Resumo - Metabolismo de aminoácidos e função renal

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Ciclo da ureia 
A ureia é um metabolito nitrogenado que é produto de excreta 
renal. A ativação do ciclo da ureia ocorrerá na presença de 
uma dieta rica em proteínas, jejum severo, diabetes e na 
necessidade de renovação de proteínas intracelulares, em 
que um pool de aminoácidos será liberado por proteólise. 
Situações que culminem no aumento da proteólise, que 
acontece em casos como jejum, diabetes e câncer irão 
culminar em um quadro de caquexia e liberação de 
aminoácidos, sobrecarregando a função renal (filtração 
glomerular, reabsorção e excreção renal). Os aminoácidos 
após a proteólise irão originar esqueletos carbônicos 
(alimentar o metabolismo energético, em que para serem 
utilizados devem se livrar do grupo amino) e íon amônio 
(permeia o tecido para biossíntese de aminoácidos, 
nucleotídeos e aminas biológicas e também alimenta o ciclo 
da ureia). 
 
O tecido muscular esquelético alimenta o ciclo da amônia, em 
que a intensa degradação proteica e produção de NH4+ 
alimenta o ciclo da ureia, esse que será transportado por 
alguns aminoácidos disponíveis na corrente sanguínea, como 
alanina, glutamato e glutamina. 
No momento em que os aminoácidos chegam no fígado 
carregados com o excesso de grupos amino, tem-se a 
remoção desses grupos realizada pelas transaminases, de 
modo que esse grupo é transferido para o -cetoglutarato, 
liberando o -cetoácido correspondente e o aminoácido, sem 
ter perda da amina, apenas troca. 
 
Todas as aminotransferases precisam do piridoxal-fosfato 
como coenzima, esse que funciona como carreador 
intermediário de grupos amino. Essas enzimas serão 
nomeadas conforme o doador do grupo amino, como alanina-
aminotransferase ou aspartato-aminotransferase. 
 Transaminase glutâmica pirúvica (TGP/ALT): possui 
como aminoácido a alanina e como -cetoácido o 
piruvato. 
 Transaminase glutâmica oxalacética (TGO/AST): 
possui como aminoácido o aspartato e como -cetoácido 
o oxalacetato. 
A amônia livre formada pelos tecidos deverá ser 
transformada em um composto não tóxico antes de ser 
exportada dos tecidos periféricos. Para isso, ocorre a 
formação da glutamina pelo glutamato, que é um método de 
avaliar o pool plasmático de amônia. O glutamato combina-
se com a amônia e depende da enzima glutamina sintetase 
para formar glutamina dos tecidos. A glutamina é uma forma 
de transporte não tóxico para a amônia, sendo que a 
glutamina é um aminoácido neutro que carrega melhor do que 
o glutamato, que possui carga negativa. 
A alanina transporta os grupos amino para o fígado pelo ciclo 
da glicose-alanina. No músculo esquelético os grupos amino 
são coletados na forma de glutamato, por transaminação, de 
modo que esse pode ser convertido em glutamina para 
transporte ao fígado ou pode transferir seu grupo a-amino 
para o piruvato por ação da alanina-aminotransferase, 
produzindo alanina. A alanina pode ser um marcador de lesão 
muscular, juntamente com a glutamina, esses que serão 
cruciais para o transporte de NH4+. 
No citosol dos hepatócitos, a alanina-aminotransferase 
transfere o grupo amino da alanina para o a-cetoglutarato, 
formando piruvato e glutamato. O glutamato então entra na 
mitocôndria, onde a reação da glutamato desidrogenase 
libera NH4 ou sofre transaminação com o oxalacetato para 
formar aspartato utilizado na síntese de ureia. 
 
