3. ligam-se menos aos macrófagos e às células 
endoteliais, contribuindo para meia-vida mais 
longa; 
4. ligam-se menos às plaquetas e ao Fator 
Plaquetário(FP4), diminuindo a incidência de TIH; 
5. apresentam menor interação com os 
osteoblastos→diminuição da ativação de 
osteoclastos e lise óssea. 
-Mecanismo de ação= provém da ativação da AT 
por meio da interação com a sequência de 
pentassacarídeo existente na molécula de 
heparina. as HBPMs possuem menor atividade anti-
IIa do que as HNF 
- Não há disponível, até o momento, nenhum 
método capaz de neutralizar totalmente os efeitos 
anticoagulantes desencadeados pelas HBPMs→ O 
sulfato de protamina neutraliza a atividade anti-IIa, 
porém neutraliza apenas parcialmente a atividade 
anti-Xa desencadeada pelas HBPMs. 
-Efeitos adversos= osteopenia e TIH, mas menos 
frequente do que a HNF. 
TIH 
é uma reação adversa à heparina causada por 
anticorpos IgG ativados pelas plaquetas que 
reconhecemos complexos formados pelo FP4 e a 
heparina. 
A trombocitopenia é a manifestação mais comum 
da TIH e pode ser observada em 90 a 95% dos 
pacientes com esse diagnóstico. Mais de 50% dos 
pacientes com TIH desenvolvem trombose, 
envolvendo veias, artérias e a microcirculação. 
A TIH é uma síndrome clínico-patológica cujo 
diagnóstico requer: 
1) um ou mais eventos clínicos 
(trombocitopenia, trombose, CIVD, lesões 
cutâneas necrotizantes no local de injeção da 
heparina, reação anafilática após a infusão in 
bolus de heparina EV); 
 2) a presença de anticorpo anti-
FP4/ heparina, que pode ser detectado por 
métodos de ativação plaquetária ou por método 
imunoenzimático. 
 A TIH é três vezes menos frequente com o uso da 
HBPM quando comparada à HNF. 
Investigação= Em pacientes que estejam 
recebendo heparina ou que a receberam nas 2 
semanas prévia→ quano houver queda do 
número de plaquetas > 50% e/ ou ocorrência de 
evento trombótico, entre os dias 5 e 14 do início da 
heparina, mesmo que o paciente não esteja mais 
usando a heparina no momento da detecção da 
trombose ou trombocitopenia. 
Tratamento da TIH= 1) interromper a administração 
de heparina (HNF ou HBPM); 2) administrar um 
anticoagulante não derivado de heparina em 
doses terapêuticas (danaparoide, lepirudina e 
argatroban); 3) não administrar varfarina (e 
reverter sua ação com vitamina K, caso ela tenha 
sido administrada); 4) não transfundir plaquetas ou 
transfundi-las se sangramento intenso e grave; 5) 
pesquisar a presença do anticorpo anti-
FP4/heparina; 6) realizar exame de imagem em 
membros inferiores (trombose venosa profunda é a 
principal complicação da TIH). 
L 
ANTAGONISTAS DE VIT K 
varfarina, femprocumona e acenocumarol são os 
anticoagulantes orais mais utilizados 
mundialmente. 
Mecanismo de ação= interferirem na gama-
carboxilação dos fatores da coagulação II, VII, IX e 
X→ bloqueiam a conversão da vitamina K oxidada 
em reduzida, que é a forma que atua como 
coenzima na reação de gama-carboxilação→ os 
fatores não sofrem a gama-carboxilação e 
passam a ser biologicamente inativos, ou seja, são 
produzidos no fígado, mas perdem a capacidade 
de serem ativados, uma vez que não conseguem 
se ligar a fosfolipídeos de membrana, com auxílio 
do íon cálcio. As proteínas C, S e Z, que fazem parte 
do sistema anticoagulante, sofrem a mesma 
influência, perdendo também a capacidade de 
serem ativadas. 
A síntese hepática dos fatores de coagulação II, 
VII, IX e X, bem como as proteínas C e S, requer a 
presença de vitamina K. Esses fatores de 
coagulação são ativados biologicamente pela 
adição de grupos carboxila aos principais resíduos 
de ácido glutâmico na estrutura das proteínas. No 
processo, a vitamina K "ativa" é convertida 
oxidativamente em uma forma "inativa", que é 
posteriormente reativada pelo complexo 1 de 
epóxido de vitamina K redutase 1 (VKORC1). A 
varfarina inibe competitivamente a subunidade 1 
do complexo VKOR de várias unidades, esgotando 
assim as reservas funcionais de vitamina K e, 
portanto, reduz a síntese de fatores de 
coagulação ativos. 
