Farmacologia do Sistema Nervoso Central

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DESCRIÇÃO
Neste tema, será apresentada a farmacologia envolvida na terapia das principais doenças do
sistema nervoso central, por meio dos usos clínicos, mecanismos de ação, efeitos adversos e
interação medicamentosa de cada grupo farmacológico.
PROPÓSITO
Obter conhecimento sobre as características farmacológicas dos antidepressivos, ansiolíticos,
anticonvulsivantes, antipsicóticos e antiparkinsonianos, bem como sobre seus mecanismos de
ação.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Descrever os mecanismos básicos que envolvem a depressão, a ansiedade e a farmacologia
dos ansiolíticos e antidepressivos
MÓDULO 2
Reconhecer os fármacos que agem no controle das crises convulsivas, seus mecanismos de
ação, efeitos adversos e suas interações medicamentosas
MÓDULO 3
Identificar fármacos antipsicóticos e antiparkinsonianos, enfatizando seus efeitos
farmacológicos e suas utilizações terapêuticas de acordo com suas particularidades clínicas
INTRODUÇÃO
Drogas que atuam no sistema nervoso central (SNC) têm importante valor terapêutico,
podendo aliviar a dor, reduzir a febre, suprimir movimentos desordenados, induzir sono ou
excitação e reduzir o apetite. Esses fármacos, que agem seletivamente, podem ser usados
para tratar ansiedade, depressão, mania ou esquizofrenia, mesmo com a preservação da
consciência.
Medicamentos estimulantes socialmente aceitáveis e antiansiedade (ansiolíticos) contribuem
para a estabilidade emocional, o alívio da ansiedade e o prazer. No entanto, o uso excessivo
de tais drogas pode afetar a qualidade de vida quando não administradas de forma controlada.
A automedicação leva à dependência física e/ou a efeitos colaterais, como ocorre no uso de
drogas recreativas que estimulam o SNC. Compreender a base celular e molecular das
funções complexas e variadas do cérebro humano é apenas o começo para esclarecer como
uma droga ativa no SNC pode atuar em vários sítios com efeitos opostos.
Os estudos científicos do SNC têm dois objetivos sobrepostos: usar drogas para elucidar os
mecanismos que operam no SNC normal e desenvolver drogas para corrigir eventos
fisiopatológicos no SNC anormal. Ao longo deste tema, você conhecerá as principais classes
de fármacos que atuam nesse sistema, bem como seus respectivos mecanismos de ação,
efeitos adversos e suas interações medicamentosas e alimentares.
MÓDULO 1
 Descrever os mecanismos básicos que envolvem a depressão, a ansiedade e a
farmacologia dos ansiolíticos e antidepressivos
Para começar, assista ao vídeo a seguir, que apresenta os aspectos clínicos e sintomas da
depressão e da ansiedade.
NEUROQUÍMICA DA DEPRESSÃO
Alterações nos estados de humor e nas formas de interação com o ambiente refletem as
funções alteradas de regiões do encefalo através de suas comunicações sinápticas. O
comportamento depressivo é ligado à modulação dos níveis dos neurotransmissores
noradrenalina, dopamina e/ou serotonina liberados nas sinapses encefálicas, fazendo com que
a depressão seja a consequência de um defeito em um ou mais desses sistemas de
neurotransmissores.
 
Fonte: Peter Hermes Furian/ Shutterstock
NORADRENALINA
 
Fonte: EshanaPhoto / Shutterstock
DOPAMINA
 
Fonte: autor / Shutterstock
SEROTONINA
Na verdade, muitas drogas usadas atualmente para o tratamento da depressão têm em comum
o aumento da atividade dessas sinapses no sistema nervoso central.
 
Fonte: TanyaJoy / Shutterstock
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
Após o início do tratamento com medicamentos antidepressivos, geralmente há um "atraso
terapêutico" que dura de três a quatro semanas antes que uma resposta clínica seja evidente.
Alguns pacientes podem responder ao tratamento antidepressivo antes desse período; outros
podem exigir mais do que oito semanas para uma resposta adequada.
 SAIBA MAIS
Aproximadamente 60% dos pacientes deprimidos mostrarão uma redução de 50% nos
sintomas depressivos com tratamento de oito semanas, e 30% vão experimentar uma remissão
completa com o uso de um único antidepressivo.
Após o tratamento inicial bem-sucedido, uma fase de tratamento de manutenção de seis a
doze meses é típica, passando por uma retirada gradual. Caso o paciente apresente dois
episódios separados de depressão maior ou esteja cronicamente deprimido (ou seja, por um
período maior que dois anos), o tratamento ao longo da vida com um antidepressivo é
aconselhável.
INIBIDORES SELETIVOS DE RECAPTAÇÃO DE
SEROTONINA (ISRS)
Vários inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) foram introduzidos no
tratamento da depressão de 1984 a 1997, incluindo fluoxetina, paroxetina, sertralina,
citalopram, escitalopram e fluvoxamina. Todos os ISRS mostram uma melhoria clara na
margem de segurança terapêutica em comparação com os antidepressivos tricíclicos
(conheceremos mais adiante) e são muito mais seguros em caso de sobredosagem.
 
Fonte: Bacsica / Shutterstock
 Imagem representativa de estrutura molecular da fluoxetina.
Os ISRS são eficazes no tratamento da depressão maior, mas também são ansiolíticos com
eficácia comprovada no tratamento de ansiedade generalizada, pânico, ansiedade social e
transtornos obsessivo-compulsivos. A sertralina e a paroxetina também são utilizadas no
tratamento de transtorno de estresse pós-traumático, embora o tratamento dessa condição
continue sendo um grande desafio clínico.
MECANISMO DE AÇÃO
O tratamento com um ISRS bloqueia inicialmente a recaptação de serotonina e resulta em
neurotransmissão serotoninérgica aumentada e prolongada. Os ISRS usados clinicamente são
relativamente seletivos, apresentando maior disponibilidade sináptica de serotonina,
estimulando muitos subtipos de receptor 5-HT pós-sinápticos e receptores de terminais pré-
sinápticos, que regulam a atividade neuronal serotoninérgica e a liberação de serotonina.
 
Fonte: Autor/Shutterstock
 Imagem representativa da neurotransmissão serotoninérgica (acima) e dos efeitos dos
inibidores da receptação de serotonina (abaixo).
EFEITOS ADVERSOS
Os ISRS não causam grandes efeitos colaterais cardiovasculares, geralmente não apresentam
efeitos colaterais antimuscarínicos (boca seca, retenção urinária, confusão), não bloqueiam a
histamina ou os receptores α adrenérgicos e não são sedativos.
A estimulação excessiva dos receptores 5-HT2 no cérebro pode resultar em insônia, aumento
da ansiedade, irritabilidade e diminuição da libido, piorando efetivamente os sintomas
depressivos proeminentes. O excesso de atividade dos receptores 5-HT2 causa efeitos
colaterais sexuais, incluindo disfunção erétil, anorgasmia e retardo ejaculatório.
 
Fonte: fizkes / Shutterstock
A estimulação dos receptores 5-HT3 no SNC e na periferia contribui para os efeitos
gastrointestinais, que são geralmente limitados a náuseas, mas podem incluir diarreia e
vômitos. Alguns pacientes experimentam um aumento da ansiedade, especialmente com o
dosagem inicial de ISRS. Com o tratamento continuado, também relatam dificuldade na
realização de habilidades intelectuais e de concentração.
Ao contrário de outros ISRS, a paroxetina está associada a um risco aumentado de
malformações cardíacas congênitas. A venlafaxina também está associada a um risco
aumentado de complicações perinatais. Portanto, esses medicamentos não devem ser usados
em mulheres grávidas.
Uma consideração cuidadosa deve ser feita em relação ao uso desses medicações em
mulheres com desejo de iniciar uma gestação. Deve ser aconselhado evitar a gravidez
enquanto estiverem tomando os medicamentos, ou a medicação deve ser substituída em caso
de gestação.
 ATENÇÃO
A retirada súbita de antidepressivos pode precipitar uma síndrome de abstinência. Para os
ISRS, os sintomas de abstinência podem incluir tontura, dor de cabeça, nervosismo, náusea e
insônia. Essa síndrome de abstinência parece mais intensa para a paroxetina e venlafaxina em
comparação com outros antidepressivos, devido às suas meias-vidas relativamente curtas e,
no caso da paroxetina, pela falta de metabólitos.
INTERAÇÕESMEDICAMENTOSAS
A maioria dos antidepressivos, incluindo os ISRS, exibem interações medicamentosas com
base nas vias de metabolismo dos CYPs. A paroxetina e, em menor grau, a fluoxetina são
inibidores potentes de CYP2D6. Essa inibição pode resultar em desproporcional aumento nas
concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP2D6 quando as doses
dessas drogas são aumentadas.
Uma interação proeminente e o aumento da exposição aos antidepressivos tricílicos podem ser
observados durante uma coadministração desses fármacos. Inibidores da monoamino oxidase
(IMAO) aumentam os efeitos de ISRS devido à inibição do metabolismo da serotonina. A
administração simultânea dessas drogas pode produzir aumentos sinérgicos na serotonina
extracelular do cérebro, levando à síndrome da serotonina.
SÍNDROME DA SEROTONINA
Sintomas da síndrome da serotonina incluem hipertermia, rigidez muscular, mioclonia,
tremores, instabilidade autonômica, confusão e irritabilidade, o que pode progredir para
coma e morte. Outras drogas que podem induzir a síndrome da serotonina incluem
anfetaminas substituídas, como metilenodioximetanfetamina (ecstasy), que libera
serotonina diretamente nos terminais nervosos.
Para quase todos os ISRS, exceto a fluoxetina, pelo menos 14 dias devem se passar, após o
término de tratamento com um ISRS, antes de se iniciar o tratamento com um IMAO.
INIBIDORES DE RECAPTAÇÃO DE
SEROTONINA-NORADRENALINA (SNRI)
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Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
 Venlafaxina
Medicamentos com estrutura não tricíclica que inibem a recaptação de serotonina (SERT) e
noradrenalina (NET) foram aprovados para o tratamento de depressão, transtornos de
ansiedade e dor: venlafaxina e seu metabólito desmetilado, desvenlafaxina; duloxetina; e
milnaciprano (aprovados apenas para dor de fibromialgia).
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
 Duloxetina
As indicações terapêuticas fora da aprovação central incluem: incontinência urinária
(duloxetina), autismo, transtornos da compulsão alimentar periódica, episódios de calor,
síndromes de dor, distúrbios disfóricos pré-menstruais e transtornos de estresse pós-traumático
(venlafaxina). A duloxetina, além de ser aprovada para uso no tratamento de depressão e
ansiedade, também é usada para o tratamento de fibromialgia e dor neuropática associada a
neuropatia periférica.
MECANISMO DE AÇÃO
Os SNRI inibem a SERT e a NET. Dependendo da droga, da dose e da potência em cada local,
os SNRI causam neurotransmissão serotoninérgica e/ou noradrenérgica aumentada.
 
