Antidepressivos e Transtornos do Humor

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Antidepressivos
1- Definição do humor 
Somatória de emoções e sentimentos que estão presentes na consciência do indivíduo num determinado momento. 
2- Classificação dos transtornos do humor
Condições clínicas nas quais há uma perturbação do humor do tipo depressão ou mania. 
Único
Recorrente
· Bipolar 1: O paciente apresenta mania plena, ou seja, estado de felicidade e euforia exagerada plena, assim como também depressão plena. 
· Bipolar 2: A intensidade é menor do que no tipo 1, ou seja, os níveis de mania são menores assim como também o estado de depressão. 
· Depressão: Não apresenta estado de mania de euforia, será sempre estado de humor negativo porém, intercalado com intervalos de humor normais. 
· Distimia: Os níveis de depressão são menores porém, são mais prolongados, ou seja, em maior parte do tempo apresenta um quadro de humor negativo mas com menor intensidade. 
3- Etiologia dos transtornos do humor 
Psicológicos
- Capacidade de lidar com o estresse
- Abuso ou negligência na infância
- Ausência da figura materna 
-Perdas 
Ambientais 
- Substâncias psicoativas
- Alteração de ritmos biológicos 
- Estilo de vida errático
- Eventos adversos precoces
Biológicos 
- Alteração do sistema límbico (desequilíbrio de aminas biogênicas)
- Eixos endócrinos 
- Anormalidades de sonos 
- Alterações de ritmos circadianos 
Genético
4- Transtorno depressivo maior 
 Caracteriza-se por humor deprimido e/ou perda de interesse em praticamente todas as atividades por pelo menos duas semanas, acompanhado de quatro ou mais dos seguintes sintomas: 
· Insônia ou hipersonia
· Sentimentos de desvalorização ou excesso de culpa
· Fadiga ou falta de energia 
· Redução da capacidade de pensar ou concentrar-se 
· Alteração significativa no apetite ou peso 
· Retardo ou agitação psicomotora
· Pensamentos recorrentes de morte ou suicídio 
OBS: O subdiagnóstico ou subtratamento, pode favorecer recidiva do transtorno. ?
 Por que algumas pessoas têm depressão? 
Os neurotransmissores ajudam a controlar as emoções e, os principais são: a serotonina, noradrenalina e a dopamina. Os níveis desses mensageiros aumentam ou diminuem de acordo com as nossas emoções. 
Quando os neurotransmissores encontram-se em equilíbrio, sentimos a emoção certa para cada ocasião. Quando alguém está deprimido, os mensageiros químicos não estão em equilíbrio. 
Teoria Monoamínica da Depressão
A partir das observações dos efeitos dos fármacos iminipramina, iproniazida e a reserpina, surgiram as bases biológicas da depressão. Através dessas observações, percebeu-se que esses fármacos possuíam efeitos sobre o estado do humor dos paciente, podendo inferir o papel direto dos neurotransmissores com as alterações e regulação do humor (noradrenalina, dopamina e serotonina).
Imipramina é um agente antipsicócito com ação antidepressiva. Seu mecanismo de ação é o bloqueio do transportador de serotonina, tendo como consequência o aumento da ação desse neurotransmissor já que irão permanecer por um tempo mais prolongado na fenda sináptica. 
Iproniazida é um agente anti-tuberculoso o qual também possui um efeito antidepressivo. Seu mecanismo de ação consiste na inibição da MAO (enzima monoamina oxidase, responsável por degradar monoaminas), com isso inibe a degradação de serotonina, dopamina e noradrenalina. 
Reserpina é um agente anti-hipertensiva e possui uma ação depressiva. Seu mecanismo de ação consiste na inibição do armazenamento de noradrenalina e, consequentemente, irá ocorrer a diminuição da liberação desse mensageiro na fenda sináptica o que levará ao relaxamento dos vasos sanguíneos, porém também poderá levar a um quadro depressivo. 
Noradrenalina
Dopamina
Recompensa
Atenção
Motivação
Prazer
Estado de alerta
Humor
Ansiedade
Obsessivo-compulsivo
Serotonina
Com isso, criou-se a teoria das Monoaminas cerebrais:
 Os déficits de noradrenalina e de serotonina estão envolvidos com os estados depressivos e os excessos desses neurotransmissores estão envolvidos com o estado de mania. 
