UCIX - Histologia - Lesão, morte, adaptação e envelhecimento celular

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SP1 - HISTOLOGIA
ROTEIRO
● Causas de lesão celular
● Lesão celular reversível e irreversível
● Morte celular: mecanismos e tipos
● Mecanismo da Apoptose
● Hipóxia e isquemia
● Estresse oxidativo
● Danos ao DNA
● Adaptações celulares
● Acúmulos intracelulares
● Envelhecimento celular
Para que o organismo funcione corretamente, ele
precisa que o corpo tenha a homeostasia
constantemente. No entanto, condições como
meio ambiente, genética entre outros fatores
tanto endógenos quanto exógenos, podem gerar
uma variação causando uma
instabilidade/mudança/estresse.
Dessa forma, para manter o equilíbrio do corpo,
ele tenta se adaptar para manter a viabilidade e
função. Quando essa adaptação é excedida ou o
estresse é prejudicial ou excessivo, acaba
gerando uma lesão celular.
Essa lesão celular pode ser reversível ou
irreversível. Se for reversível a célula volta ao
seu estado natural, porém se for irreversível gera
a morte celular.
● Irreversível: estresse grave, persistente
ou início rápido: morte celular
- por isquemia, infecções, toxinas e
reações imunes
A morte celular também pode ser dividida em
duas partes, sendo elas necrose e apoptose.
Além disso, a morte celular pode ser normal e
essencial na embriogênese para o
desenvolvimentos dos órgãos e homeostasia.
Desse modo, a morte celular é importante
também para a pausa do crescimento, pois caso
contrário, nunca morreríamos.
● Hipóxia e isquemia: deficiência de
oxigênio e redução do suprimento
sanguíneo respectivamente (O2 e
nutrientes, acúmulo de toxinas).
- Obstrução arterial - hipóxia e
isquemia
- Oxigenação inadequada - pulmão,
transportes de O2, intoxicação por
CO2.
● Toxinas: poluentes, inseticidas, CO,
amianto, fumaça cigarro, etanol, drogas,
etc.
- Fármacos, água, glicose, sal, O2
● Agentes infecciosos: vírus, bactérias,
fungos, protozoários.
● Reações imunes: reações auto imunes,
alérgicas, respostas imunes excessivas.
● Anormalidades genéticas: visíveis ou
sutis. Quando irreparáveis levam a morte
celular.
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- Erros inatos do metabolismo
- Acúmulo DNA danificado
- Proteínas mal dobradas
● Desequilíbrios nutricionais:
insuficiência proteico-calórica, deficiência
vitamínicas, consumo excessivo de
alimentos (Diabetes 2, aterosclerose)
● Agentes físicos: traumas, temperatura,
radiação, choque elétrico, mudanças
súbitas de pressão atmosférica.
● Envelhecimento: diminuição da
capacidade de resposta das células ao
estresse.
Uma lesão celular reversível ocorre quando a
célula lesionada consegue voltar ao “normal” se
retirado o estímulo prejudicial. Caso contrário, a
continuação desse estímulo ruim, pode causar
uma lesão celular irreversível.
Durante o período de lesão da célula, esta tem
sua função e morfologia prejudicadas.
• Duas principais correlações morfológicas:
tumefação e alteração gordurosa.
• Organelas tumefeitas por absorção de água.
• Organelas degeneradas e lipídeos podem
acumular na célula.
Qualquer estímulo, seja ele bom ou ruim, pode
causar morte celular.
● Consideramos toxinas, não somente as
tóxicas, mas substâncias como água e
oxigênio em excesso podem também
prejudicar e causar morte celular.
- Ex: Som alto, não dormir bem,
tomar água exageradamente, etc.
Na imagem acima - lesão: células maiores, vacúolos
e consequentemente morte celular com célula
inviável.
TIPOS DE ADAPTAÇÃO CELULAR:
TUMEFAÇÃO: aumenta permeabilidade MC,
palidez, turgor e peso do órgão. Vacúolos
(RE). Alteração hidrópica ou degeneração
vacuolar.
ALTERAÇÃO GORDURA: vacúolos lipídicos
com TG no citoplasma. Órgãos envolvidos no
metabolismo dos lipídeos.
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Em um certo ponto, a célula chega em seu limite
devido ao acúmulo de lesões, fazendo
modificações na célula e esta começa a morrer.
