Resumo - Coagulopatias hereditárias

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Coagulopatias hereditárias 
O processo de hemostasia envolve uma rede de 
fenômenos biológicos coordenados como resposta imediata 
à lesão de um vaso sanguíneo no intuito de impedir uma 
hemorragia – lesão que tecnicamente ocorre a todo o 
momento no nosso organismo. Esse mecanismo inclui 
processos de hemostasia primária, coagulação ou 
hemostasia secundária e fibrinólise, sendo dependente da 
interação íntima entre a parede vascular, as plaquetas 
circulantes – originadas pelos megacariócitos – e os fatores 
de coagulação do sangue. 
Hemostasia primária: logo após um evento de lesão 
vascular o organismo fornece mecanismos locais de 
vasoconstrição, vasodilatação dos vasos tributários, 
alteração da permeabilidade vascular provocando edema e 
adesão das plaquetas. 
 
Quando as plaquetas são ativadas elas liberam o conteúdo 
dos seus grânulos citoplasmáticos como ADP, serotonina e 
tromboxano A2. O ADP ativa outras plaquetas e modifica sua 
forma de discoide para esférica, facilitando a agregação para 
formar um tampão primário no local da lesão. A agregação 
plaquetária ocorre pela ligação cruzada das plaquetas por 
meio de receptores ativos de GPIIb/IIIa nas plaquetas, do 
fator de von Willebrand ou fator VIII (produzido pelos 
megacariócitos e pelas células endoteliais, sendo 
armazenado pelas plaquetas) e de pontes de fibrinogênio. 
 
Nesse estágio, as plaquetas exteriorizam o fator plaquetário 
3 (PF3), esse que participa de inúmeras reações da cascata 
de coagulação. Além disso, o PDGF dos grânulos  das 
plaquetas estimula a multiplicação de células musculares 
lisas dos vasos, o que acelera a cicatrização da lesão 
vascular. 
Hemostasia secundária ou coagulação: é um processo 
dependente da conversão de pró-enzimas em enzimas, 
essas que são denominadas como fatores de coagulação (do 
I ao XIII). O produto final 
dessa cascata será a 
trombina enzima que 
atuará conversão de uma 
proteína solúvel do sangue 
(fibrinogênio) em um 
polímero insolúvel (fibrina). 
A fibrina, por sua vez, infiltra 
nos agregados plaquetários 
e consolida o tampão 
primário, que se transforma 
em um tampão hemostático 
estável. Os fatores II, VII, IX 
e X são dependentes da 
vitamina K. 
De modo geral, esse processo inicia com a lesão vascular, 
em decorrência da exposição do fator tecidual (FT ou FIII) 
ligado à membrana, esse que interage com o fator VII 
plasmático. O complexo FVIIa-FT ativa os fatores IX e X, 
sendo que essa pequena quantidade de fator Xa – 
juntamente com o fator Va – converte uma pequena 
quantidade de protrombina em trombina. Todavia, se o fator 
Xa dissociar-se da superfície celular, ele é inativado pelo 
inibidor da via do fator tecidual (TFPI). 
Se essa resposta precisa ser amplificada, a pequena 
quantidade de trombina gerada ativa mais plaquetas, inibe a 
fibrinólise e ativa os fatores V, VIII e XI na superfície das 
plaquetas. O fator VIIIa se junta com o IXa e forma um 
complexo tenase, responsável por ativar o fator X, que se 
junta com o Va e forma o complexo protrombinase. Assim, a 
produção de trombina é intensificada, tendo muita conversão 
de fibrinogênio em fibrina. Além disso, o fator XIII é ativado 
pela trombina para estabilizar o coágulo. Todo esse processo 
é dependente de fatores como presença de cálcio e produção 
de energia. 