Hipótese sobre alterações de receptores:
Disfunções do número e/ou sensibilidade dos receptores
5- Serotonina e Noradrenalina 
a) Serotonina
· Funções:
	Medula espinhal
	Prosencéfalo
	Percepção da dor
	Modulação do humor
	Regulação visceral
	Cognição
	Controle motor
	Função endócrina
· Regulação pré-sináptica 
I. Triptofano entra através de transportadores específicos
II. Ocorre a transformação para 5-hidroxitrofano através da enzima triptofano hidroxilase
III. Transformação para serotonina através da enzima L-aminoácido aromático descarboxilase
IV. A serotonina será armazenada em vesículas as quais serão transportadas pela proteína transportadora VMAT
V. Ao ocorrer um PA, a serotonina será liberada na fenda sináptica
VI. Ao ser liberada na fenda, vai agir em receptores pós-sinápticos que irão propagar o PA 
VII. A serotonina ainda poderá agir em receptores pré-sinápticos, os quais são receptores inibitórios que possuem a ação de inibir, bloquear ou reduzir a liberação de mais serotonina. (Proteína G-> reduz cAMP-> reduz PKA -> reduz fosforilação de TPH -> reduz a atividade dessa enzima) 
VIII. A serotonina ainda pode ser receptada através do transportador SERT. Ao ser recaptada poderá ser rearmazenada em um vesícula pré-sináptica ou ser degradada pela enzima MAO gerando metabólitos inativos. 
· Receptores pós-sinápticos 
5HT 1e seus subtipos (inibitório)
5H 2 (excitatório) 
5HT 3 (canal iônico)
5HT 4(excitatório)
OBS: Há diferentes tipos de receptores serotoninérgico os quais se apresentam diferenças, também, em sua localização. Com isso, os antidepressivos podem dessa classe podem apresentar efeitos adversos importantes. 
5HT 1A- Encontrado no núcleo da rafe e tem papel importante no controle das emoções 
5HT 3- Centro do vômito 
5HT 2- Núcleo da rafe (sono), medula espinhal (função sexual), área límbica (ansiedade), núcleo da base (irritação)
b) Noradrenalina 
· Funções: 
Vigilância
Resposta ao estresse 
Função neuroendócrina 
Controle da dor 
Atividade do SNS 
· Regulação pré-sináptica
I. Tirosina entra através de transportadores específicos
II. A tirosina se transforma em L-DOPA 
III. L-DOPA se transforma em dopamina 
IV. A dopamina será transportada para a vesícula através do transportador VMAT 
V. Dentro da vesícula, ocorre a transformação de dopamina em noradrenalina 
VI. Ao ocorrer um PA, ocorre a liberação de noradrenalina ou de dopamina na fenda sináptica 
VII. Esses neurotransmissores irão agir em receptores pós-sinápticos 
VIII. Ainda poderão agir em receptores pré-sinápticos auto regulatórios
IX. Podem, também, serem recaptados por proteínas transportadoras denominada de NET. Ao ser recapta, poderá ser rearmazeda ou degradada pela proteína MAO transformando-se em metabólito inativo. 
· Receptores pós-sinápticos 
- Alfa 1(excitatórios): ativam a enxima fosfolipase C (aumento IP3 e DAG) 
- Alfa 2 (inibitórios): inibição da adenilato ciclase (diminui cAMP) *
- Beta 1,2 (excitatórios): ativam a enzima adenilato ciclase (aumento de cAMP) 
6- Transtorno Bipolar 
Sintomas maníacos intercalados com sintomas depressivos.
· Presença de mania ou hipomania: 
- Humor eufórico, otimismo exagerado, expansividade, bem estar 
- Aumento da energia acentuado 
- Grandiosidade
- Distrabilidade
- Insônia 
- Aumento acentuado das atividades
- Aumento do discurso 
- Ações impulsivas 
7- Tratamento Antidepressivo 
Os primeiros agentes eram muito poucos seletivos para o tratamento específico (amplo espectro) -> Agentes seletivos agindo somente em uma única via agindo somente sobre um único neurotransmissor -> Afetam múltiplos sistemas monoaminérgicos, porém somente um único receptor 
8- Classes de Antidepressivos 
a) Inibidores da enzima monoamino oxidase (MAO)
- Inibem a enzima MAO de forma irreversível ou reversível (mais recentes) das enzimas MAO-A e MAO-B, que metabolizam os neurotransmissores.
- Inibidores reversíveis de MAO-A são mais eficazes
- Aumentam consideravelmente a 5HT, NA e dopamina cerebral 
- Principais:Iproniazida: 
Isocarboxazida: Irreversível, não seletivo, ação de longa duração
Moclobemida: reversível, seletiva MAO-A, ação curta (3ª geração)
A MAO-B metaboliza preferencialmente o substrato feniletilamina e é normalmente encontrada no SN e nas plaquetas.
A MAO-A se caracteriza por ter preferência pelo substrato serotonina e, normalmente, é encontrada no sistema nervoso, fígado, trato gastrointestinal e placenta. (+ efeitos adversos)
· Mecanismo de ação dos IMAO: 
A serotonina e a noradrenalina, ao ser liberada na fenda sináptica poderá retornar para a neurônio pré-sináptico por proteínas transportadoras. Ao retornarem podem ser armazenadas nas vesículas ou serem degradadas pela enzima MAO, logo, essa classe de fármaco inibe essa proteína e esses neurotransmissores poderão novamente serem armazenados nas vesículas, podendo ser liberados novamente. 