Fonte: Desenvolvido por Yduqs
 O mecanismo de ação dos inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina.
EFEITOS ADVERSOS
Os SNRI apresentam vantagens de segurança desejáveis sobre os antidepressivos tricíclicos e
têm um perfil de efeitos adversos semelhante ao dos ISRS, incluindo náuseas, constipação,
insônia, dores de cabeça e disfunção sexual. A formulação de liberação imediata de
venlafaxina pode induzir hipertensão diastólica. Esse efeito da venlafaxina pode não estar
associado simplesmente à inibição da NET, uma vez que a duloxetina não compartilha desse
efeito colateral.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Assim como os ISRS, os SNRI interagem com os IMAO da mesma forma. Sugere-se um
intervalo de 14 dias entre o término da terapia com IMAO e o início do tratamento com
venlafaxina. Um intervalo de apenas sete dias após a interrupção da venlafaxina é considerado
seguro antes de iniciar um IMAO.
A duloxetina tem um intervalo semelhante ao início após a terapia com IMAO, mas requer
apenas um período de espera de cinco dias para iniciar o tratamento com IMAO. A não
observância desses períodos de espera exigidos pode resultar na síndrome da serotonina,
conforme observado para os ISRS.
BUPROPIONA
A bupropiona é indicada para o tratamento da depressão, prevenção da sazonalidade do
transtorno depressivo e como um tratamento para quem deseja parar de fumar. A bupropiona
pode induzir distúrbios do sono e, em alguns pacientes, manter o estado de vigília. Por isso,
essa substância tem efeitos no eletroencefalograma do sono, que são opostos àqueles da
maioria dos medicamentos antidepressivos, podendo levar o paciente a apresentar insônia no
início do tratamento.
 
Fonte: Autor/Shutterstock
 Imagem representativa da estrutura molecular da bupropiona.
A bupropiona pode melhorar os sintomas do transtorno de deficit de atenção e hiperatividade
(TDAH) e tem sido usada para dor neuropática e perda de peso. Clinicamente, é amplamente
utilizada em combinação com ISRS para obter maior resposta antidepressiva. No entanto,
existem dados clínicos muito limitados que fornecem um forte suporte para essa prática.
 
Fonte: Desenvolvido por Yduqs
 Imagem representativa do mecanismo de ação da bupropiona.
MECANISMO DE AÇÃO
A bupropiona é discutida separadamente porque parece agir por meio de vários mecanismos.
Aumenta a neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica por meio da inibição de suas
recaptações; além disso, seu mecanismo de ação pode envolver a liberação pré-sináptica de
noradrenalina e dopamina.
EFEITOS ADVERSOS
Em doses maiores do que as recomendadas para depressão, o risco de convulsões aumenta
significativamente. O uso de formulações de liberação prolongada, muitas vezes, reduz a
concentração máxima observada após a dosagem e minimiza a chance de atingir níveis de
drogas associados a um risco aumentado de convulsões.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A principal via de metabolismo da bupropiona é através do CYP2B6. Embora não pareça haver
nenhuma evidência de metabolismo pelo CYP2D6, esse medicamento é frequentemente
administrado com ISRS. O potencial para interações com drogas metabolizadas por CYP2D6
deve ser mantido em mente até que a segurança da associação entre esses fármacos esteja
firmemente estabelecida.
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Devido ao seu potencial de causar efeitos adversos graves, os antidepressivos tricíclicos (TCA)
geralmente não são usados como medicamentos de primeira linha para o tratamento da
depressão, porém ainda são indicados no tratamento da depressão maior. Os TCA são a
primeira geração de antipsicóticos sinérgicos utilizados para o tratamento da depressão
psicótica.
Os TCA de amina terciária (por exemplo, doxepina, amitriptilina) foram usados por muitos anos,
em doses relativamente baixas, no tratamento de insônia. Além disso, devido ao papel da
noradrenalina e da serotonina na transmissão da dor, esses medicamentos são comumente
usados para tratar uma variedade de condições de dor.
 
Fonte: Bacsica / Shutterstock
 Imagem representativa da estrutura molecular da amitriptilina.
MECANISMO DE AÇÃO
O desenvolvimento dos ISRS e SNRI deriva da pronunciada ação dos TCA no antagonismo
dos transportadores de serotonina e norepinefrina. Além de agir inibindo a NET seletivamente
(desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina) ou SERT e NET (imipramina, amitriptilina),
essas drogas também bloqueiam outros receptores (H1 , 5-HT2 , α1 , e muscarínico).
 
Fonte: Blamb / Shutterstock
 Imagem representativa do efeito sináptico dos antidepressivos tricíclicos na modulação do
efeito da serotonina, noradrenalina, acetilcolina e histamina.
EFEITOS ADVERSOS
Os TCA são antagonistas potentes dos receptores H1 de histamina. O antagonismo do
receptor H1 contribui para os efeitos sedativos dos TCA. O antagonismo muscarínico dos
receptores de acetilcolina contribui para o sinal cognitivo, bem como para uma gama de efeitos
adversos mediados pelo sistema nervoso parassimpático (visão turva, boca seca, taquicardia,
constipação, dificuldade de urinar).
O antagonismo dos receptores adrenérgicos α1 contribui para a hipotensão ortostática e
sedação. O ganho de peso é outro efeito colateral dessa classe de antidepressivos. Como
outras drogas antidepressivas, os TCA também reduzem o limiar de convulsão.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Drogas que inibem o CYP2D6, como os ISRS, podem aumentar a exposiçãoplasmática de
TCA. Outras drogas que podem agir de forma semelhante são os agentes antipsicóticos
fenotiazínicos e outras substâncias com efeitos antimuscarínicos, anti-histamínicos e
antagonistas α adrenérgicos. Os TCAs podem potencializar as ações das aminas
simpaticomiméticas e não devem ser usados concomitantemente com os IMAO ou dentro de
14 dias após a interrupção do IMAO.
INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE (IMAO)
Os IMAO têm eficácia equivalente à dos TCA, mas raramente são usados no tratamento da
depressão por causa de sua toxicidade e das principais interações medicamentosas e
alimentares. Os IMAO aprovados para o tratamento da depressão incluem tranilcipromina,
fenelzina e isocarboxazida.
A selegilina está disponível como um adesivo transdérmico e é aprovada para uso no
tratamento da depressão. A administração transdérmica pode reduzir o risco de reações
hipertensivas associadas à dieta.
 
Fonte: Jü / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular da selegilina.
MECANISMO DE AÇÃO
Os IMAO são inibidores seletivos e irreversíveis da MAO-A e MAO-B, que estão localizadas na
mitocôndria e metabolizam as monoaminas, incluindo serotonina e noradrenalina. A selegilina
inibe MAO-B em doses mais baixas, com efeitos na MAO-A em doses mais elevadas.
EFEITOS ADVERSOS
As catecolaminas liberadas estimulam os receptores pós-sinápticos na periferia, aumentando a
pressão arterial a níveis perigosos. Esses episódios podem ser revertidos por medicamentos
anti-hipertensivos. Os inibidores da MAO-A são eficazes no tratamento da depressão. No
entanto, os inibidores da MAO-B, como a selegilina, são eficazes no tratamento da depressão
apenas quando administrados em doses que bloqueiam tanto MAO-A como MAO-B.
 
Fonte: Desenvolvido por Yduqs
 Esquema representativo do efeito das IMAO na regulação dos níveis de serotonina
sináptica.
Assim, esses dados enfatizam a importância de aumentar a disponibilidade sináptica de
serotonina e noradrenalina como eventos mediadores importantes para muitos medicamentos
antidepressivos. Outro problema sério com a administração crônica de IMAO, que envolve risco
de morte, é a hepatotoxicidade.
A crise hipertensiva decorrente de alimentos ou interações medicamentosas é uma das
toxicidades potencialmente fatais associadas ao uso dos IMAO. Alimentos que contêm tiramina
são um fator contribuinte. MAO-A dentro da parede intestinal e MAO-A e MAO-B no fígado
normalmente degradam a tiramina da dieta. No entanto, quando a MAO-A é inibida, a ingestão
de certos queijos, vinhos tintos, chucrute, favas e uma variedade de outros alimentos contendo
tiramina leva ao acúmulo de tiramina em terminações nervosas adrenérgicas e vesículas de
neurotransmissores e induz norepinefrina e liberação de epinefrina.
 
Fonte: kuvona / Shutterstock
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Muitas interações medicamentosas levam a contraindicações para o uso simultâneo com
IMAO. Depressores do SNC, incluindo meperidina e outros narcóticos, álcool e os agentes
anestésicos não devem ser usados com os IMAO. Meperidina e outros agonistas opioides em
combinação com IMAO também induzem a síndrome da serotonina.
Os ISRS e SNRI são contraindicados em associação com os IMAO para evitar a síndrome da
serotonina. Em geral, outros antidepressivos, como TCA e a bupropiona, também devem ser
evitados em pacientes que tomam IMAO.
 