 
O efeito anticoagulante dos AVKs se instala à 
medida que os fatores da coagulação 
dependentes da vitamina K, produzidos antes do 
início da anticoagulação oral, vão sendo 
substituídos por fatores incapazes de serem 
ativados, o que depende da meia-vida desses 
fatores. Provavelmente o efeito anticoagulante 
máximo não é atingido antes de 3 dias, uma vez 
que a meia-vida do fator II (protrombina) é em 
torno desse tempo e é a mais longa-->condutas: 
 -não mudança da dose do AVK antes do 5o 
dia do início do tratamento, esperando que o 
efeito anticoagulante máximo seja atingido 
- o início concomitante de anticoagulante 
de ação rápida (heparina), por no mínimo 5 dias, 
que só é suspenso quando assegurada a 
anticoagulação com AVK 
-OBS.: O uso de heparina no início da 
terapia com AVK também é justificado pelo fato 
de a meia-vida dos anticoagulantes naturais 
(proteínas C e S) ser mais curta em relação aos 
fatores da coagulação vitamina K dependentes, 
gerando um estado pró-trombótico no início da 
anticoagulação oral com AVK. Esse cuidado é 
ainda mais importante em pacientes que 
conhecidamente têm deficiência de proteína C 
ou outras trombofilias. 
- Varfarina= 
principal AVK disponível no brasil. É uma mistura de 
2 isômeros que são absorvidos no intestino delgado 
atingindo o pico de concentração plasmática 
entre 2 e 8 horas. No plasma, ligam-se fortemente 
a proteínas (80-97%), como albumina. A principal 
excreção dos metabólitos é renal, mas também é 
realizada pela bile. 
O uso concomitante de outras medicações pode 
inibir ou potencializar a ação dos AVKs→ o médico 
deve ser sempre avisado quando o paciente 
iniciar ou suspender uma medicação, para que a 
monitorização da anticoagulação com AVK passe 
a ser feita mais frequentemente 
Dose= varia de 2,5 a 10 mg/dia para atingir o nível 
terapêutico do INR. A dose inicial recomendada p/ 
maioria dos pcts é 5mg/dia 
 Em pacientes idosos, desnutridos, com 
disfunção hepática, com doença renal crônica, 
com insuficiência cardíaca congestiva, com risco 
aumentado de sangramento (por exemplo, após 
cirurgia) e em uso de medicação que 
sabidamente potencializa o efeito anticoagulante 
L 
da varfarina (por exemplo, amiodarona), a dose 
pode ser menor (entre 2 e 5 mg por dia). 
Já para os pacientes mais jovens, a dose 
inicial pode ser de 10 mg por dia. 
A dose de manutenção é menor que a 
dose no início da anticoagulação (principalmente 
em mais de 60 anos e pacientes do sexo feminino), 
devendo ser dividida da forma mais homogênea 
possível ao longo dos dias da semana, e muitas 
vezes são prescritas frações do comprimido 
 
 
Efeitos adversos= 
-sangramento, vasculite, calafrios, alopecia, 
prurido, dor abdominal, anafilaxia, calcificação 
traqueobrônquica. 
-necrose da pele induzida pela varfarina é uma 
complicação de varfarina terapia em que o 
paciente desenvolve áreas demarcadas de 
púrpura e necrose devido a oclusão vascular. A 
aparência pode ser semelhante à da púrpura 
fulminante neonatal e pode afetar uma ou mais 
áreas da pele, incluindo as extremidades, seios, 
tronco ou pênis. 
- Quanto maior o tempo em que o INR estiver na 
faixa terapêutica, menor o risco de ocorrência de 
evento adverso no paciente→ quanto maior a 
frequência de realização de INR, maior a chance 
de o paciente permanecer mais tempo dentro da 
faixa terapêutica (maior TTR) e melhor a qualidade 
da anticoagulação. 
-dieta= o paciente deve ser orientado a ingerir de 
forma constante os alimentos que contenham 
vitamina K, ao invés de ser desencorajado a ingeri-
los. Os alimentos que contêm maior quantidade de 
vitamina K são: salsa, couve, repolho, brócolis, 
alface, óleo de soja e óleo de canola 
Resistência a varfarina= a necessidade de 
utilização de dose semanal maior que 105 mg, ou 
seja, mais que 15 mg por dia. Ou quando não há 
um prolongamento do TP, apesar do aumento na 
dose da varfarina, ou quando há uma 
irregularidade do valor no INR ao longo do 
tratamento. Atentar= Mas o indivíduo pode atingir 
o nível terapêutico do INR e responder ao 
tratamento, apenas necessitando de dose maior 
da varfarina que aquela esperada para a maioria 
da população. 
 Fatores hereditários envolvidos na 
resistência a varfarina= polimorfismos (mutações 
presentes em mais de 1% da população) nos 
genes das enzimas CYP2C9 e VKORC1. 
