Fisiologia dos Diuréticos de Alça

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Diuréticos
FISIOLOGIA 
 
 
Filtração do plasma na cápsula de Bowmann 
gerando o filtrado glomerular que vai para o 
túbulo contorcido proximal onde sofrera 
processos de secreção e reabsorção na alça de 
Henle, túbulo distal e ducto coletor onde haverá a 
excreção da urina. 
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TÚBULO PROXIMAL: 
O bicarbonato de sódio (NaHCO3), o cloreto de 
sódio (NaCI), a glicose, os aminoácidos e outros 
solutos orgânicos são reabsorvidos por meio de 
sistemas de transporte específicos na porção 
inicial do túbulo proximal. 
 
• Íons K+ são reabsorvidos via paracelular 
• A agua sofre reabsorção passiva por meio 
de via transcelular (mediada pela 
aquaporina 1 AQP1) e por uma via 
paracelular (mediada pela claudina-2) 
 
O TCP tem alta permeabilidade a água → 
osmolalidade do líquido no TP é mantida cte e o 
gradiente do lúmen tubular para o interstício 
circundante é muito pequeno. 
ALÇA DE HENLE: 
No limite entre as porções interna e externa da 
medula externa, o túbulo proximal desagua no 
ramo descendente delgado da alça de Henle. A 
água é extraída a partir do ramo descendente 
dessa alça por forças osmóticas encontradas no 
interstício medular hipertônico. 
• Porção descendente: canais abertos para 
água mas fechados para eletrólitos → 
REABSORÇÃO DE ÁGUA PARA A MEDULA 
RENAL → plasma 
• Porção ascendente: água impermeável e 
eletrólitos permeáveis → REABSORÇÃO DE 
ELETRÓLITOS PARA A MEDULA RENAL 
(Na+, 2Cl-, K+) 
No equilíbrio eletroquímico com a reabsorção de 
um cátion necessita-se reabsorver também um 
ânion ou então trocar um cátion por outro para 
não haver desiquilíbrio eletroquímico. 
Ao reabsorver 1 Na+ e 1 K+ é necessário 
reabsorver 2 ânions, no caso, 2 Cl-. 
Ao chegarem na medula renal os eletrólitos 
ficaram retidos na medula renal aumentando a 
densidade/osmolaridade → medula com maior 
necessidade água. 
O sistema de transporte do NaCl na membrana 
luminal do RAE é um cotransportador de 
Na+/K+/2Cl– (denominado NKCC2 ou NK2CL). 
Esse transportador é seletivamente bloqueado 
por agentes diuréticos, conhecidos como 
diuréticos “de alça”. 
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TÚBULO CONTORCIDO DISTAL: 
Apenas 10% do NaCl filtrado é reabsorvido no TCD. 
Há reabsorção de água e alguns íons, Na+ e Cl- em 
alguns canais específicos → HÁ SAÍDA DE ÍONS DO 
TÚBULO PARA O PLASMA ACOMPANHADO DE 
ÁGUA. 
 
O mecanismo de transporte do NaCl no TCD é um 
cotransportador de Na+/Cl– (NCC) eletricamente 
neutro e sensível aos tiazídicos. 
 
SISTEMA DE TÚBULOS COLETORES: 
O sistema de túbulos coletores, que conecta o TCD 
a pelve renal e ao ureter, consiste em vários 
segmentos tubulares sequenciais: o túbulo 
conector, o túbulo coletor e o ducto coletor 
(formado pela conexão de dois ou mais túbulos 
coletores). 
 
Na porção cortical do ducto coletor há alguns 
canais que irão responder a ALDOSTERONA que 
irá agir em determinados canais realizando a troca 
de sódio por potássio ou hidrogênio. 
Assim, haverá Na+ na urina e K+ e H+ no plasma, 
com ação da aldosterona há reabsorção de sódio 
e secreção de potássio e hidrogênio. Se processo 
de acontecer de forma exacerbada pode causar a 
hipocalemia ou alcalose. 
O mecanismo de reabsorção do NaCl do sistema 
de túbulos coletores difere dos mecanismos 
encontrados em outros segmentos tubulares. As 
células principais constituem os maiores locais de 
transporte de Na+, K+ e água, ao passo que as 
células intercaladas (α, β) são os principais locais 
de secreção de H+ (células α) ou bicarbonato 
(células β). 
 
Os diuréticos que atuam na parte proximal 
aumentam o aporte de Na+ a esse local e 
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intensificam a secreção de K+. Se o Na+ chega ao 
sistema coletor com um aníon que não pode ser 
reabsorvido tão facilmente quanto o Cl– (p. ex., 
HCO3 –), ocorre aumento do potencial no lúmen 
negativo e a secreção de K+ é intensificada. Esse 
mecanismo, combinado com o aumento da 
secreção de aldosterona devido a depleção de 
volume, constitui a base da maior parte da perda 
de K+ induzida por diuréticos. 
 