● As células podem ficar com citoplasma
mais acidofílico conforme progridem para
necrose.
● Outras alterações intracelulares:
- Membrana citoplasmática:
bolhas, apagamento ou distorção
de microvilosidades e
afrouxamento de anexos
intercelulares.
- Mitocôndrias: tumefação,
densidades de fosfolipídeos.
- Dilatação RE: o liso atua no
metabolismo de substâncias
químicas (resistência a fármacos e
aumento do metabolismo de
outros químicos por hipertrofia do
REL)
- Núcleo: condensação de
cromatina. (fica mais escuro e
menor; cromatina se agrupa)
- Citoplasma: figuras de mielina
(fosfolipídeos).
PONTO DE “IRREVERSIBILIDADE”
● O que acontece na célula que ela não
consegue voltar ao normal?
Quando se tem um estímulo contínuo, a
membrana citoplasmática pode romper fazendo
com que os componentes saiam e também se
rompam, parando de funcionar. Principalmente
mitocôndrias (perda de resp. cel) e núcleo.
A partir do momento que se tem um desses
pontos de irreversibilidade a seguir, a célula não
consegue mais voltar ao normal.
- Incapacidade de restaurar a função
mitocondrial (fosforilação oxidativa e
geração de adenosina trifosfato - ATP)
mesmo após a resolução da lesão
original;
- Perda de estrutura e das funções da
membrana citoplasmática e das
membranas intracelulares;
- Perda de DNA e da integridade estrutural
da cromatina.
Existem 2 tipos básicos: apoptose e necrose.
NECROSE
- Sempre patológica. A célula morre
acidentalmente.
- Quase sempre associada ao processo
inflamatório
Pode ocorrer a necrose por processos como
isquemia, trauma, infecções, toxinas, etc → São
lesões graves.
Existem alguns padrões de necrose: coagulação
(pouco ou quase nada de processo inflamatório),
liquefativa (tecido de necrose mais células.
APOPTOSE
- Quase sem mecanismo patológico. É
uma morte celular programada (célula se
"suicida" para que alguma informação
não seja passada para frente)
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Ocorre por lesões menos graves: conjunto de
vias moleculares.
- geralmente não tem associação com
recrutação de células inflamatórias
Pode ser manipulado por agentes terapêuticos
ou mutações genéticas. É uma morte celular
regulada.
Elimina células com anormalidades intrínsecas
sem induzir processo inflamatório. DNA ou
proteínas danificadas de forma irreversível ou
células privadas de sinais necessários para
sobrevivência.
Ocorre em tecidos normais. Mas pode ocorrer
em neoplasias
Morte celular - membranas celulares se
desintegram e as enzimas celulares extravasam
e, por fim, digerem a célula. Provoca inflamação
induzida por substâncias liberadas das células
mortas e que serve para eliminar os debris
celulares e iniciar o processo de reparo.
Digestão da célula por enzimas dos lisossomos
das próprias células danificadas ou de leucócitos
(reação inflamatória).
Mecanismos bioquímicos: falha na geração de
energia na forma de ATP por redução de
oxigênio ou lesão mitocondrial; danos às
membranas celulares, incluindo a membrana
plasmática e as membranas lisossômicas, o que
resulta em extravasamento de conteúdo celular
incluindo enzimas; danos irreversíveis aos
lipídios celulares, proteínas e ácidos nucleicos,
que podem ser causados por espécies reativas
de oxigênio (ROS – reactive oxygen species);
e outros.
Os radicais livres são uma das principais
causas de lesão celular.
● Alterações citoplasmáticas
● Nucleares
● Destino das células necróticas:
Fagocitadas pelas células inflamatórias
PADRÕES DE NECROSE
Histologicamente o tipo de necrose pode ser
parecido, porém o que muda é o local/tecido
onde acontece a necrose.
● COAGULAÇÃO
A arquitetura básica dos tecidos permanece
preservada por, pelo menos, alguns dias após a
morte celular. Textura firme. Desnaturar proteínas
e enzimas.
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A necrose de coagulação não possui células
inflamatórias associadas no meio da necrose,
pode haver ao redor, mas no meio não.
Glomérulo do rim
Leucócitos recrutados e enzimas lisossômicas
digerem as células mortas, Fagocitose.
Geralmente associada a infartos nos órgãos
sólidos, mas pode ocorrer na parede intestinal
também, exceto cérebro.