 Fatores adquiridos= estado nutricional do 
paciente, aporte de vitamina K pela dieta, 
interação medicamentosa, grau de aderência do 
paciente ao tratamento, função hepática e 
capacidade de absorção intestinal da varfarina. 
E SE O INR ESTIVER FORA DA FAIXA TERAPÊUTICA? 
- não é recomendável a alteração da dose 
semanal de varfarina caso o INR esteja 
minimamente fora da faixa de valor preconizada 
para opaciente→ex.: paciente que deveria estar 
com o INR entre 2,0 e 3,0, mas que apresenta, no 
momento da consulta, INR de 1,8 ou 3,5→ 
investigue possíveis causas removíveis de 
alteração do INR e solicite novo INR em uma 
semana. 
 
Manuseio perioperatorio da anticoagulação 
oral 
-depende de fatores como: tipo de procedimento, 
urgência na realização do procedimento e a 
indicação da anticoagulação; 
https://www.uptodate.com/contents/warfarin-drug-information?search=trombofilias+heredit%C3%A1rias&topicRef=1354&source=see_link
L 
-Considerar os riscos de eventos tromboembólicos 
devido a suspensção do AVK. 
-Cirurgia de urgência= a reversão da 
anticoagulação deve ser imediata e para isso 
podem ser administrados tanto a vitamina K oral ou 
EV como o plasma fresco congelado, o complexo 
protrombínico ou o FVIIa recombinante. 
-Cirurgia eletiva= as condutas são recomendadas 
de acordo com o risco de evento 
tromboembólico. 
 Quando houver necessidade de 
interrupção do AVK e normalização do INR para 
realização de um procedimento, a retirada do 
anticoagulante deve ser feita com 5 dias de 
antecedência 
CONTROLE DA ANTICOAGULAÇÃO 
é realizado para alguns anticoagulantes com o 
objetivo de ajustar a dose administrada a fim de 
atingir uma terapêutica eficaz, além de evitar 
sangramentos. 
-Para a dose de HNF= usa-se o TTPA. 
- A monitorização laboratorial em geral não é 
necessária para a HBPM 
-Anticoagulação com AVK= pelo TP 
NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS 
2 categorias= inibidores diretos da trombina e do 
fator X ativado 
→TROMBINA= (fator IIa) é a enzima final da 
cascata de coagulação que produz fibrina; é 
formado pela clivagem proteolítica da 
protrombina pelo fator Xa. A trombina tem um 
papel central na coagulação: divide o 
fibrinogênio em fibrina; ativa outros fatores 
procoagulantes, incluindo os fatores V, VIII, XI e 
XIII; e ativa plaquetas 
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA= podem se ligar 
ao local ativo da enzima trombina (DTIs 
univalentes) ou a dois locais: o local ativo e o 
"exosite I"( local de interação de muitos substratos 
fisiológicos da trombina, incluindo fibrinogênio, 
fator V, proteína C, trombomodulina)→ bloqueiam 
a ação da trombina ativa (circulante e ligada ao 
coágulo). 
 Difere das heparinas que são capazes de 
inativar a trombina apenas na fase fluida, via 
antitrombina. 
 Ao contrário da heparina, os inibidores 
diretos da trombina não se ligam ao fator 
plaquetário 4 (PF4) e, portanto, não são capazes 
de induzir ou reagir com os anticorpos anti-
heparina / PF4 que causam trombocitopenia 
induzida por heparina (HIT). 
→FATOR Xa= atua imediatamente a montante da 
trombina na cascata de coagulação, no ponto de 
convergência das vias de coagulação intrínseca e 
extrínseca. é formado pela clivagem proteolítica 
do fator X por um dos dois complexos X-ase (dez-
ase). A inibição do fator Xa pode impedir a 
geração amplificada de trombina 
Inibidores diretos do fator Xa se ligam ao 
local ativo do fator Xa e inibem a atividade do 
fator Xa sem a necessidade de cofatores (tanto 
em sua forma circulante como ligada ao coágulo) 
 os inibidores indiretos do fator Xa, 
como a heparina e o fondaparinux (o 
pentassacarídeo de ligação à antitrombina), são 
capazes apenas de inativar o fator Xa na fase 
fluida, via antitrombina. 
Comparado aos antigos causam: menor risoc de 
sangramento, principalmente no snc→ menor 
mortalidade| menor riscod e fraturas | menor 
monitoramento laboratorial (heparina e 
a varfarina têm uma janela terapêutica 
relativamente estreita e uma relação dose-
resposta mais variável → necessidade de 
monitoramento frequente dos tempos de 
coagulação para otimizar o intervalo de doses 
terapêuticas e evitar sangramento e a dose pode 
ser afetada por dieta e doenças médicas agudas. 