Fonte: pathdoc / Shutterstock
FÁRMACOS ANSIOLÍTICOS
Uma variedade de agentes e classes de drogas fornece efeitos ansiolíticos. Os tratamentos
primários para transtornos relacionados à ansiedade incluem ISRS, SNRI, benzodiazepínicos,
azipirona, buspirona e antagonistas beta-adrenérgicos. Historicamente, os TCA,
particularmente clomipramina e IMAO, têm sido usados para o tratamento de alguns
transtornos relacionados à ansiedade, mas seu uso foi substituído pelo de drogas com menor
toxicidade.
Os ISRS e a venlafaxina são bem tolerados; além de sua atividade antidepressiva, eles
também apresentam atividade ansiolítica no tratamento crônico da ansiedade. Os
benzodiazepínicos são ansiolíticos eficazes no tratamento agudo e crônico da ansiedade. Há
preocupação em relação ao seu uso devido a seu potencial de dependência e abuso, bem
como aos efeitos negativos na cognição e na memória.
A buspirona é eficaz após o tratamento crônico com os ISRS. Ela atua por meio do sistema
serotoninérgico, no qual é um agonista parcial dos receptores 5-HT1A. A buspirona também
tem efeitos antagônicos nos receptores D2 da dopamina, mas a relação entre esse efeito e
suas ações clínicas é incerta.
Os antagonistas β adrenérgicos, particularmente aqueles com maior lipofilicidade (por exemplo,
propranolol e nadolol), são ocasionalmente usados para ansiedade de desempenho, como
medo de falar em público; seu uso é limitado devido a efeitos colaterais significativos, como
hipotensão. O anti-histamínico hidroxizina e vários agentes sedativos-hipnóticos têm sido
usados como ansiolíticos, mas geralmente não são recomendados por causa de seus perfis de
efeitos colaterais.
A hidroxizina, que produz sedação de curto prazo, tem sido usada em pacientes que não
podem utilizar outros tipos de ansiolíticos (por exemplo, aqueles com histórico de uso de
drogas ou abuso de álcool, casos em que os benzodiazepínicos devem ser evitados).
ASPECTOS CLÍNICOS DAS DROGAS
ANSIOLÍTICAS
A escolha do tratamento farmacológico para a ansiedade é ditada pelos distúrbios específicos
de ansiedade e pela necessidade clínica de efeitos ansiolíticos agudos. Entre os ansiolíticos
comumente usados, apenas os benzodiazepínicos e antagonistas β adrenérgicos são
agudamente eficazes; o uso de antagonistas β adrenérgicos é geralmente limitado ao
tratamento da ansiedade situacional. O tratamento crônico com ISRS, SNRI e buspirona é
necessário para produzir e manter os efeitos ansiolíticos.
Os ISRS e o SNRI venlafaxina são tratamentos de primeira linha para a maioria dos tipos de
transtornos de ansiedade; a fluvoxamina é aprovada apenas para o transtorno obsessivo-
compulsivo. Outras drogas com ação na neurotransmissão serotonérgica, incluindo trazodona,
nefazodona e mirtazapina, também são utilizadas no tratamento de transtornos de ansiedade.
 SAIBA MAIS
Tanto ISRS como SNRI são benéficos em condições específicas de ansiedade, como
transtorno de ansiedade generalizada, fobias sociais, transtorno obsessivo-compulsivo e
transtorno do pânico. Os fármacos barbitúricos tornaram-se, em grande parte, obsoletos, e seu
uso passou a limitar-se à anestesia e ao tratamento de epilepsia (veremos mais adiante).
Atuam por ligação em sítio específico no receptor de GABA-A, aumentando a afinidade desse
neurotransmissor inibitório do SNC.
BUSPIRONA
Como os ISRS, a buspirona requer tratamento crônico para eficácia terapêutica. Além disso,
esse fármaco carece de muitos dos outros efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos: não
é um anticonvulsivante, relaxante muscular ou sedativo e não prejudica desempenho
psicomotor nem causa dependência.
 
Fonte: Emeldir / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular da buspirona.
 
Fonte: Desenvolvido por Yduqs
 Imagem representativa do mecanismo de ação da buspropriona no controle da ansiedade.
A buspirona tem alta afinidade pelos receptores serotoninérgicos do subtipo 5-HT1A e não
interage com receptores benzodiazepínicos ou GABAérgicos. É principalmente eficaz no
tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, mas não de outros transtornos de
ansiedade.
Na verdade, os pacientes com transtorno do pânico frequentemente observam aumento agudo
na ansiedade após o início do tratamento com buspirona. Isso pode ser resultado do fato de
que a buspirona causa aumento nas taxas de disparo do locus coeruleus, sendo parte
fundamental da fisiopatologia do transtorno do pânico.
BENZODIAZEPÍNICOS
Quando um efeito ansiolítico imediato é desejado, os benzodiazepínicos são tipicamente
indicados na primeira linha do tratamento. Benzodiazepínicoscomo alprazolam,
clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam e oxazepam são eficazes no
tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico e ansiedade
situacional.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
 Imagem representativa da estrutura molecular do clonazepam.
Além de seus efeitos ansiolíticos, os benzodiazepínicos produzem efeitos sedativos, hipnóticos,
anestésicos, anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Esses fármacos prejudicam o
desempenho cognitivo e a memória, afetam adversamente o controle motor e potencializam os
efeitos de outros sedativos, incluindo o álcool.
Os efeitos ansiolíticos dessa classe de droga são mediados por interações alostéricas com o
receptor GABA-A. O principal efeito ansiolítico dos benzodiazepínicos é o aumento dos efeitos
inibitórios do neurotransmissor GABA.
RECEPTOR GABA-A
O receptor GABA-A tem um sítio de ligação para os benzodiazepínicos. Quando ativado,
o receptor GABA-A promove a permeabilidade de íons cloreto e, consequentemente,
reduz a excitabilidade da membrana pós-sináptica.
 
Fonte: Designua / Shutterstock
As preocupações em relação ao uso de benzodiazepínicos no tratamento da ansiedade são a
habituação, a dependência e o abuso. Pacientes com certos transtornos de personalidade ou
histórico de uso de drogas ou abuso de álcool são particularmente suscetíveis à dependência
de benzodiazepínicos.
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No entanto, o risco da dependência deve ser equilibrado com a necessidade do tratamento,
uma vez que os benzodiazepínicos são eficazes no tratamento a curto e longo prazos em
pacientes com crises de ansiedade sustentadas ou recorrentes. Além disso, a descontinuação
prematura de benzodiazepínicos, na ausência de outros tratamentos farmacológicos, resulta
em alta taxa de recidiva.
A retirada dos benzodiazepínicos após o tratamento crônico, particularmente aqueles de curto
período, pode incluir aumento da ansiedade e crises convulsivas. Por esse motivo, é
importante que a descontinuação seja realizada de maneira gradual.
 ATENÇÃO
Os benzodiazepínicos causam muitos efeitos adversos, incluindo sedação, problemas leves de
memória, diminuição do estado de alerta e lentidão no tempo de reação (que pode causar
acidentes). Problemas de memória incluem deficits visoespaciais, mas se manifestam
clinicamente de várias maneiras, incluindo dificuldade de encontrar palavras.
Ocasionalmente, podem ocorrer reações paradoxais com benzodiazepínicos, como aumento
da ansiedade, às vezes atingindo proporções de ataque de pânico, irritabilidade, agressão ou
desinibição comportamental e reações amnésicas. Em idosos, os benzodiazepínicos
aumentam o risco de quedas e devem ser usados com cautela.
Esses medicamentos são mais seguros do que os sedativos hipnóticos clássicos em casos de
superdosagem e, normalmente, são fatais apenas se combinados com outros depressores do
SNC.
Os benzodiazepínicos têm potencial de serem usados como droga de abuso, embora sua
capacidade seja consideravelmente inferior à de outros agentes sedativos-hipnóticos. Quando
esses agentes são utilizados com esse fim, geralmente ocorre um padrão de abuso de
múltiplas drogas. Na verdade, o principal motivo para o uso indevido desses agentes
geralmente são as tentativas fracassadas de controlar a ansiedade.
 SAIBA MAIS
A tolerância aos efeitos ansiolíticos se desenvolve com a administração crônica, como
resultado de quando alguns pacientes aumentam a dose de benzodiazepínicos com o tempo.
Idealmente, os benzodiazepínicos devem ser usados em curtos períodos de tempo e em
conjunto com outros medicamentos (por exemplo, ISRS) ou psicoterapias baseadas em
evidências (por exemplo, terapia cognitivo-comportamental para transtornos de ansiedade).
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. COM RELAÇÃO AOS EFEITOS COLATERAIS DA FLUOXETINA, É
CORRETO AFIRMAR QUE ESTÃO INCLUÍDOS:
A) Elevação de prolactina e diminuição dos níveis de testosterona.
B) Perda de libido e disfunção erétil.
C) Hipnose e depressão medular.
D) Dor epigástrica, ansiedade, constipação e retenção urinária.
2. UM HOMEM DE 18 ANOS DE IDADE É DIAGNOSTICADO COM
DEPRESSÃO MAIOR. ELE TAMBÉM TEM EPILEPSIA IDIOPÁTICA. QUAL
DOS SEGUINTES AGENTES É CONTRAINDICADO PARA ESSE
PACIENTE?
A) Bupropiona.
B) Fluoxetina.
C) Mirtazapina.
D) Venlafaxina.
GABARITO
1. Com relação aos efeitos colaterais da fluoxetina, é correto afirmar que estão incluídos:
A alternativa "B " está correta.
 
Com o uso da fluoxetina, teremos como efeito a estimulação excessiva dos receptores 5-HT2
do cérebro, levando à diminuição da libido e à disfunção erétil.
2. Um homem de 18 anos de idade é diagnosticado com depressão maior. Ele também
tem epilepsia idiopática. Qual dos seguintes agentes é contraindicado para esse
paciente?
A alternativa "A " está correta.
 
O uso da bupropiona tem como efeito adverso o risco de convulsões, sendo contraindicado
para pacientes com epilepsia.
MÓDULO 2
 Reconhecer os fármacos que agem no controle das crises convulsivas, seus
mecanismos de ação, efeitos adversos e suas interações medicamentosas
As convulsões epilépticas costumam causar comprometimento temporário de consciência,
levando o indivíduo ao risco de prejuízo no desempenho nos estudos e no trabalho. O
tratamento é sintomático na medida em que os medicamentos disponíveis inibem convulsões,
mas não há profilaxia eficaz nem cura para essa doença. A manutenção da medicação é um
importante problema devido à necessidade de terapia de longo período, associada aos efeitos
indesejáveis de muitas drogas.
 