● LIQUEFATIVA: Bacterianas focais ou
fúngicas.
Costuma ocorrer no SNC, gerando hipóxia;
ocorre quando se tem tecido necrótico + células
inflamatórias.
- Muitas células inflamatórias
-Hipóxia SNC – necrose liquefativa
- Massa viscosa líquida. Fagócitos. Pus
● GANGRENOSA
Histologicamente é a mesma coisa que a de
coagulação, porém a diferença é que ocorre nas
extremidades dos membros.
- Com infecção bacteriana - liquefativa.
Típico de pessoas que gostam de fazer escalada em
montanhas de gelo
Também ocorre por insuficiência circulatória
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● CASEOSA
- É exclusiva da tuberculose.
- Possui granuloma e no meio a necrose
- Granular amorfa rósea. Arquitetura
destruída. Associada à granuloma.
● GORDUROSA
Parecida com a de coagulação, porém ocorre no
tecido adiposo, fazendo sua destruição
Pancreatite aguda - Lipases pancreáticas
ativadas na substância do pâncreas e na
cavidade peritoneal.
Contornos sombreados dos adipócitos necróticos
com depósitos basofílicos de cálcio e uma
reação inflamatória.
● FIBRINÓIDE
Associada a reações autoimunes (ex: lúpus),
sendo complexos antígeno-anticorpo
depositados nas paredes dos vasos sanguíneos.
Aparência amorfa róseo-brilhante nas
preparações com coloração H & E conhecidas
como fibrinóide (semelhante à fibrina).
Hipertensão grave.
Resumo:
Necrose é quando se tem destruição do
citoplasma, organelas (mitocôndrias) e núcleo.
Quando acontece alguma lesão e a célula
detecta que deve interromper o ciclo celular, ativa
a apoptose.
Uma das principais causas, é a lesão do DNA, se
ela não conseguir reparar a lesão, vai sinalizar
para a célula morrer, com intuito de não
prejudicar as outras células.
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Diferente da necrose, os fragmentos da célula
vão ser liberados embalados por membrana
citoplasmática, assim não é estimulada a
inflamação.
● Células ativam enzimas que degradam o
DNA nuclear das células, bem como as
proteínas nucleares e citoplasmáticas.
● Membrana plasmática alterada -
fragmentos corpos apoptóticos -
"comestíveis" por fagócitos.
● Pouco extravasamento de conteúdo
celular o que não deflagra reação
inflamatória.
● Pode ocorrer em células normais ou
células que sofreram alteração no DNA
ou em proteínas de forma irreversível.
CAUSAS
● FISIOLÓGICA: desenvolvimento normal
dos organismos. Ciclos de perda e
proliferação celular determinados por
níveis de fatores de crescimento.
● EM CONDIÇÕES PATOLÓGICAS:
eliminar células danificadas que não
podem ser reparadas (neoplasias, vírus,
toxinas, radiação, fármacos, etc)
MECANISMOS
Existem 2 vias para a célula ativarem a
apoptose:
- Intrínseca - pela mitocôndria
- Extrínseca - pelo receptor (receptor de
morte) que tem na membrana
citoplasmática
As duas levam a ativação de uma cascata que é
chamada cascata das caspases, que são
enzimas que fazem a degradação de todo
conteúdo da célula.
● Caspases degradam componentes
celulares.
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Vias bioquímicas que controlam o equilíbrio entre
os sinais indutores de morte e sobrevivência:
pela ativação de enzimas denominadas
caspases.
● MITOCONDRIAL (INTRÍNSECA)
O estímulo nocivo altera a mitocôndria, que libera
citocromo C que ativa as caspases.
Várias proteínas que induzem apoptose -
citocromo c - no citosol, juntamente com certos
cofatores, ativa a caspase-9. Ativação da cascata
de caspases que desencadeia a fragmentação
nuclear e leva à formação de corpos apoptóticos.
● VIA DO RECEPTOR DE MORTE DA
APOPTOSE (EXTRÍNSECA)
Há algum processo em que há liberação de fator
de necrose tumoral ou outras substâncias, que
interagem com o receptor e essa reação vai
adaptar proteínas que vão estimular a via das
caspases. As caspases vão degradar o conteúdo
celular formando vesículas (envoltos por
membranas citoplasmáticas). Sem ativação de
inflamação.