Já os DOACs são geralmente usados sem a 
necessidade de monitorar os níveis de 
medicamentos ou os tempos de coagulação 
(coagulação) | a farmacocinética dos novos é 
preferível ( varfarinaa farmacocinética é afetada 
pelo nível de ingestão e produção de vitamina K 
no trato gastrointestinal, bem como pela indução 
de citocromos hepáticos). 
-Desvantagem= são mais caros que os AVK 
DABIGATRAN 
é um exemplo de inibidor seletivo da trombina. A 
inibição é feita por meio de ligação reversível com 
https://www.uptodate.com/contents/fondaparinux-drug-information?search=anticoagulantes&topicRef=1370&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/warfarin-drug-information?search=anticoagulantes&topicRef=1370&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/warfarin-drug-information?search=anticoagulantes&topicRef=1370&source=see_link
L 
o sítio ativo tanto das moléculas livres circulantes 
de trombina como das ligadas ao trombo. 
-FC= Não é metabolizado pelo sistema do 
citocromo P450, mas é substrato do sistema de 
transporte da glicoproteína P, podendo sua 
farmacocinética ser afetada pelo uso 
concomitante de drogas que interagem com essa 
glicoproteína. A eliminação da droga é feita até 
95% por via renal e o restante pela bile. A ação 
máxima ocorre após duas horas da sua ingestão e 
sua meia-vida é de 12 horas. 
-Intoxicação= Uma pequena parte (35%) do 
dabigatran se liga a proteínas plasmáticas, o que 
permite a sua retirada do plasma por hemodiálise 
no caso de excesso da droga ou sangramento 
grave, uma vez que não existe antídoto específico 
capaz de neutralizar sua ação. 
-Indicações= profilaxia de TEV em artroplastia de 
joelho e quadril, na dose de 220 mg/ dia ou 150 
mg/dia para pacientes que fazem uso de 
amiodarona ou que apresentam maior risco de 
sangramento (idade superior a 75 anos ou 
clearance de creatinina menor que 50 mL/min). 
APIXABAN 
É um inibidor seletivo e reversível do fator Xa. 
-FC= igual ao anterior, sem antídoto. atinge a 
máxima concentração plasmática em até duas 
horas, com uma meia-vida de 8 a 15 horas. Sua 
eliminação é 30% renal e 70% fecal e é mais 
seletivo para o fator Xa ligado ao trombo. 
RIVAROXABAN 
-É um inibidor seletivo do FXa 
-FC= apresenta concentração plasmática 
máxima em até três horas, meia-vida de três a 
nove horas e eliminação 70% renal (metade na 
forma ativa e metade na forma inativa) e 30% 
fecal 
AGREGANTES 
PLAQUETÁRIOS 
ASPIRINA 
→reações adversas= sangramento, alergia, 
arritmia cardíaca, edema, hipotensão, 
taquicardia, agitação, edema cerebral, coma, 
confusão, tontura, fadiga, dor de cabeça, 
hipertermia, insônia, letargia, nervosismo, síndrome 
de Reye, acidose, desidratação, hiperglicemia, 
hipercalemia, hipernatremia, úlcera 
gastrointestinal (6% a 31%), úlcera duodenal, 
dispepsia, sofrimento epigástrico, gastrite, erosão 
gastrointestinal, azia, náusea, dor de estômago, 
vômitos, Hemorragia pós-parto, gestação 
prolongada, trabalho de parto prolongado, 
proteinúria, bebê natimorto, Anemia, distúrbio de 
coagulação sanguínea, coagulação intravascular 
disseminada, anemia hemolítica, hemorragia, 
anemia por deficiência de ferro, tempo 
prolongado de protrombina, trombocitopenia. 
Mecanismo de ação 
Inibe irreversivelmente as enzimas ciclooxigenase-1 
e 2 (COX-1 e 2), via acetilação, o que resulta na 
diminuição da formação de precursores de 
prostaglandinas; inibe irreversivelmente a 
formação do derivado de prostaglandina, 
tromboxano A 2 por meio de acetilação da 
ciclooxigenase de plaquetas, inibindo assim a 
agregação de plaquetas; tem propriedades 
antipiréticas, analgésicas e anti-inflamatórias 
ANTAGONISTA DO RECEPTOR PY12 
Clopidogrel, plasugrel, tiagrelor 
Mecanismo= bloqueia irreversivelmente 
o componente P2Y 12 dos receptores ADP na 
superfície das plaquetas, o que impede a ativação 
do complexo receptor GPIIb / IIIa, reduzindo assim 
a agregação plaquetária. As plaquetas 
bloqueadas pelo clopidogrel são afetadas pelo 
restante de sua vida útil (~ 7 a 10 dias). 
Reações adversas= sangramento. 
Geralmente são usadosjunto com a aspirina