Fonte: Kateryna Kon /Shutterstock
Os mecanismos de ação dos medicamentos anticonvulsivantes dividem-se em três categorias
principais:
PRIMEIRO MECANISMO
Limitar o disparo repetitivo e sustentado de neurônios por meio da manutenção dos canais de
sódio ativados por voltagem em estado inativado.
SEGUNDO MECANISMO
Parece envolver inibição sináptica mediada por ácido γ-aminobutírico (GABA).
TERCEIRO MECANISMO
Drogas eficazes contra crises de ausência, uma forma menos comum de crise epiléptica,
atuam com um terceiro mecanismo: inibição dos canais de cálcio ativados por voltagem,
responsáveis pelas correntes de Ca2+ do tipo T.
Embora muitos tratamentos estejam disponíveis, esforços estão sendo dedicados a esclarecer
as causas genéticas e os mecanismos celulares e moleculares pelos quais um cérebro
normalmente se torna epiléptico.
TERMINOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO DO
PADRÃO EPILÉPTICO
O termo convulsão se refere a uma alteração transitória de comportamento cerebral, devido ao
disparo desordenado, sincrônico e rítmico de uma população de neurônios cerebrais. O termo
epilepsia refere-se a um distúrbio da função cerebral caracterizado pela ocorrência periódica e
imprevisível de convulsões.
Os agentes farmacológicos de uso clínico atual inibem convulsões e, portanto, são referidos
como medicamentos anticonvulsivantes. Acredita-se que as convulsões surjam do córtex
cérebral, e não de outras estruturas do sistema nervoso central (SNC), como tálamo, tronco
cerebral ou cerebelo, mas esse assunto ainda causa controvérsias científicas.
As crises epilépticas foram classificadas em convulsões parciais, aquelas começando
focalmente em um local cortical, e convulsões generalizadas, aquelas que envolvem
amplamente ambos hemisférios desde o início da crise.
 
Fonte: Designua / Shutterstock
As manifestações comportamentais de uma convulsão são determinadas pelas funções
normalmente desempenhadas pela região cortical em que a crise surge. Por exemplo, uma
convulsão envolvendo o córtex motor está associada ao movimento clônico da parte do corpo
controlada por essa região do córtex.
A maioria das convulsões parciais se originam do lobo temporal. Exemplos de convulsões
generalizadas incluem ausência, convulsões mioclônicas e convulsões tônico-clônicas. O tipo
de epilepsia é um determinante para a escolha da droga utilizada na terapia.
 
Fonte: Anônimo / Medpri
MEDICAMENTOSANTIEPILÉPTICOS
A droga anticonvulsivante ideal precisa suprimir todas as convulsões sem causar qualquer tipo
de efeito indesejado. Infelizmente, as drogas usadas atualmente não apenas falham em
controlar a atividade convulsiva em alguns pacientes, mas frequentemente causam efeitos
indesejáveis, que variam desde um comprometimento mínimo do SNC até a morte por anemia
aplástica ou insuficiência hepática.
 
Fonte: Zerbor / Shutterstock
O clínico que trata pacientes com epilepsia é confrontado com a tarefa de selecionar o
medicamento apropriado ou a combinação de drogas que melhor controlem as convulsões com
um nível aceitável de efeitos adversos. Como regra geral, o controle total das crises pode ser
alcançado em até 50% dos pacientes, enquanto outros 25% podem ter melhoras significativas.
O grau de sucesso varia em função do tipo de crise, causa e outros fatores.
 ATENÇÃO
Para minimizar a toxicidade, o tratamento com um único medicamento é preferível. Se as
convulsões não forem controladas com o agente inicial em concentrações plasmáticas
adequadas, a substituição por um segundo medicamento é preferível. No entanto, a terapia
com vários medicamentos pode ser necessária, especialmente quando dois ou mais tipos de
crises ocorrem no mesmo paciente. O regime terapêutico final deve ser determinado por
avaliação clínica de efeito e toxicidade.
Para compreender a escolha do anticonvulsivante, assista ao vídeo a seguir.
FENITOÍNA
A fenitoína é um dos agentes anticonvulsivantes mais amplamente usados, sendo eficaz contra
crises parciais e convulsões tônico-clônicas, mas não para as crises de ausência. A fenitoína
exerce um efeito anticonvulsivante sem causar depressão geral do SNC. Em doses tóxicas,
pode produzir sinais excitatórios e, em níveis letais, levar a um tipo de rigidez descerebrada.
 
Fonte: Harbin / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular da fenitoína.
O efeito mais significativo da fenitoína se dá por meio de sua capacidade de modificar o padrão
de disparo neuronal que medeia o efeito máximo das convulsões. A fase tônica característica
pode ser abolida completamente, mas a crise clônica residual pode ser exagerada e
prolongada.
MECANISMO DE AÇÃO
A fenitoína limita o disparo repetitivo de potenciais de ação evocados por uma despolarização
sustentada. Esse efeito é mediado por uma desaceleração da taxa de recuperação de canais
de sódio ativados por voltagem, mantidos na sua conformação inativada e bloqueando a
condução do potencial de ação através do axônio.
 
Fonte: Designua / Shutterstock
 Esquema de canais ativados por voltagem.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos tóxicos da fenitoína dependem da via de administração, da duração da exposição e
da dosagem. Quando a fosfenitoína, uma pró-droga solúvel em água, é administrada por via
intravenosa no tratamento de emergência do estado de mal epiléptico, os sinais tóxicos mais
notáveis são: arritmias cardíacas com ou sem hipotensão e/ou depressão do SNC.
Embora a toxicidade cardíaca ocorra com mais frequência em pacientes mais velhos e
naqueles com doença cardíaca conhecida, também pode se desenvolver em pacientes jovens
e saudáveis. A sobredosagem oral aguda resulta principalmente em sinais que se referem ao
cerebelo e ao sistema vestibular; altas doses têm sido associadas à atrofia cerebelar marcada.
Os efeitos tóxicos associados ao tratamento crônico também são efeitos cerebelares
vestibulares relacionados à dose, mas também incluem outros efeitos do SNC, como:
alterações comportamentais, aumento da frequência de convulsões, sintomas gastrointestinais,
hiperplasia gengival, osteomalácia e anemia megaloblástica.
A hiperplasia gengival ocorre em 20% de todos os pacientes durante a terapia crônica e é
provavelmente a manifestação mais comum de toxicidade da fenitoína em crianças e
adolescentes. As reações de hipersensibilidade incluem erupção cutânea morbiliforme em 2%
a 5% dos pacientes e, ocasionalmente, reações cutâneas mais graves, incluindo síndrome de
Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
 ATENÇÃO
O crescimento excessivo do tecido gengival parece envolver colágeno alterado pelo
metabolismo. A fenitoína também aumenta o metabolismo da vitamina K e reduz a
concentração de proteínas dependentes dessa vitamina, que são importantes para o
metabolismo normal do Ca2+ no osso. Isso pode explicar por que a osteomalácia nem sempre
é melhorada pela administração de vitamina D.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A administração simultânea de qualquer medicamento metabolizado por CYP2C9 ou CYP2C10
pode aumentar a concentração plasmática de fenitoína, diminuindo sua taxa de metabolização.
A carbamazepina pode aumentar o metabolismo da fenitoína, causando diminuição bem
documentada na concentração de fenitoína sanguínea. Por outro lado, a fenitoína reduz a
concentração plasmática de carbamazepina.
CARBAMAZEPINA
A carbamazepina foi inicialmente aprovada como agente anticonvulsivante em 1974. Tem sido
empregada, no entanto, desde 1960 no tratamento da neuralgia do trigêmeo. Atualmente, é
considerada um medicamento primário para o tratamento de convulsões tônico-clônicas e
convulsões parciais simples e complexas.
 
Fonte: Harbin / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular da carbamazepina.
Os efeitos da carbamazepina em humanos se assemelham aos da fenitoína de muitas
maneiras. A carbamazepina tem sido utilizada para produzir respostas terapêuticas em
pacientes maníaco-depressivos, incluindo alguns nos quais o carbonato de lítio não é eficaz.
Utilizada em doses terapêuticas, a carbamazepina não apresenta efeitos sedativos.
MECANISMO DE AÇÃO
Como a fenitoína, a carbamazepina limita os disparos repetitivos de potenciais de ação
evocados por uma despolarização sustentada. Isso parece ser mediado por uma
desaceleração da taxa de recuperação de canais de sódio ativados por voltagem, mantidos na
sua conformação inativada e bloqueando a condução do potencial de ação através do axônio.
EFEITOS ADVERSOS
A intoxicação aguda por carbamazepina pode resultar em estupor ou coma, hiperirritabilidade,
convulsões e depressão respiratória. Durante a terapia de longo tempo, os efeitos adversos
mais frequentes da droga incluem: sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e visão turva. A
frequência das convulsões pode aumentar, especialmente com sobredosagem.
Outros efeitos adversos incluem: náuseas, vômitos, toxicidade hematológica grave (anemia
aplástica, agranulocitose) e reações de hipersensibilidade (reações cutâneas perigosas,
eosinofilia, linfadenopatia, esplenomegalia). Uma complicação tardia da terapia com
carbamazepina é a retenção de água, com diminuição da osmolalidade e concentração de
sódio no plasma, especialmente em pacientes idosos com doença cardíaca.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Fenobarbital, fenitoína e valproato podem aumentar o metabolismo da carbamazepina por
indução do CYP3A4; a carbamazepina pode aumentar a biotransformação da fenitoína. A
administração simultânea de carbamazepina pode reduzir as concentrações de valproato,
lamotrigina e topiramato. O metabolismo da carbamazepina pode ser inibido por propoxifeno,
eritromicina, cimetidina, fluoxetina e isoniazida.
OXCARBAZEPINA
A oxcarbazepina (10,11-dihidro-10- oxocarbamazepina) é um ceto análogo da carbamazepina.
A oxcarbazepina é uma pró-droga convertida em seu principal metabólito ativo, um 10-mono-
hidroxi derivado, que é inativado pela conjugação do glicuronídeo e eliminado pela excreção
renal.
 