O pool intracelular de íon amônio será aliviado nos 
hepatócitos. Os grupos amino de moléculas de L-glutamato 
serão removidos no fígado e preparados para excreção. Nos 
hepatócitos, o glutamato é transportado do citosol para a 
mitocôndria, onde sofre desaminação oxidativa com auxílio 
da enzima L-glutamato-desidrogenase, liberando o grupo 
amino. O -cetoglutarato formado pela desaminação pode 
ser usado no ciclo do ácido cítrico e para síntese de glicose. 
Assim, se inicia o ciclo da ureia: 
Etapa 1 (MITOCONDRIAL): o grupo amino entra na 
mitocôndria hepática e juntamente com o CO2 forma 
carbamoil-fosfato pela enzima carbamoil-fosfato-sintetase 
(CFS 1), gastando 2ATP. 
Etapa 2 (MITOCONDRIAL): o carbamoil-fosfato entra no 
ciclo da ureia e doa um grupo carbonila para a ornitina 
(formada pelo glutamato), formando citrulina e liberando um 
fosfato pela enzima ornitina-transcarbamoilase (OTC). 
Etapa 3 (CITOSSÓLICA): citrulina sai para o citosol, de modo 
que será condensada com o segundo grupo amino 
proveniente do aspartato, formando arginino-succinato pela 
enzima arginino-succinato-sintetase com gasto de ATP. 
Etapa 4 (CITOSSÓLICA): o arginino-succinato é clivado pela 
arginino-succinase em arginina e fumarato (será convertido 
em malato e voltará para a mitocôndria para o ciclo do ácido 
cítrico) com o gasto de ATP. 
Etapa 5 (CITOSSÓLICA): a enzima arginase cliva a arginina, 
produzindo ureia e ornitina (voltará para mitocôndria e iniciará 
outra volta do ciclo da ureia). 
As reações que dependem de ATP são dependentes do 
metabolismo das purinas, precursoras do ATP. Durante a 
síntese da ureia no fígado tem-se a geração de fumarato, 
que entra no ciclo de Krebs para produção de ATP. O custo 
da quebra de íon amônio é de 4 ATP, mas com a produção 
de fumarato e entrada no ciclo de Krebs tem-se a 
compensação de 3 ATP. Perde-se um ATP nessa reação, 
além de ter a depleção de um -cetoglutarato pela reação de 
transaminação. Todavia, o gasto para a síntese da ureia que 
deve ser excretada fica menor. 
 
Como hipóteses de toxicidade da amônia (> 100mmol/L) 
pode vir por depleção de ATP no sistema nervoso central 
(cruza BHE), comprometendo para perda de neurônios e 
alteração de sinapses por depleção de neurotransmissores 
como glutamato e GABA (desvio da rota para formação de 
glutamato, por isso reduz produção de GABA). O acúmulo de 
glutamina e de NH4+ promove o aumento da pressão 
intracraniana e provoca edema (por atuarem como soluto e 
aumenta a captação de água), especialmente em cérebros 
em desenvolvimento. 
A remoção do excesso de amônia presente no citosol requer 
a aminação redutora do -cetoglutarato a glutamato pela 
glutamato-desidrogenase e a conversão de glutamato em 
glutamina pela glutamina-sintetase, para transporte da 
amônia livre. 
O déficit de qualquer das enzimas do ciclo da ureia, como 
arginase ou arginino-succinase, tem-se um quadro de 
hiperamonemia por produzir amônia livre que não pode ser 
convertida em ureia. Como terapêutica tem-se baixa ingesta 
de proteínas, cautela para alimentos com aminoácidos 
essenciais, deve ser feito suplementação de arginina, já que 
sem o ciclo da ureia ela terá sua produção reduzida. Existem 
alguns agentes quelantes que podem auxiliar na terapêutica, 
como benzoato para quelar a glicina e fenilbutirato para 
quelar a glutamina. Pode ser feito suplementação com 
substrato do ciclo da ureia especialmente com aminoácidos 
não proteicos (ornitina e citrulina) que são cruciais para limitar 
a síntese de amônia e aumentar sua excreção. Ao contrário 
do que se pensa, a dieta não pode ser feita com exclusão de 
proteínas, já que humanos são incapazes de sintetizar 
metade dos vinte aminoácidos proteicos, e esses 
aminoácidos essenciais devem estar presentes na dieta. 
Alguns microrganismos podem metabolizar a ureia pela 
urease (converte a ureia em amônia e ácido carbônico, um 
mecanismo indesejado) durante a filtração glomerular, 
podendo culminar na formação de cálculos renais. A 
proteólise irá acionar o ciclo da ureia que pode sobrecarregar 
os rins, mas também ativa a gliconeogênese. 
A glutaminase é responsável pela clivagem da glutamina em 
glutamato e amônia em casos de excedente das 
necessidades de biossíntese. Essa liberará íon amônio, que 
será transportado para o fígado através do sangue e utilizado 
para síntese de ureia. 
A ureia é excretada principalmente pelos rins, no entanto, 
nem toda a ureia filtrada será liberada na urina devido ao 
processo de reabsorção passiva nos túbulos renais. Assim, a 
reabsorção tubular de ureia aumenta quando o volume do 
fluxo tubular está diminuído.Assim, uma redução da TFG por 
lesão renal irá provocar aumento da ureia sérica. Todavia, 
esses números não são totalmente fidedignos, já que 
alimentação, idade e outros fatores podem interferir na 
produção de ureia. 
 
 
 
Perda total de 1 ATP e de um -cetoglutarato por 
transaminação
Compensação de 3 ATP
Geração de fumarato, que entra no ciclo de Krebs
Síntese de ureia e gasto de 4 ATP