 
Vasoconstrição: reduz o fluxo no local 
lesionado, tornando preferencial o fluxo 
pelos vasos tributários dilatados
Edema intersticial: diminui gradiente 
de pressão entre o interior do vaso e 
seu entorno, promovendo um 
tamponamento natural
Adesão das plaquetas: ocorre após 
contato do sangue com o colágeno 
subendotelial, na presença do FvW
Fibrinólise: o sistema de coagulação é contido e inibido por 
anticoagulantes fisiológicos específicos como TFPI, proteína 
C, proteína S e antitrombina III, a fim de que a produção de 
trombina não escape do controle. Além disso, para evitar a 
progressão desnecessária da trombose, tem-se fatores como 
o fator tecidual do plasminogênio (TPA), que é liberado pelo 
endotélio e circunda a área da lesão – podendo converter o 
plasminogênio em plasmina, molécula que lisa a rede de 
fibrina e dissolve o coágulo. Em contraposição, a 
antiplasmina combina-se com o excesso de plasmina 
liberada e impede uma fibrinólise generalizada, mantendo o 
equilíbrio durante todo o processo. 
As coagulopatias hereditárias – hemofilia A, hemofilia B e 
doença de von Willebrand – são doenças hemorrágicas 
decorrentes da deficiência de um ou mais fatores da cascata 
de coagulação sanguínea, afetando o controle hemostásico 
do indivíduo. Elas se caracterizam pela ocorrência de 
hemorragias de gravidade variável, de forma espontânea ou 
pós-traumática. 
1) Hemofilia A 
É a mais comum das 
deficiências hereditárias 
de fatores de 
coagulação, sendo por 
deficiência do fator VIII. 
Possui herança ligada 
ao sexo recessiva, 
apesar de até 1/3 dos pacientes não terem história familiar. 
Todos os homens que herdam tem a doença, mas nem todas 
as mulheres desenvolvem (mesmo sendo portadoras), já que 
elas têm a inativação aleatória do cromossomo X, em que a 
expressão pode ser variada dependendo da quantidade de X 
com a mutação inativado naquele tecido que produz o fator 
VIII. 
O gene do fator VIII é localizado próximo da ponta do braço 
longo do cromossomo X, sendo extremamente grande e, 
portanto, mais susceptível à mutação. No caso da hemofilia 
A, o defeito é a ausência ou um baixo nível plasmático de 
fator VIII, prejudicando a cascata de coagulação e a formação 
de trombina. Existe uma mutação do tipo flip-tip, em que o 
gene do fator VIII é quebrado por inversão na extremidade do 
cromossomo X. Assim, a gravidade da hemofilia depende do 
grau de expressão do gene e, consequentemente, de 
produção do fator VIII. 
Quadro clínico: lactentes podem ter hemorragia em 
articulações e tecidos moles, hemartrose dolorosa, 
hematomas musculares, maior susceptibilidade a equimoses, 
sangramentos prolongados e até mesmo espontâneos, entre 
outros. 
Achados laboratoriais: TTPA e dosagem do fator VIII 
anormais, mas com TP normal. 
Tratamento: é feito por uma equipe multidisciplinar, em que 
episódios de sangramento são tratados com reposição do 
fator VIII, sendo geralmente controlado com aumento de 30 a 
50% dos níveis do fator. Todavia, para grandes cirurgias, 
tratamento pós-traumático sério ou hemorragia em local 
perigoso realiza-se o aumento do fator para 100%, conforme 
as diretrizes. O fator é disponibilizado por infusão, podendo 
ser derivado de plasma doador ou recombinante produzido 
em laboratório. Alguns pacientes produzem anticorpos anti-
FVIII, de modo que se necessita de um tratamento adjunto 
com imunossupressores. 
A desmopressina (DDAVP) pode ser utilizada em casos mais 
leves, sendo um análogo da vasopressina que aumenta os 
níveis plasmáticos de fator VIII. Pode ser administrada por via 
intravenosa, nasal ou subcutânea. 
2) Hemofilia B ou doença de Christmas 
É a deficiência de fator IX, tendo herança e aspectos clínicos 
semelhantes à hemofilia A. O fator IX é codificado por um 
gene junto do fator VIII, em que sua síntese também depende 
de vitamina K. Sua prevalência é de 1/5 dos casos totais de 
hemofilia. 
Achados laboratoriais: TTPA e dosagem do fator IX 
anormais, mas com TP normal. 