Fonte: Harbin / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular da oxcarbamazepina.
Esse fármaco foi aprovado como monoterapia ou terapia adjuvante das convulsões parciais em
adultos, como monoterapia para convulsões parciais em crianças de 4 a 16 anos e como
terapia adjuvante em crianças de 2 anos de idade ou mais com epilepsia. Seu mecanismo de
ação é semelhante ao da carbamazepina.
 VOCÊ SABIA
A oxcarbazepina é um indutor enzimático menos potente doque seu análogo. A substituição de
oxcarbazepina por carbamazepina está associada a níveis aumentados de fenitoína e ácido
valproico, provavelmente pela redução da indução de enzimas hepáticas. A oxcarbazepina não
induz as enzimas hepáticas envolvidas em sua própria degradação. Embora não pareça reduzir
o efeito anticoagulante da varfarina, induz o CYP3A e, portanto, diminui níveis plasmáticos de
anticoncepcionais orais esteroides.
FENOBARBITAL
O fenobarbital foi o primeiro agente anticonvulsivante eficaz. Tem toxicidade relativamente
baixa, é barato e ainda é um dos medicamentos mais eficazes e amplamente utilizados para
esse fim. A maioria dos barbitúricos tem propriedades anticonvulsivantes; no entanto, apenas
alguns desses agentes, como fenobarbital, exercem ação máxima no controle da convulsão em
doses abaixo das necessárias para a hipnose, o que determina sua utilidade clínica como
agente anticonvulsivante.
 
Fonte: Harbinary / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular do fenobarbital.
 VOCÊ SABIA
O fenobarbital é um agente eficaz para crises tônico-clônicas generalizadas e parciais. Sua
eficácia, a baixa toxicidade e o baixo custo o tornam um importante agente para esses tipos de
epilepsia. No entanto, tem efeitos sedativos, e sua tendência a alterar o estado de alerta em
crianças reduziu seu uso como fármaco de primeira escolha no tratamento das epilepsias
infantis.
MECANISMO DE AÇÃO
O mecanismo pelo qual o fenobarbital inibe as convulsões envolve a potencialização da
inibição sináptica por meio de uma ação no receptor GABA-A. Em níveis que excedem as
concentrações terapêuticas, o fenobarbital também limita disparos repetitivos sustentados; isso
pode estar associado a alguns dos efeitos anticonvulsivantes encontrados em concentrações
mais altas de fenobarbital e alcançados durante a terapia do estado de mal epiléptico.
 ATENÇÃO
Mecanismo de ação dos barbitúricos. São agonistas dos receptores GABA-A, promovendo sua
abertura e a permeabilidade de cloreto para citosol e limitando disparos pós-sinápticos.
 
Fonte: Desenvolvido por Yduqs
EFEITOS ADVERSOS
A sedação é o efeito indesejado mais frequente do fenobarbital, normalmente presente na
maioria dos pacientes no início da terapia, mas a tolerância se desenvolve durante o
tratamento crônico. Nistagmo e ataxia ocorrem em dosagem excessiva. O fenobarbital pode
produzir irritabilidade e hiperatividade em crianças e agitação e confusão em idosos.
NISTAGMO
Oscilações repetidas e involuntárias em sentido horizontal de um ou dos dois olhos.
ATAXIA
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javascript:void(0)
Perda de controle muscular ao executar movimentos voluntários.
CONCENTRAÇÕES DO FENOBARBITAL NO PLASMA
Durante a terapia de longo tempo em adultos, a concentração plasmática de fenobarbital é, em
média, 10 μg/mL por dose diária de 1 mg/kg; em crianças, o valor é 5-7 μg/mL por 1 mg/kg.
Embora não exista uma relação precisa entre os resultados terapêuticos e a concentração da
droga no plasma, concentrações plasmáticas de 10 a 35 μg/mL são geralmente recomendadas
para o controle das crises convulsivas.
A relação entre a concentração plasmática do fenobarbital e os efeitos adversos varia com o
desenvolvimento da tolerância. Sedação, nistagmo e ataxia geralmente estão ausentes em
concentrações abaixo de 30 μg/mL durante a terapia de longo período, mas os efeitos
adversos podem ser aparentes por vários dias em concentrações mais baixas, quando a
terapia é iniciada ou sempre que a dosagem é aumentada.
Concentrações maiores que 60 μg/mL podem estar associadas à intoxicação acentuada no
indivíduo não tolerante. Uma vez que uma toxicidade comportamental significativa pode estar
presente, apesar da ausência de sinais evidentes de toxicidade, a tendência de manter
pacientes, principalmente crianças, que recebem doses excessivamente altas do fenobarbital
deve ser evitada.
 ATENÇÃO
A concentração plasmática do fenobarbital deve ser aumentada acima de 30-40 μg/mL apenas
se o aumento for adequadamente tolerado e somente se contribuir significativamente para o
controle das crises.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações entre o fenobarbital e outras drogas geralmente envolvem a indução do CYP pelo
fenobarbital. A interação entre a fenitoína e o fenobarbital é variável. Concentrações do
fenobarbital no plasma podem estar elevadas em até 40% durante a administração
concomitante com ácido valproico.
ÁCIDO VALPROICO
As propriedades anticonvulsivantes do ácido valproico foram descobertas acidentalmente
quando o fármaco era empregado como um veículo para outros compostos que foram sendo
investigados na terapia anticonvulsivante. Como a fenitoína e a carbamazepina, o valproato
inibe a propagação do potencial de ação. O valproato é um medicamento anticonvulsivante de
amplo espectro eficaz no tratamento de ausência, convulsões mioclônicas, parciais e tônico-
clônicas.
 
Fonte: Harbin / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular do ácido valproico.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O ácido valproico produz efeitos semelhantes aos da fenitoína e da carbamazepina. Seu efeito
parece se dar por meio da desaceleração da taxa de recuperação de canais de sódio ativados
por voltagem, mantidos na sua conformação inativada e bloqueando a condução do potencial
de ação através do axônio. Pode limitar os disparos repetitivos e sustentados, reduzindo as
correntes de cálcio do tipo T e contribuindo para a eficácia do ácido valproico no controle das
crises parciais, tônico-clônicas e crises de ausência, respectivamente.
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CORRENTES DE CÁLCIO DO TIPO T
São correntes implicadas no controle da liberação de neurotransmissores nas sinapses,
como acetilcolina e serotonina, entre outros. As correntes do tipo T têm papel importante
nas descargas rítmicas das crises epilépticas generalizadas de ausência.
 
Fonte: Desenvolvido por Yduqs
 ATENÇÃO
Mecanismo de ação do ácido valproico na indução da manutenção dos canais de sódio
dependentes de voltagem em sua conformação inativa e na inibição das correntes de cálcio do
tipo T.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos mais comuns são sintomas transitórios gastrointestinais, incluindo
anorexia, náusea e vômito. Os efeitos no SNC incluem sedação, ataxia e tremor; esses
sintomas ocorrem com pouca frequência e geralmente respondem a uma diminuição abrupta
na dosagem. Erupção cutânea, alopecia, estimulação do apetite e o ganho de peso foram
observados no tratamento crônico com ácido valproico em alguns pacientes.
O ácido valproico tem vários efeitos na função hepática. A elevação das transaminases
hepáticas no plasma é observada em até 40% dos pacientes e frequentemente ocorre de forma
assintomática durante os primeiros meses de terapia.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O valproato inibe, principalmente, o metabolismo de medicamentos que são substratos do
CYP2C9, incluindo fenitoína e fenobarbital. O valproato também inibe a UGT e, portanto, o
metabolismo da lamotrigina e do lorazepam. Uma alta proporção de valproato está ligada à
albumina, e as altas concentrações sanguíneas dessa droga resultam na redução da ligação
da fenitoína e do valproato com a albumina.
A administração simultânea de valproato e clonazepam foi associada com o desenvolvimento
do estado de ausência de epilepsia; no entanto, essa complicação parece ser rara.
BENZODIAZEPÍNICOS
Os benzodiazepínicos são usados, principalmente, como sedativos e ansiolíticos, conforme
abordamos no módulo anterior. Aqui, estudaremos seu uso na terapia das epilepsias. Um
grande número de benzodiazepínicos têm propriedades anticonvulsivantes, mas apenas o
clonazepam foi aprovado no tratamento crônico de certos tipos de convulsões.
O diazepam e o lorazepam são muito utilizados no controle do estado de mal epiléptico, ou
seja, o diazepam é o fármaco de primeira escolha em pacientes com quadro de epilepsia ativa.
 
Fonte: Rhododendronbusch / Wikipedia
 Imagem representativa da estruturamolecular do diazepam.
 
Fonte: Syda Productions / Shutterstock
O clonazepam é útil na terapia da ausência, bem como em convulsões mioclônicas em
crianças. No entanto, a tolerância aos seus efeitos anticonvulsivantes geralmente se
desenvolve após o período de um a seis meses de administração, quando alguns pacientes
não respondem mais ao clonazepam em qualquer dosagem. O clonazepam intranasal spray é
designado como monoterapia para episódios agudos e recorrentes de crises convulsivas.
Embora o diazepam seja um agente eficaz para o tratamento do estado epiléptico, sua curta
duração de ação é uma desvantagem, levando ao uso mais frequente de lorazepam.
MECANISMO DE AÇÃO
As ações anticonvulsivantes dos benzodiazepínicos, bem como outros efeitos que ocorrem em
doses não sedativas, resultam, em grande parte, da sua capacidade de potencializar a ação do
GABA na inibição sináptica. Os benzodiazepínicos atuam em subconjuntos de receptores
GABA-A e aumentam a frequência, mas não a duração, da abertura dos canais de Cl- ativados
por GABA.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos da terapia oral de longa duração com clonazepam são
sonolência e letargia, que ocorrem em 50% dos pacientes. Porém, a tolerância frequentemente
se desenvolve com a administração contínua. Incoordenação e ataxia são menos frequentes
quando o clonazepam é administrado em curto ou longo períodos.
 
Fonte: StreetonCamara / Shutterstock
GABAPENTINA E PREGABALINA
A gabapentina e a pregabalina são drogas anticonvulsivantes que consistem em uma molécula
de GABA covalentemente ligada a um anel de ciclohexano lipofílico ou isobutano,
respectivamente. A gabapentina foi desenvolvida para ser um agonista de GABA centralmente
ativo por apresentar alta lipossolubilidade e facilitar sua passagem através da barreira
hematoencefálica.
Essas drogas são eficazes no tratamento das crises parciais, com e sem generalização
secundária, mas, atualmente, a gabapentina vem sendo utilizada no controle da dor neuronal e
da enxaqueca crônica.
MECANISMO DE AÇÃO
Apesar de seu desenvolvimento inicial para agir como agonistas do receptor GABA-A, a
gabapentina e a pregabalina não mimetizam o efeito do GABA. Esses compostos se ligam com
alta afinidade a uma proteína de membranas, com uma sequência de aminoácidos idêntica à
da subunidade α2δ-1 do canal de cálcio. Acredita-se que os efeitos anticonvulsivantes da
gabapentina são mediados pela proteína α2δ-1.
EFEITOS ADVERSOS
No geral, a gabapentina é bem tolerada terapeuticamente, apresentando os efeitos adversos
mais comuns de sonolência, tontura, ataxia (Prejuízo no equilíbrio ou na coordenação
motora) e fadiga. Esses efeitos geralmente são de gravidade leve a moderada, e são
reduzidos dentro de duas semanas após o início do tratamento.
LAMOTRIGINA
A lamotrigina é um derivado da feniltriazina inicialmente desenvolvido como um agente
antifolato, baseado no princípio errôneo de que a redução do folato efetivamente reduziria as
crises convulsivas.
 
