Metabolismo de proteínas e ciclo da uréia

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Metabolismo de proteínas e ciclo da uréia
A uréia é a forma de excreção de amônia em mamíferos terrestres. A Enzima carbamoilfosfato sintetase I (presente na micotôndria e sua atividade depende de N-acetil glutamato) catalisa a condensação da amônia com bicarbonato, para formar carbamoilfosfato. O ciclo da uréia tem início, na mitocôndria, com a condensação da ornitina e do carbamoilfosfato gerando citrulina, que sai da mitocôndria e reage com aspartato gerando argininosuccinato e fumarato. A formação da citrulina é catalisada pela transcarbamoilase, enquanto a argininosuccinato sintetase gera argininosuccinato, que sofre a ação da argininosuccinato liase e produz arginina. Finalmente a arginase transforma arginina em uréia e ornitina. Este último composto volta para a mitocôndria, dando continuidade ao ciclo. Este ciclo requer 4 ATP para excretar duas moléculas de amônia na forma de uréia, através dos rins.
   O ciclo da uréia é o principal mecanismo de eliminação de amônia. Defeito na atividade de enzimas do ciclo causa aumento nos níveis de amônia circulante (hiperamonemia), que gera coma e morte. Deficiência parcial dessas enzimas causam retardamento mental, letargia e vômitos episódicos. Uma explicação para esses distúrbios talvez seja porque níveis altos de amônia favorecem a transformação de alfa-cetoglutarato em glutamato. Isso deve comprometer as reações do ciclo do ácido cítrico gerando uma redução na produção de ATP. Já foram identificados pacientes com deficiência de cada uma das enzimas do ciclo da uréia. O tratamento pode ser feito pela redução na ingestão de aminoácidos, substituindo-os, se necessário, pelos alfa-cetoácidos equivalentes; ou pela remoção do excesso de amônia, através da administração de fármacos que se ligam covalentemente aos aminoácidos e que são excretados através da urina.
O que são zimogênios e qual a relação com a pancreatite?
Zimogênios é o dado substrato que ativa a enzima que está inativada. As enzimas, muitas das vezes, são sintetizadas em formas inaticas, pois podem produzir efeitos indesejáveis. A pancreatite aguda é um inflamação do pâncreas, ela está relacionada à destruição das suas células a partir da ativação prematura dos zimogênios.
Como a amônia extra-hepática é transportada pela circulação até o fígado?
A amônia depositada na mitocôndria dos hepatócitos é convertida em ureia no ciclo da ureia. A produção de ureia ocorre quase exclusivamente no fígado, sendo o destino da maior parte da amônia canalizada para esse órgão. A ureia passa para a circulação sanguínea e chega aos rins, sendo excretada na urina. O ciclo da ureia inicia dentro da mitocôndria hepática, mas três de suas etapas seguintes ocorrem no citosol. O primeiro grupo amino que entra no ciclo da ureia é derivado da amônia na matriz mitocondrial. O fígado também recebe parte da amônia pela veia porta, sendo essa amônia produzida no intestino pela oxidação bacteriana de aminoácidos. O NH4+ é utilizado imediatamente, junto com o CO2 (como HCO3 -) produzido pela respiração mitocondrial, para formar carbamoil-fosfato, reação dependente de ATP e catalisada pela carbamoil-fosfato-sintetase I, enzima regulatória. 
· O carbamoil-fosfato entra no ciclo da ureia, doando seu grupo carbamoila para a ornitina, formando citrulina e liferando Pi, reação catalisada pela ornitina- transcarbamoilase. A ornitina é sintetizada a partir do glutamato. 
· A citrulina passa para o citosol. O aspartato produzido na mitocôndria por transaminação é transportado para o citosol. Ocorre condensação entre o grupo amino do aspartato e o grupo carboxil da citrulina, formando arginino-succinato, ação catalisada pela arginino-succinato-sintetase e requer ATP. 
· O arginino-succinato é então clivado pela arginino-succinase formando arginina e fumarato; este último é convertido em malato e entra na mitocôndria para unir-se aos intermediários do ciclo do ácido cítrico. 
A arginase cliva a arginina, produzindo ureia e ornitina. Indivíduos com ingesta dietética basicamente proteica ou em jejum prolongado produzem mais ureia. Essas alterações do ciclo da ureia são realizadas pela regulação das velocidades de síntese das quatro enzimas do ciclo da ureia e da carbamoil -fosfato-sintetase I, no fígado. 
A carbamoil-fosfato -sintetase I é ativada alostericamente por N -acetil-glutamato, sintetizado a partir de acetil-CoA e glutamato pela N-acetil glutamato -sintase. Os níveis de N-a cetil-glutamato são determinados pelas concentrações de glutamato e acetil-CoA e arginina (ativador da N- acetil-glutamato-sintase e, portanto, ativador do ciclo da ureia).
 
Explique a transaminação e desaminação de aminoácidos:
A transaminação é uma reação caracterizada pela transferência de um grupo amina de um aminoácido para um cetoácido, para formar um novo aminoácido e um novo ácido α-cetônico. As enzimas são chamadas de transaminases ou de aminotransferases.
Os dois tipos comuns de aminotransferases são alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST). A maioria usa piridoxil-5-fosfato (PLP), um derivado da vitamina B6(piridoxina), como uma coenzima. Elas estão principalmente dentro das células hepáticas(hepatócitos), mas também podem ser encontradas em coração e rins. Altos níveis dessas enzimas no sangue significa ruptura de alguma dessas células, por exemplo por uma hepatite ou um infarto agudo do miocárdio.