3) Doença de von Willebrand 
Nessa doença tem-se a diminuição do nível plasmático ou 
função anormal do fator de von Willebrand, resultante de 
ampla variedade de mutações em várias partes do gene. O 
FVW tem ação na adesão plaquetária, além de ser a molécula 
portadora do fator VIII, protegendo-o de destruição 
prematura. Tem-se três tipos de doença de von Willebrand 
conforme a porcentagem de produção desse fator, em que o 
tipo 2 possui quatro subtipos. Em geral, a herança é 
autossômica dominante e a gravidade do sangramento varia 
conforme o tipo de mutação e expressão fenotípica em outros 
genes, que possam influenciar no prognóstico da doença – 
como o grupo sanguíneo ABO.Quadro clínico: sangramento de mucosas, perda sanguínea 
excessiva depois de cortes e escoriações superficiais, 
hemorragia operatória, pós-operatória e pós-traumática. 
Casos de hemartrose e hematomas são raros, exceto no tipo 
3, com deficiência completa. 
Achados laboratoriais: tempo se sangramento anormal, 
baixos níveis de fator VIII e FVW, TTPA prolongado, 
contagem de plaquetas normal (exceto no subtipo 2B, que 
está baixa). 
Tratamento: é feito por medidas locais e agentes 
fibrinolíticos como o ácido tranexâmico, infusão de DDAVP 
(em paciente do tipo 1) e concentrados de FVW de alta 
pureza para pacientes com níveis muitos baixos desse fator 
(são usados apenas FVW derivados de plasma). 
Todas as demais deficiências genéticas de fatores de 
coagulação (deficiências de fibrinogênio, protrombina, fatores 
V, VII, combinação V e VIII, fatores X, XI, XIII ou mutações da 
trombomodulina) são raras. A herança é autossômica 
recessiva em todas, menos na deficiência de fator XI, onde 
há penetrância variável. 
Existem algumas mutações que podem contribuir para 
fatores de hipercoagulabilidade, como: 
Mutação no fator V: aumento da produção de fator V, de 
modo que a resposta da cascata de coagulação é 
aumentada, gerando aumento no risco de trombose venosa 
e arterial. Nesse caso a proteína C não consegue degradar o 
FVa, fato que aumenta a produção de trombina e, 
consequente, a formação de coágulos. 
Mutação do fator II: aumento da produção de protrombina, 
que fica muito ativa e aumenta, consequentemente, o risco 
para desenvolvimento de trombose – principalmente se 
amplificado por fatores ambientais. 
Testes de função hemostática 
São exames feitos para avaliar se a hemostasia defeituosa é 
decorrente de um distúrbio vascular, distúrbio de função 
plaquetária ou defeito na coagulação do sangue. Dentre eles 
pede-se: 
Hemograma completo: deve incluir contagem de plaquetas 
e exame microscópico da distensão sanguínea. 
Tempo de protrombina (TP): avalia os fatores VII, X, V, 
protrombina e fibrinogênio, sendo o tempo médio normal para 
coagulação de 10 a 14 segundos. 
Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA): avalia 
os fatores VIII, IX, XI e XII, além dos fatores X, V, protrombina 
e fibrinogênio. O tempo normal para coagulação é de 30 a 40 
segundos. 
O prolongamento no tempo de coagulação no TP e no TTPA, 
quando causado por deficiência de fator, é corrigido pela 
adição de plasma normal ao plasma em exame (50:50). Se 
não houver correção, ou se a correção com plasma normal 
for incompleta, suspeita-se da presença de um inibidor da 
coagulação. 
Tempo de protrombina (TT): é sensível à deficiência de 
fibrinogênio ou à inibição da trombina, sendo que o tempo de 
coagulação é de 14 a 16 segundos em plasma normal. 
Teste de função plaquetária: mede a queda na absorção da 
luz no plasma rico em plaquetas à medida que as plaquetas 
se agregam. 
Teste de fibrinólise: por uma trombelastografia ou 
trombelastometria avalia-se a presença de um estado 
hiperfibrinolítico. 
Dosagem de D-dímero: avalia presença de produtos de 
degradação de fibrina, que se aumentados indicam uma 
atividade sequencial de trombina e plasmina. 
Dosagem específica de fatores de coagulação