Fonte: Harbin / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular da lamotrigina.
A lamotrigina é utilizada na monoterapia e na terapia complementar de convulsões tônico-
clônicas parciais e generalizadas em adultos, e síndrome de Lennox-Gastaut em crianças e
adultos. A síndrome de Lennox-Gastaut é um distúrbio da infância caracterizado por vários
tipos de convulsões, retardo mental e refratariedade à medicação anticonvulsiva.
A monoterapia com lamotrigina em convulsões tônico-clônicas generalizadas ou parciais
recém-diagnosticadas é equivalente à realizada com carbamazepina ou fenitoína.
MECANISMO DE AÇÃO
A lamotrigina age por mecanismos semelhantes aos da fenitoína e da carbamazepina. Por
esse motivo, é utilizada terapeuticamente no controle das convulsões parciais e
secundariamente generalizadas. No entanto, a lamotrigina é eficaz contra um espectro mais
amplo de convulsões do que a fenitoína e a carbamazepina, sugerindo que a lamotrigina pode
ter outras ações, além de regular a recuperação da inativação dos canais de sódio.
 
Fonte: Desenvolvido por Yduqs
 Lamotrigina mantém o canal de sódio dependente de voltagem na sua conformação
inativada, reduzindo a propagação de impulsos nervosos.
EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos mais comuns são: tonturas, ataxia, visão turva ou dupla, náusea, vômito e
erupção. Alguns casos de síndrome de Stevens Johnson e coagulação intravascular
disseminada foram relatados com o uso da lamotrigina.
STEVENS JOHNSON
A síndrome de Stevens Johnson é caraterizada por reações de hipersensibilidade
cutânea grave.
TOPIRAMATO
O topiramato é um fármaco anticonvulsivante utilizado como monoterapia inicial (em pacientes
com pelo menos dez anos) e como terapia adjuvante (em pacientes a partir de dois anos de
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idade) em crises tonico-clônicas generalizadas, na síndrome de Lennox-Gastaut em
pacientes com dois anos de idade ou mais e na profilaxia da enxaqueca em adultos.
SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT
A síndrome de Lennox-Gastaut caracteriza-se por ser uma crise epiléptica pediátrica
grave.
 
Fonte: UnicornFightCluba / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular no topiramato.
MECANISMOS DE AÇÃO
O topiramato reduz as correntes de sódio dependentes de voltagem, podendo atuar no estado
inativado do canal de sódio de maneira semelhante à fenitoína. Além disso, o topiramato ativa
uma corrente de potássio hiperpolarizante, aumenta as correntes pós-sinápticas do receptor
GABA-A e limita a ativação do subtipo do receptor AMPA-cainato de glutamato.
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Fonte: Anônimo / Wiley
EFEITOS ADVERSOS
O topiramato é um fármaco bem tolerado. Seus efeitos adversos mais comuns são: sonolência,
fadiga, perda de peso e nervosismo. Pode causar cálculos renais, o que é devido, mais
provavelmente, à inibição de anidrase carbônica. O topiramato foi associado à deficiência
cognitiva, sendo que os pacientes podem reclamar de uma mudança no sabor de bebidas
gaseificadas.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. A CONVULSÃO É UMA ALTERAÇÃO TRANSITÓRIA DO
COMPORTAMENTO DEVIDO A DISPAROS DESORDENADOS,
SINCRÔNICOS E RÍTMICOS DE POPULAÇÕES DE NEURÔNIOS
CEREBRAIS. OS FÁRMACOS ANTICONVULSIVANTES SUPRIMEM AS
ATIVIDADES CONVULSIVAS. SOBRE OS ANTICONVULSIVANTES, É
CORRETO AFIRMAR:
A) A fenitoína é um fármaco eficaz, possui baixa toxicidade e provavelmente inibe as
convulsões pelo fato de potencializar a inibição sináptica por meio da ação sobre o receptor
GABA.
B) A carbamazepina é um anticonvulsivante que consiste em uma molécula de GABA ligada
por covalência a um anel de cicloexano e pode promover a liberação de GABA.
C) A fenitoína exerce atividade, limitando o disparo repetitivo dos potenciais de ação e atuando
sobre os canais de sódio ativados por voltagem.
D) A ação anticonvulsivante da carbamazepina resulta largamente de sua capacidade de
ampliar a inibição sináptica mediada pelo GABA.
2. PACIENTE MASCULINO, DEZ ANOS, PORTADOR DE EPILEPSIA E EM
TERAPIA COM FENOBARBITAL 100 MG/DIA É ADMITIDO NA UPA EM
ESTADO DE MAL EPILÉPTICO EM CURSO. QUAL FÁRMACO
ANTICONVULSIVANTE AGONISTA DO RECEPTOR GABA É MUITO
UTILIZADO NA TENTATIVA DE CONTROLAR ESSAS CRISES?
A) Fenitoína.
B) Fenobarbital.
C) Diazepam.
D) Carbamazepina.
GABARITO
1. A convulsão é uma alteração transitória do comportamento devido a disparos
desordenados, sincrônicos e rítmicos de populações de neurônios cerebrais. Os
fármacos anticonvulsivantes suprimem as atividades convulsivas. Sobre os
anticonvulsivantes, é correto afirmar:
A alternativa "C " está correta.
 
A fenitoína tem efeito mediado por uma desaceleração da taxa de recuperação de canais de
sódio ativados por voltagem, mantidos na sua conformação inativada e bloqueando a condução
do potencial de ação através do axônio.
2. Paciente masculino, dez anos, portador de epilepsia e em terapia com fenobarbital 100
mg/dia é admitido na UPA em estado de mal epiléptico em curso. Qual fármaco
anticonvulsivanteagonista do receptor GABA é muito utilizado na tentativa de controlar
essas crises?
A alternativa "C " está correta.
 
O diazepam é o fármaco de primeira escolha em pacientes com quadro de epilepsia ativa.
MÓDULO 3
 Identificar fármacos antipsicóticos e antiparkinsonianos, enfatizando seus efeitos
farmacológicos e suas utilizações terapêuticas de acordo com suas particularidades
clínicas
FARMACOLOGIA DAS PSICOSES
A psicose é um sintoma de doenças mentais caracterizadas por um sentido distorcido ou
inexistente da realidade.
Os transtornos psicóticos têm diferentes etiologias, e cada uma exige uma abordagem de
tratamento única. Transtornos psicóticos comuns incluem: transtornos de humor (depressão ou
mania) com características psicóticas, psicose induzida por substâncias, demência com
características psicóticas, delírio com características psicóticas, transtorno psicótico breve,
transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo e esquizofrenia.
 
Fonte: Photographee.eu / Shutterstock
 
Fonte: Mary Long / Shutterstock
Alucinações, delírios, fala desorganizada e comportamento desorganizado ou agitado
compreendem os tipos de sintomas psicóticos positivos encontrados individualmente, ou
raramente juntos, em todos os transtornos psicóticos e geralmente respondem à
farmacoterapia.
 
Fonte: Pretty Vectors / Shutterstock
Além dos sintomas positivos, os pacientes com esquizofrenia também sofrem de sintomas
negativos (apatia, avolição, alogia) e deficit cognitivos, particularmente deficit na memória de
trabalho, velocidade de processamento, cognição social e solução de problemas.
 ATENÇÃO
Nem toda psicose é esquizofrenia, e a fisiopatologia relevante para o tratamento eficaz da
esquizofrenia pode não se aplicar a outros transtornos psicóticos.
A eficácia dos antagonistas da dopamina D2 para os sintomas positivos da psicose observada
na maioria dos transtornos psicóticos sugere uma etiologia comum para esses sintomas
relacionados à neurotransmissão dopaminérgica excessiva em vias mesolímbicas da dopamina
(DA).
Em transtornos psicóticos induzidos por substâncias, a substância pode aumentar diretamente
a atividade pós-sináptica da DA por meio do aumento da liberação de neurotransmissores pré-
sinápticos (anfetamina), da inibição da recaptação pré-sináptica de DA (metilfenidato, cocaína
e anfetamina) ou da maior disponibilidade de DA (L-dopa).
Os antagonistas de NMDA (fenciclidina e cetamina) atuam indiretamente para estimular a
disponibilidade de DA, diminuindo a inibição tônica mediada por glutamato na liberação de DA
na via mesolímbica.
Todos os medicamentos antipsicóticos disponíveis comercialmente reduzem a
neurotransmissão dopaminérgica. Essa descoberta implica o bloqueio do receptor D2 ou, no
caso de aripiprazol, modulação da atividade DA como o principal mecanismo terapêutico. A
clorpromazina e outros agentes antipsicóticos típicos de baixa potência também são
profundamente sedativos, uma característica que costumava ser considerada relevante para a
sua terapêutica.
 
Fonte: Benjah-bmm27 / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular da clorpromazina.
O desenvolvimento do agente antipsicótico típico de alta potência haloperidol, um medicamento
com afinidade por receptores de histamina H1 e muscarínicos M1, reduz significativamente os
efeitos sedativos e a melhora da eficácia clínica de medicamentos antipsicóticos.
 
Fonte: Fvasconcellos / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular do haloperidol.
USO CLÍNICO DOS ANTIPSICÓTICOS
DELÍRIO E DEMÊNCIA
As variáveis da doença têm considerável influência na seleção de agentes antipsicóticos. Os
sintomas psicóticos do delírio e da demência são geralmente tratados com baixas doses de
medicamentos, embora possa ser necessário repetir as doses em intervalos frequentes para
atingir o controle comportamental adequado.
 