Moléculas de superfície - receptores de morte.
Maioria parte da família do TNF, que contém em
suas regiões citoplasmáticas um “domínio de
morte” conservado. TNF tipo I e Fas (LT) (CD95),
ativam caspase-8. LT citotóxicos.
Eliminação de células apoptóticas: os
fagócitos reconhecem sinalizadores na
membrana. É rápida para não ativar inflamação.
OUTRAS VIAS DE MORTE CELULAR:
● Necroptose: TNF + proteínas de
interação de receptores (RIP). Necrose +
apoptose.
● Piroptose: ativação de complexo de
proteína citosólica de detecção de perigo
denominado inflamassoma. Apoptose e
inflamação
APOPTOSE - MICRO
Em H & E, os núcleos das células apoptóticas
apresentam vários estágios de agregação e
condensação da cromatina e, cariorrexe -
fragmentação do DNA em pedaços de tamanho
de um nucleossomo.
As células encolhem rapidamente, formam
botões citoplasmáticos e fragmentam-se em
corpos apoptóticos que são compostos - pedaços
de citosol e organelas.
● Fragmentos rapidamente fagocitados sem
uma resposta inflamatória.
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“COMER A SI MESMO”
Existem algumas situações no organismo na qual
a célula precisa sobreviver pela privação de
nutrientes, desse modo, as células vão se ingerir
para tirar nutrientes das células próximas.
ex: lesões isquêmicas, países mais pobres com
falta de alimentos, etc
● Digestão lisossômica dos componentes
da célula
● Sobrevivência quando há privação de
nutrientes
● Organelas intracelulares e porções do
citosol são os primeiros a serem
sequestrados para dentro do vacúolo
autofágico derivado de RE, cuja formação
é iniciada pelas proteínas citosólicas que
detectam a privação de nutrientes
● Lesão isquêmica, miopatias
A resposta celular aos estímulos prejudiciais
depende do tipo de lesão, da sua duração e da
sua gravidade.
As consequências de um estímulo nocivo
também dependem do tipo, do estado, da
adaptabilidade e da composição genética da
célula lesionada:
- o músculo esquelético estriado na perna
tolera a isquemia completa por 2 a 3
horas sem lesão irreversível
- enquanto o músculo cardíaco morre após
apenas 20 a 30 minutos de isquemia.
A lesão celular geralmente resulta de
anormalidades funcionais e bioquímicas em um
ou mais componentes celulares essenciais.
*Não precisa saber muito sobre
A deficiência de oxigênio leva à falha de muitas
vias metabólicas dependentes de energia e à
morte celular por necrose.
ADP → ATP → Transporte da membrana,
síntese proteica, lipogênese e renovação dos
fosfolipídios.
Fatores que promovem neoformação vascular
quando as células ainda estão em lesão
reversível.
Absorção de glicose e glicólise → ATP
A hipóxia persistente ou grave e a isquemia
causa falha na geração de ATP e esgotamento
de ATP das células.
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LESÃO POR ISQUEMIA-REPERFUSÃO
● Restauração do fluxo pode causar mais
lesões, principalmente no coração e
cérebro.
● Reoxigenação
- Aumenta geração de ROS
(espécies reativas de O2)
- Pode aumentar a inflamação:
influxo de influxo de leucócitos e
proteínas plasmáticas, ativação do
sistema complemento
Os radicais livres são uma das principais causas
de lesão celular.
● Anormalidades celulares induzidas por
ROS – pertence ao grupo dos radicais
livres.
● Lesões químicas e por radiação, hipóxia,
envelhecimento celular, lesão tecidual
causada por células inflamatórias e lesão
por isquemia-reperfusão.
● Necrose, apoptose ou necroptose.
● Reagem com moléculas orgânicas e
inorgânicas. Atacam ácidos nucleicos,
proteínas e lipídeos. Geram outros
radicais livres.
● Radicais livres são inerentemente
instáveis e decompõem-se
espontaneamente. Sistemas não
enzimáticos e enzimáticos que removem
radicais livres.
LESÃO CELULAR CAUSADA POR TOXINAS
● Substâncias químicas ambientais e
substâncias produzidas por patógenos
infecciosos – necrose:
- Toxinas de ação direita: atuam
diretamente em componente
molecular e organela. Mercúrio,
quimioterápicos, microorganismos.