· Reações adversas dos IMAO: 
+Tremores, excitação, insônia e hiperidose
+Agitação e comportamento hipomaníaco
+Alucinações, confusão e confusões (raro)
+Neuropatia periférica 
+Ganho de peso (associado ao aumento do apetite)
+Lesão hepática 
+Tontura, vertigem, cefaleia, inibição da ejaculação, fraqueza, fadiga, boca seca, visão turva, retenção urinária, rashes cutâneos e constipação (menos graves)
· Lista de cuidados para paciente para pacientes:
 A tiramina é uma amina pressora, formada por um composto nitrogenado de tirosina que está presente em alguns alimentos como o queijo. Em paciente que fazem o uso de fármacos IMAO, consumir alimentos ricos em tiramina pode provocar o aumento súbito da pressão arterial. Isso ocorre devido a enzima MAO presente no intestino está inibida e como essa enzima é responsável por degradar a tiramina, poderá ocorrer uma crise hipertensiva. 
A tiramina irá agir nos receptores pré-sinápticos aumentando a liberação de Noradrenalina na fenda sináptica. Consequentemente, esse neurotransmissores irá provocar o aumento da frequência e da força de contratilidade do coração e agir nos receptores alfa 1 dos vasos sanguíneos promovendo a constrição vascular. 
· Interações medicamentosas e alimentares 
+ Antidepressivos tricíclicos (ADT) potencializando-o
+ Antidepressivos inibidores seletivos da receptação da serotonina (ISRSs) aumentando apenas os níveis da serotonina que pode provocar uma síndrome 
+ Percussores de aminas biogênicas (levodopa) – usados para tratamento de parkison 
+ Agentes depressores centrais diminuindo os efeitos desses agente depressores (anestésicos gerais, sedativos, anti-histamínicos, álcool e analgésicos potentes) 
+ Agentes anticolinérgicos (tratamento parkison) já que os IMAO promove o aumento da noradrenalina aumentando a atividade simpática, assim como esses agentes que agem no sistema nervoso simpático ocorrendo uma potencialização dos efeitos. 
+ Aminas simpaticomiméticas de ação indireta
· Reação da serotonina 
Hipertermia
Rigidez muscular
Colapso cardiovascular
b) Antidepressivos tricíclicos 
- Inibem a receptação da 5HT e NA da fenda sináptica através do bloqueio dos transportadores NET e SERT. Com isso, há o aumento da concentração e do tempo da 5HT e NA na fenda sináptica potencializando seus efeitos. 
- São indicados para depressões graves e resistentes visto que irão atuar para dois tipos de substância, no entanto provocará mais efeitos indesejados.
- Seus principais representantes são:
Imipramina: não seletivo 
Desipramina: Seletivo para a NA
Amitriptilina: não seletivo
Nortriptilina: seletivo para NA (menores efeitos adversos)
Clomipramina: não seletivo 
* não seletivo: inibe recaptação de NA e 5-HT
* seletivos: inibe a recaptação de NA 
Efeitos desejáveis 
Inibição da serotonina 
Inibição de noradrenalina 
Efeitos indesejáveis 
Ganho de peso 
Sonolência 
Antagonismo alfa 1 (tontura, hipotensão, sonolência)
Antagonismo colinérgico M1 (constipação, visão turva, boca seca, sonolência) 
c) Inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS)
- Mecanismo de ação: Inibem os transportadores de serotonina, os SERT, aumentando esse neurotransmissor na fenda sináptica. 
- Uso em depressão, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), ansiedade, distúrbios alimentares, fobia social, síndrome do pânico, ejaculação precoce
- São mais seguros do que os tricíclicos pois apresentam uma dose tóxica alta e, por serem mais seletivos, apresentam menos efeitos colaterais
- Seus efeitos clínicos só começam a ser relevantes a partir de 2 a 4 semanas
- Os fármacos dessa classe não apresentam semelhança estrutural, somente são similares quanto ao mecanismo de ação. São eles: 
Fluoxetina
Fluvoxamina
Paroxetina
Citalopram
Sertralina 
d) Inibidores da receptação de serotonina-norepinefrina (IRSN) 
- Usado em pacientes que não respondem aos ISRS, quando existem afecções médicas ou transtornos psiquiátricos co-mórbidos. 
- Principais fármacos: Venlafaxina e duoloxetina 
- São usados principalmente para paciente refratários 
Obs: Em doses baixas doses inibem a recaptação de serotonina e em altas doses também inibiram a recaptação de noradrenalina. 
Os ADT possuem muitos efeitos colaterais, já os ISRS são mais específicos porém são menos eficiente e, os IRSN, possui múltiplos efeitos terapêuticos assim como o ADT, mas sem que haja tantos efeitos colaterais e ainda são mais eficazes do que os ISRS, isso ocorre porque eles não atuam em outros sistemas.
Reações adversos
Transtornos do humor 
Transtorno depressivo 
Transtorno depressivo maior
Transtorno distimico
Transtorno bipolar
Bipolar I (Mania)
Transtorno ciclotimico
Bipolar II (hipermania)