Fonte: ysuel / Shutterstock
Apesar do uso clínico generalizado, nenhum medicamento antipsicótico recebeu aprovação
para psicose relacionada à demência. Além disso, todos os medicamentos antipsicóticos
carregam avisos de que podem aumentar a mortalidade nesse cenário. Os medicamentos
anticolinérgicos podem piorar o delírio e a demência.
 RECOMENDAÇÃO DE MEDICAMENTOS
Medicamentos antipsicóticos típicos de alta potência (por exemplo, haloperidol) ou agentes
antipsicóticos atípicos com propriedades antimuscarínicas limitadas (por exemplo, risperidona)
são frequentemente as drogas de escolha.
MANIA
Quase todos os agentes antipsicóticos atípicos, com exceção da clozapina e da iloperidona,
têm indicações para mania aguda, e as doses são ajustadas rapidamente para a dose máxima
recomendada nas primeiras 24 a 72 horas de tratamento. Pacientes com mania aguda
requerem doses diárias muito altas.
 
Fonte: Denis Kabelev / Shutterstock
Drogas antipsicóticas típicas também são eficazes em casos de mania aguda, mas muitas
vezes são evitadas devido ao risco de induzir o primeiro episódio psicótico. A resposta clínica
(diminuição da agitação psicomotora e irritabilidade, aumento do sono e redução ou ausência
de delírios e alucinações) geralmente ocorre em sete dias, mas pode ser aparente já no
segundo dia.
Ao contrário dos pacientes com delírio, demência, psicose induzida por substâncias e
transtorno psicótico breve, pacientes com mania podem ter a necessidade de continuar o
tratamento com o antipsicótico por muitos meses após a resolução dos sintomas psicóticos e
maníacos, normalmente em combinação com um estabilizador de humor, como lítio, ou
preparações de ácido valproico.
 RECOMENDAÇÃO DE MEDICAMENTOS
O aripiprazol e a olanzapina têm indicações como monoterapia para o tratamento de
manutenção do transtorno bipolar, mas o uso de olanzapina diminuiu dramaticamente devido a
preocupações sobre os efeitos metabólicos adversos (ganho de peso, hiperlipidemia e
hiperglicemia).
A risperidona injetável de longa duração também tem indicações para monoterapia de
manutenção (e adjuvantemente com lítio ou valproato) em pacientes com transtorno bipolar. A
combinação de um agente antipsicótico com um estabilizador de humor muitas vezes melhora
o controle dos sintomas maníacos e reduz ainda mais o risco de recaída.
Agentes antipsicóticos com maiores riscos de ganho de peso (por exemplo, olanzapina e
clozapina) devem ser evitados, a menos que os pacientes sejam refratários aos tratamentos
preferenciais.
ESQUIZOFRENIA
Os objetivos imediatos do tratamento antipsicótico agudo são a redução do comportamento
agitado, desorganizado ou hostil, diminuindo o impacto das alucinações, a melhora da
organização dos processos de pensamento e a redução do isolamento social. As doses usadas
são geralmente maiores do que as necessárias para o tratamento de manutenção de pacientes
estáveis.
 
Fonte: andriano.cz / Shutterstock
Apesar do debate considerável, antipsicóticos atípicos não são mais eficazes no tratamento de
sintomas positivos do que os agentes típicos, mesmo que haja pequenas diferenças
mensuráveis nos efeitos sobre os sintomas negativos e a cognição. Novos agentes
antipsicóticos atípicos oferecem menos efeitos colaterais neurológicos do que as drogas
antipsicóticas típicas.
As doses clinicamente eficazes de agentes atípicos mostram risco marcadamente reduzido na
indução do primeiro ataque psicótico (ou quase ausente no caso da quetiapina e da clozapina),
em comparação com os agentes antipsicóticos típicos.
O bloqueio excessivo dos receptores D2, como no caso do uso de agentes típicos de alta
potência (por exemplo, haloperidol), não apenas aumenta o risco de efeitos neurológicos
motores (por exemplo, rigidez muscular, bradicinesia, tremor e acatisia), como também retarda
a bradifrenia e interfere com vias centrais de recompensa, resultando em queixas de anedonia
por parte do paciente.
 RECOMENDAÇÃO DE PROTOCOLOS E PRÁTICAS
Na psicose aguda, a sedação pode ser desejável, mas o o uso de um medicamento
antipsicótico sedativopode interferir com a função cognitiva e a reintegração social de um
paciente. Os médicos geralmente preferem usar antipsicóticos não sedativos e adicionar baixas
doses de benzodiazepínicos, conforme necessário.
Como resultado da melhora do perfil de risco neurológico e do risco agressivo, os antipsicóticos
atípicos essencialmente substituíram antipsicóticos típicos na prática clínica, uma vez que a
esquizofrenia requer tratamento por longo período.
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS
Dividimos os antipsicóticos em dois grandes grupos, sendo eles: típicos (primeira geração) –
clorpromazina, haloperidol, tioridazina; atípicos (segunda geração) – clozapina, olanzapina,
risperidona, quetiapina, ziprasidona.
Embora os dados emergentes indiquem que a estimulação de glutamato ou de receptores
muscarínicos possam apresentar propriedades antipsicóticas, os antipsicóticos eficazes
apresentam atividade de antagonistas dos receptores D2. Essa redução na neurotransmissão
dopaminérgica é atualmente alcançada por meio de dois mecanismos: antagonismo D2 ou
agonismo parcial D2, do qual o aripiprazol é o único exemplo atual.
 
Fonte: Desenvolvido por Yduqs
 Ação dos antagonistas dos receptores de dopamina (haloperidol) no tratamento das
psicopatias.
A neurofarmacologia e a farmacologia comportamental do antagonismo dos receptores 5-HT2
fornecem informações sobre propriedades vantajosas de medicamentos que têm efeitos sobre
o sistema serotoninérgico. Agentes antipsicóticos com afinidade de 5-HT2 apresentam efeitos
significativos nos receptores 5-HT2A e 5-HT2C, variando em suas potências relativas em cada
subtipo.
Agentes antipsicóticos atípicos exibem potente antagonismo funcional em ambos os subtipos
de receptores 5-HT2, mas há evidências de que esses efeitos resultam do agonismo inverso
dos receptores acoplados à proteína G.
EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICÓTICOS
Com exceção do agonista parcial D2 aripiprazol, todos os outros agentes antipsicóticos
apresentam propriedades antagonistas D2, podendo desencadear o primeiro episódio de surto
esquizofrênico, acatisia, risco de discinesia tardia e hiperprolactinemia. As reações distônicas
agudas ocorrem nas primeiras horas e nos primeiros dias de tratamento com maior risco entre
os pacientes mais jovens, em resposta a diminuições abruptas da neurotransmissão D2
nigroestriatal.
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ACATISIA
Sensação de tremor muscular, agitação e incapacidade de ficar sentado e parado.
DISCINESIA
Causa movimentos involuntários repetitivos, como fazer caretas e piscar os olhos.
A distonia normalmente envolve os músculos da cabeça e do pescoço, a língua e, em sua
forma mais grave, a crise oculogírica nos músculos extraoculares. Outro efeito adverso que os
antipsicóticos podem causar é a hipotensão ortostática mediada pela inibição dos receptores
alfa-1 adrenérgicos.
Parkinsonismo semelhante à sua forma idiopática ocorre quando a ocupação estriatal dos
receptores D2 excede 78% e, frequentemente, responde à redução da dose ou à troca para um
antipsicótico com antagonismo D2 mais fraco. Em situações em que isso não seja possível
nem desejável, pode-se usar medicação antiparkinsoniana no controle desses sintomas.
Clinicamente, há desaceleração generalizada e empobrecimento do movimento (bradicinesia)
com expressão facial mascarada e movimentos de braço reduzidos durante a caminhada. A
síndrome evolui gradualmente ao longo dos dias e das semanas à medida que o risco de
distonia aguda diminui.
OS SINAIS MAIS PERCEPTÍVEIS SÃO A
LENTIDÃO DOS MOVIMENTOS E, ÀS VEZES,
RIGIDEZ E TREMOR VARIÁVEL EM REPOUSO,
ESPECIALMENTE ENVOLVENDO AS
EXTREMIDADES SUPERIORES. MOVIMENTOS
COMO “CONTAR MOEDAS” E OUTROS TIPOS
DE TREMOR DE REPOUSO PODEM SER VISTOS,
EMBORA SEJAM MENOS PROEMINENTES NA
INDUÇÃO DE ANTIPSICÓTICOS DO QUE NO
PARKINSONISMO IDIOPÁTICO.
A bradicinesia e a expressão facial mascarada podem ser confundidas com depressão clínica.
Os pacientes idosos estão em maior risco.
A discinesia tardia é uma situação de aumento da atividade dopaminérgica nigroestriatal como
resultado da supersensibilidade do receptor pós-sináptico e da regulação positiva de níveis
cronicamente altos de bloqueio D2 pós-sináptico (e possíveis efeitos tóxicos diretos de alta
potência dos antagonistas de DA).
A discinesia tardia ocorre com mais frequência em pacientes mais velhos, e o risco pode ser
um pouco maior em pacientes com transtornos de humor do que naqueles com esquizofrenia.
Sua prevalência é, em média, de 15% a 25% em adultos jovens tratados com agentes
antipsicóticos típicos por mais de um ano. A incidência é de 3% a 5% com medicamentos
antipsicóticos típicos, com uma taxa anual um pouco menor de remissão espontânea, mesmo
com tratamento continuado.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Os agentes antipsicóticos não são inibidores significativos das enzimas CYP, com algumas
exceções notáveis (clorpromazina, perfenazina e tioridazina inibem a CYP2D6). As meias-vidas
plasmáticas de vários desses agentes são alteradas pela indução ou inibição das CYPs ou
pelos polimorfismos genéticos que alteram as atividades da CYP.
Enquanto drogas antipsicóticas são altamente ligadas às proteínas plasmáticas, não há
evidência de deslocamento significativo de outros medicamentos ligados a essas proteínas,
portanto o ajuste da dosagem não é necessário para anticonvulsivantes, varfarina ou outros
agentes com baixos índices terapêuticos.
Com relação às interações medicamentosas, é importante considerar os efeitos das
exposições ambientais (fumo, nutracêuticos, sucos cítricos) e das mudanças nos padrões
terapêuticos.
Agora, assista ao vídeo a seguir, que abordará a farmacologia do haloperidol e sua aplicação
em psicopatias.
FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
O parkinsonismo é uma síndrome clínica que apresenta quatro características cardeais:
Bradicinesia (lentidão e pobreza de movimento).
Rigidez muscular.
Tremor de repouso (que geralmente diminui durante o movimento voluntário).
Comprometimento do equilíbrio postural, levando a distúrbios da marcha e quedas.
 