- Toxinas latentes: convertidos em
metabólitos ativos - citocromo
P-450 no REL. Acetaminofeno,
tetracloreto de carbono (acúmulo
de lipídeos nos hepatócitos).
ESTRESSE DO RETÍCULO
ENDOPLASMÁTICO
O acúmulo de proteínas mal dobradas faz com
que a célula vá se inchando até romper. Isso vai
se acumulando até um ponto na qual a célula
não consegue mais se adaptar e lesiona o
citoplasma da mitocôndria e a morte celular.
● Acúmulo de proteínas mal dobradas -
resposta de proteína não dobrada -
ativação de sensores proapoptóticos
(BH3) e ativação de caspases - apoptose.
Associadoa mutações, envelhecimento,
infecções (virais), alterações de PH e no estado
de redox.
● Fibrose cística, Hipercolesterolemia
familiar, Retinose pigmentosa, Doença de
Alzheimer, Deficiência de alfa-1
antitripsina.
DANO DO DNA
Um dos principais fatores de lesão e morte
celular.
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Existem alguns carcinógenos como radiação,
quimioterápicos, geração de ROS e mutações
que podem danificar DNA – APOPTOSE -
acúmulo de p53.
● P53 suspende ciclo celular quando há
algum erro
● Caso haja dano grave na célula o p53
leva a apoptose ativando a cascata das
caspases (BH3 e BCL-2)
● p53 mutado ou ausente levam a células
com dano no DNA a sobreviverem
Gene de reparo do DNA: TP53 que vai produzir
a proteína p53 (p53 é o produto desse gene) →
É um supressor tumoral - Quando há mutação
desse gene ou perda dele, a célula não vai ser
capaz de entrar em apoptose.
EVENTOS COMUNS NA LESÃO CELULAR DE
CAUSAS DIVERSAS
Uma vez alterada a permeabilidade da
mitocôndria, sai o citocromo C, que vai ativa a via
das caspases que vai destruir a célula (via
intrínseca)
● Disfunção mitocondrial
● Instabilidade de membrana
A célula quando sofre uma lesão, tenta se
adaptar. Existem assim, alguns mecanismo:
● Hipertrofia - aumento de tamanho
● Hiperplasia - aumento do nº de células
● Atrofia - com o desuso fica menor
● Metaplasia - se diferenciam em outras
para sobreviver.
Ex: para defender o epitélio.
O problema da metaplasia é que contém
uma área de divisão maior e se cair
algum carcinógeno na corrente
sanguínea, essa área de metaplasia
torna-se uma área com alto risco de
ocorrer uma neoplasia.
Demonstra que a célula está passando por um
estresse.
● Alterações gordurosa
● colesterol e ésteres de colesterol
● Proteínas
● Glicogênio
● Pigmentos: carbono, lipofuscina,
melanina
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Essas células ainda estão viáveis, mas se o
estresse não parar, gerando acúmulo, podem
morrer.
Depósito anormal de sais de cálcio e outros
minerais
● DISTRÓFICA: Tecidos mortos ou
lesionados
● METASTÁTICA: Hipercalcemia em
tecidos normais.
Regulado por um número limitado de genes e
vias de sinalização conservadas evolutivamente
das leveduras aos mamíferos.
Declínio progressivo do tempo de vida e da
capacidade funcional das células.
● Acúmulos de mutações no DNA:
mecanismos de reparo ineficientes.
Quanto maior o acúmulo de mutação,
maior o envelhecimento celular.
→ Diminuição da replicação celular:
- Capacidade limitada de replicação
(exceto células tronco), senescência
replicativa.
- Encurtamento progressivo dos telômeros
e parada do ciclo celular (garantir a
replicação completa das extremidades
dos cromossomas, protegendo-as da
fusão e degradação).
- Pode diminuir a capacidade regenerativa
das células-tronco, contribuindo ainda
mais para o envelhecimento celular.
- Anemia aplásica, citopenias.
→ Homeostase defeituosa de proteínas: perda
de proteínas normais e acúmulo de proteínas
dobradas anormalmente.
→ Inflamação persistente: inflamação
prolongada, e por estresse, e é retardada pela
restrição calórica e pelo exercício.
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Aumento da célula por líquido, está sofrendo lesão e
desse modo de adaptando
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Acúmulo de lipídios nos hepatócitos
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