Desaminação é o processo pelo qual o aminoácido libera o seu grupo amina na forma de amônia e se transforma em um cetoácido correspondente. Esta reação é catalisada pelas enzimas genericamente denominadas desaminases ou desidrogenases que possuem como coenzimas o NADP (derivado da vitamina B3). Este processo ocorre na mitocôndria hepática.
O nitrogênio dos aminoácidos degradados nos outros tecidos do corpo é transportado para o fígado na forma de alanina (quando proveniente de células musculares esqueléticas) e glutamina (quando proveniente de todos outros tecidos). Por que o nitrogênio é transportado para o fígado, e não é simplesmente processado nos órgãos onde os aminoácidos são degradados? Os hepatócitos são as únicas células que possuem as enzimas necessárias para a realização do Ciclo da Uréia. Os grupos amino dos aminoácidos destinados a degradação em tecidos extra-hepáticos são transferidos para o piruvato (formando alanina) no músculo esquelético e para o glutamato (formando glutamina) nos outros tecidos; estes últimos caem na circulação e chegam no fígado, onde o nitrogênio de duas aminas serão fundidos em uréia. Os esqueletos de carbonos dos aminoácidos destinados à degradação serão oxidados nos próprios tecidos onde se encontram.
No ciclo da uréia, indicar a procedência dos átomos de nitrogênio da molécula da uréia e calcular o saldo de ATP por molécula sintetizada. 
A molécula de uréia possui dois átomos de nitrogênio. O primeiro vem da amônia gerada através da desaminação do glutamato; a amônia se funde ao carbonato (HCO3 - ) para formação do carbamoil-fosfato, que entra no primeiro passo do ciclo da uréia. O segundo átomo de nitrogênio vem do aspartato, que se funde com a citrulina no segundo passo do ciclo formando argininosuccinato. O esqueleto de carbono do aspartato é então removido na forma de fumarato no terceiro passo do ciclo, mas o grupo amina permanece formando arginina. A arginina então é quebrada em uréia (2N) e ornitina. O passo de formação do carbamoil-fosfato é altamente custoso, requerendo o consumo de 2 ATPs. Outro ATP é usado no segundo passo do ciclo para fundir a citrulina com o aspartato formando argininosuccinato. Portanto, o gasto total do ciclo é de -3 ATPs. Lembrem-se que o aspartato é formado a partir do oxaloacetato que sai do ciclo de Krebs. O fumarato liberado no terceiro passo do ciclo da ureia pode realimentar o ciclo de Krebs, formando malato, que depoisforma oxaloacetato. A reação de formação do oxaloacetato gera um NADH, que pode entrar na cadeia respiratória e promover a síntese de 2,5-3 ATPs. Portanto, no final das contas, o custo energético do ciclo da uréia é quase nulo.
Compreender os mecanismos de toxicidade da amônia:
A produção catabólica de amônia impõe um sério problema bioquímico, por ser muito tóxica. Osestágios finais da intoxicação por amônia em humanos são caracterizados por indução de um estado de coma, acompanhado por edema cerebral e aumento da pressão intracraniana. 
A amônia facilmente cruza a barreira hematoencefálica, de modo que qualquer condição que aumente os níveis de amônia na circulação sanguínea também exporá o cérebro a altas concentrações. Os danos causados pela toxicidade do amônio incluem a perda de neurônios, alterações na formação de sinapses e deficiência geral no metabolismo energético celular. 
Altos níveis de NH4+ levam a um aumento nos níveis de glutamina, que atua como soluto osmoticamente ativo nos astrócitos do cérebro . Isso desencadeia um aumento da captação de água, que entra nos astrócitos para manter o equilíbrio osmótico, levando ao edema das células e do cérebro e ao coma. 
Além disso, a sensibilidade do cérebro à amônia pode refletir uma depleção de 
neurotransmissores (como o GABA), assim como alterações no balanço osmótico celular.
Proteínas dos alimentos são hidrolisadas em aminoácidos no trato digestivo:
Pepsina hidrolisa proteínas no estomago 
Tripsina e Quiminotripsina hidrolisam proteínas em peptídeos menores no intestino delgado
Aminopeptidase e Carboxipeptidases A e B hidrolisam proteínas no intestino delgado
Mucosa gástrica secreta gastrina com a entrada de proteínas no estômago
Gastrina estimula secreção de HCl pelas células parietais e pepsinogênio pelas células principais
HCl atua como antisséptico e agente desnaturante
Redução do pH promove auto-hidrólise de pepsinogênio em pepsina
Pepsina hidrolisa ligações peptídicas na região N-terminal de aminoácidos aromáticos
Ao chegar ao duodeno, o pH ácido promove a secrecão do hormônio secretina pelas células S, estimulando a secreção de bicarbonato pelo pâncreas
Chegada de aminoácidos ao intestino delgado promove a secreção de colecitocinina, estimulando a secreção de tripsinogênio, quimiotripsinogênio e procarboxipeptidases A e B pelo pâncreas
Enteropeptidase converte: Tripsinogênio em Tripsina; Quimiotripsinogênio em Quimiotripsina; Procarboxipeptidades em carboxipeptidases
*** Amônia é removida do glutamato pela enzima glutamato desidrogenase
Desaminação oxidativa ocorre na matriz mitocondrial
Pode utilizar NAD+ ou NADP+ como aceptor de elétrons
Amônia será convertida em uréia para excreção
O produto final é uma amônia
*** Os aminoácidos em excessos são convertidos em glutamato.
A amônia é transportada por glutamina na corrente sanguínea.
A alanina transporta a amônia do musculo para o fígado.