Fonte: solar22 / Shutterstock
A forma mais comum de parkinsonismo é a Doença de Parkinson (DP) idiopática, descrita pela
primeira vez por James Parkinson em 1817 como paralisia agitans, ou "paralisia agitante". A
marca patológica da DP é a perda de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra, com o
aparecimento de inclusões intracelulares conhecidas como corpos de Lewy.
A perda progressiva de neurônios dopaminérgicos é uma característica do envelhecimento
normal. No entanto, pacientes parkinsonianos perdem entre 70% e 80% de neurônios
dopaminérgicos necessários para causar os sintomas motores da DP.
Sem tratamento, a DP progride ao longo de 5 a 10 anos a um estado acinético rígido em que
os pacientes são incapazes de cuidar de si mesmos. A morte, frequentemente, resulta de
complicações de imobilidade, incluindo pneumonia por aspiração ou embolia pulmonar.
A disponibilidade do tratamento farmacológico eficaz alterou radicalmente o prognóstico da DP.
Na maioria dos casos, uma boa mobilidade funcional pode ser mantida por muitos anos. A
expectativa de vida de pacientes tratados adequadamente aumentou substancialmente, mas a
mortalidade permanece mais alta do que a da população em geral.
 SAIBA MAIS
Além disso, embora a perda de neurônios dopaminérgicos seja a característica mais
proeminente da doença, o distúrbio afeta ampla gama de outras estruturas cerebrais, incluindo
o tronco cerebral, o hipocampo e o córtex cerebral. As lesões nessas outras áreas são
provavelmente as responsáveis pelas características "não motoras" da DP, que incluem
distúrbios do sono, depressão e comprometimento da memória.
Como os tratamentos para as características motoras são eficazes, esses aspectos não
motores tornaram-se fontes importantes de abordagem terapêutica para pacientes
parkinsonianos.
LEVODOPA
A levodopa (L-DOPA, larodopa, L-3,4-dihidroxifenilalanina), o precursor metabólicode
dopamina (DA), é o agente mais eficaz no tratamento da DP. Quando administrada por via oral,
a levodopa é absorvida rapidamente pelo intestino delgado.
 
Fonte: StudioMolekuul / Shutterstock
 Imagem representativa da estrutura molecular da levodopa.
As concentrações plasmáticas da droga geralmente atingem o pico entre meia e duas horas
após uma dose oral, com meia-vida plasmática curta (uma a três horas). A taxa e a extensão
da absorção da levodopa dependem da taxa de esvaziamento gástrico, do pH do suco gástrico
e do período pelo qual que a droga é exposta às enzimas gástricas e intestinais. A competição
por locais de absorção no intestino delgado com aminoácidos da dieta também pode ter um
efeito marcante na absorção da levodopa.
A administração de levodopa com refeições ricas em proteínas retarda a absorção e reduz as
concentrações plasmáticas máximas. A entrada da droga no SNC através da barreira
hematoencefálica também é mediada por um transportador de membrana para aminoácidos
aromáticos, sendo que a competição entre a proteína dietética e a levodopa pode também
ocorrer nesse nível.
Na prática clínica, a levodopa é quase sempre administrada em combinação com um inibidor
da L-aminoácido aromático descarboxilase de ação periférica, tal como carbidopa ou
benserazida (conforme veremos mais à frente), drogas que não penetram bem no SNC.
 ATENÇÃO
Se a levodopa é administrada sozinha, a droga é amplamente descarboxilada por enzimas na
mucosa intestinal e em outros locais periféricos, de modo que relativamente pouco
medicamento inalterado atinge a circulação cerebral e provavelmente menos de 1% penetra no
SNC.
Além disso, a liberação de DA na circulação por conversão periférica de levodopa produz
efeitos indesejáveis, particularmente náuseas. A inibição da descarboxilase periférica aumenta
significativamente a fração de levodopa administrada que permanece não metabolizada e
disponível para atravessar a barreira hematoencefálica.
MECANISMO DE AÇÃO
No cérebro, a levodopa é convertida em DA por descarboxilação, principalmente nos terminais
pré-sinápticos de neurônios dopaminérgicos do estriado. A DA produzida é responsável pela
eficácia terapêutica do medicamento no tratamento da DP. Depois, é transportada de volta para
os terminais dopaminérgicos pelo mecanismo de captação pré-sináptica ou metabolizada por
ações da MAO e catecol-O-metiltransferase (COMT).
 
Fonte: joshya / Shutterstock
 A levodopa é convertida em dopamina, sendo responsável pelo aumento da disponibilidade
desse neurotransmissor na fenda sináptica, controlando os sinais parkinsonianos.
EFEITOS ADVERSOS
A terapia com a levodopa pode ter um efeito dramático sobre todos os sinais e sintomas da DP.
No início do curso da doença, a melhora do tremor, da rigidez e da bradicinesia é quase
completa. No início da DP, a duração dos efeitos benéficos da levodopa pode exceder o tempo
de vida plasmático da droga, sugerindo que o sistema nigroestriatal retém alguma capacidade
para armazenar e liberar a DA.
A principal limitação do uso a longo prazo da terapia com a levodopa é que, com o tempo, essa
aparente capacidade de "tamponamento" é perdida, e o estado motor do paciente pode flutuar
drasticamente entre cada dose da levodopa, uma condição descrita como complicação motora
da levodopa.
Um problema comum é o desenvolvimento do fenômeno de “desgaste”: cada dose de levodopa
melhora efetivamente a mobilidade por um período de tempo, talvez de uma a duas horas, mas
a rigidez e a acinesia retornam rapidamente no fim do intervalo de dosagem. O aumento da
dose e a frequência de administração podem melhorar essa situação, mas isso geralmente é
limitado pelo desenvolvimento de discinesias, movimentos involuntários excessivos e anormais.
 ATENÇÃO
As discinesias são observadas mais frequentemente quando a concentração plasmática de
levodopa é alta, embora, em alguns indivíduos, as discinesias ou distonias possam ser
desencadeadas quando o nível está subindo ou descendo. Esses movimentos podem ser tão
desconfortáveis e incapacitantes como a rigidez e acinesia da DP. Nas fases posteriores da DP,
os pacientes podem flutuar rapidamente entre estar "desligado", não tendo nenhum benefício
dos efeitos de seus medicamentos, e estar "ligado", mas com discinesias incapacitantes, uma
situação chamada de fenômeno on/off.
AGONISTAS DO RECEPTOR DE DOPAMINA
Os agonistas do receptor de DA em uso clínico têm duração de ação mais longa do que a da
levodopa. Eles são frequentemente usados no gerenciamento das flutuações no estado motor
relacionadas à dose, e podem ser úteis na prevenção de complicações motoras associadas ao
desenvolvimento da doença.
 
Fonte: Anônimo / Reproduccion Asistida
 Mecanismo de ação dos agonistas dos receptores de dopamina.
Os agonistas dos receptor de DA são capazes de modificar a progressão da DP, reduzindo a
liberação endógena de DA, bem como a necessidade de levodopa exógena, diminuindo, assim,
a formação de radicais livres. Os dois agonistas do receptor de DA administrados por via oral e
comumente usados no tratamento da DP são: o ropinirol e o pramipexol.
 
Fonte: Jü / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular do ropinirol.
Esses agentes são bem tolerados e substituíram os mais antigos (por exemplo, bromocriptina e
pergolida), que devem ser descontinuados mais lentamente. A pergolida foi retirada do
mercado americano por induzir fibrose na válvula cardíaca. O ropinirol e o pramipexol têm
atividade seletiva nos receptores D2 e pouca ou nenhuma atividade nos receptores D1. Ambos
são bem absorvidos por via oral e têm ações terapêuticas semelhantes. Como a levodopa, eles
podem aliviar os sintomas clínicos da DP.
A duração da ação dos agonistas dos receptores de DA (8 a 24 horas) geralmente é mais
longa do que a da levodopa (seis a oito horas), e esses agentes são particularmente eficazes
no tratamento de pacientes que desenvolveram fenômenos on/off. O ropinirol também está
disponível em uma formulação de liberação sustentada uma vez ao dia, o que é mais
conveniente e pode reduzir os efeitos relacionados à dosagem intermitente.
O pramipexol e o ropinirol podem produzir alucinações ou confusão semelhantes às
observadas com a levodopa e causar náuseas e hipotensão ortostática. Devem ser iniciados
com uma dose baixa, sofrendo progressão de doses lentamente para minimizar esses efeitos.
MECANISMO DE AÇÃO
Uma alternativa à levodopa é o uso de drogas que são agonistas diretos da DA no córtex
estriado, uma abordagem que oferece várias vantagens potenciais. Uma vez que a conversão
enzimática dessas drogas não é necessária para a atividade dos fármacos, eles não dependem
das capacidades funcionais dos neurônios nigroestriatais.
EFEITOS COLATERAIS
Os agonistas dos receptores de DA, bem como a própria levodopa, são também associados à
fadiga e sonolência. A sonolência, em alguns casos, pode ser bastante grave, com ataques
repentinos de sonolência irresistível, levando a acidentes com veículos motorizados. Embora
seja uma complicação incomum, é prudente aconselhar os pacientes sobre essa possibilidade
e mudar para outro agente quando a sonolência for um problema.
INIBIDORES DA CATECOL-O-
METILTRANSFERASE (COMT)
Os medicamentos para o tratamento da DP incluem inibidores da enzima COMT, que, junto à
MAO, metabolizam a levodopa e a DA. A COMT transfere um grupo metil do doador S-
adenosil-L-metionina, produzindo os compostos farmacologicamente inativos 3-O-metil DOPA
(de levodopa) e 3-metoxitiramina.
Quando a levodopa é administrada por via oral, quase 99% da droga são metabolizados e não
atingem o cérebro. A maioria é convertida pela L-aminoácido aromático descarboxilase (AADC)
para DA, o que causa náuseas e hipotensão. A adição de um inibidor da AADC, como a
carbidopa, reduz a formação de DA, mas aumenta a fração de levodopa que é metilada pela
COMT.
 
Fonte: Harbin / Wikipedia
 Imagem representativa da estrutura molecular