 
 
 
 
 
 
DIURÉTICOS DE ALÇA 
Principal: Furosemida 
 
FARMACOCINÉTICA: Os diuréticos de alça são 
absorvidos rapidamente. São eliminados pelos rins 
por filtração glomerular e secreção tubular. A 
absorção da torsemida oral é mais rápida (1 hora) 
do que a da furosemida (2 a 3 horas), sendo quase 
tão completa quando comparada com a sua 
administração intravenosa. 
A duração do efeito da furosemida é 
habitualmente de 2 a 3 horas. O efeito da 
torsemida dura 4 a 6 horas. A meia-vida depende 
da função renal. Como os diuréticos de alça atuam 
sobre o lado luminal do túbulo, a sua atividade 
diurética correlaciona-se com a sua secreção pelo 
túbulo proximal. 
MECANISMO DE AÇÃO: Age na alça de Henle 
especificamente no ramo ascendente espesso 
inibindo o cotransportador Na+, K+ e 2Cl- 
(responsável pela reabsorção de eletrólitos) → 
sem reabsorção → medula renal fica menos 
hiperosmolar → eletrólitos expulsos no ducto 
coletor junto com a água 
Logo: DIMINUI A OSMOLARIDADE MEDULAR 
gerando uma NATRIUSE/DIURESE AUMENTADA 
FARMADINÂMICA: Os diuréticos de alça inibem o 
NKCC2, o transportador luminal de Na+/K+/2Cl–, 
no RAE da alça de Henle. Ao inibir esse 
transportador, os diuréticos de alça reduzem a 
reabsorção de NaCl e também diminuem o 
potencial positivo no lúmen que deriva da 
reciclagem do K+. Esse potencial positivo 
normalmente impulsiona a reabsorção de cátions 
divalentes no RAE, e, ao reduzir esse potencial, os 
diuréticos de alça causam aumento na excreção de 
Mg2+ e de Ca2+. 
Foi também constatado que os diuréticos de alça 
induzem a expressão da cicloxigenase COX-2, que 
participa na síntese de prostaglandinas a partir do 
ácido araquidônico. Pelo menos uma dessas 
A pressão arterial depende de duas variáveis, 
o débito cardíaco e a resistência vascular 
periférica. PA = DC X RVP 
Enquanto o débito cardíaco é o volume 
sistólico (volume de sangue) vezes a 
frequência cardíaca. DC = DS X FC 
 
 
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prostaglandinas, a PGE2, inibe o transporte de sal 
no RAE e, portanto, participa nas ações renais dos 
diuréticos de alça. Os AINEs (p. ex., indometacina), 
que atenuam a atividade de COX-2, podem 
interferir nas ações dos diuréticos de alça ao 
reduzirem a síntese de prostaglandinas nos rins. 
O uso prolongado desses fármacos pode provocar 
hipomagnesemia significativa em alguns 
pacientes. Como a absorção intestinal de Ca2+ 
induzida pela vitamina D e a sua reabsorção renal 
induzida pelo PTH podem estar aumentadas, os 
diuréticos de alça geralmente não produzem 
hipocalcemia. Todavia, em distúrbios que causam 
hipercalcemia, a excreção de Ca2+ pode ser 
aumentada de modo proveitoso mediante 
tratamento com diuréticos de alça combinados 
com infusões de soro fisiológico. 
A furosemida aumenta o fluxo sanguíneo renal por 
meio das ações das prostaglandinas na rede 
vascular dos rins. 
• Eliminação de 15-25% de sódio filtrado 
• Via oral: usado principalmente como anti-
hipertensivo com atuação em 1h 
• IV: usado para edema agudo de pulmão; 
atuação em até 30min 
EVENTOS ADVERSOS: perda excessiva de sódio 
(hipovolemia; hipotensão); hipocalemia e 
alcalose. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: com outros 
diuréticos; antiarrítmicos (hipocalemia); 
ototoxicidade (aminoglicosídeos); 
TIAZÍDICOS 
Principal: Hidroclorotiazida (HCTZ) 
MECANISMO DE AÇÃO: age no sítio do cloreto do 
túbulo contorcido distal inibindo o 
cotransportador Na+/Cl- → eliminação de sódio 
na urina (NATRIUSE) 
Tem efeito vasodilatador 
• Hipertensão não complicada 
• Menor eliminação de cálcio 
• Administrar de manhã 
• Risco reduzido de AVC e IAM por HAS 
 
 
FARMACOCINÉTICA: 
• Todos os tiazídicos podem ser 
administrados por via oral; contudo há 
algumas diferenças metabólicas. 
• A clorotiazida, fármaco original do grupo, 
NÃO É MUITO LIPOSSOLÚVEL e deve ser 
administrada em doses relativamente altas 
• A HCTZ é mais potente e deve ser usada em 
doses mais baixas 
• A CLOTALIDONA sofre absorção lenta e 
tem duraçãode ação mais prolongada 
• Todos os tiazídicos são secretados pelo 
sistema secretor de ácidos orgânicos no TP 
e competem com a secreção do ácido úrico 
para esse sistema → USO DE TIAZÍDICOS 
PODE REDUZIR A SECREÇÃO DE ÁCIDO 
ÚRICO E ELEVAR SEUS NÍVEIS SÉRICOS 
FARMACODINÂMICA: Os tiazídicos inibem a 
reabsorção de NaCl do lado luminal das células 
epiteliais no TCD, bloqueando o transportador de 
Na+/Cl– (NCC). 
Os tiazídicos aumentam efetivamente a 
reabsorção de Ca2+ (tanto no TP como TD). 
EVENTOS ADVERSOS: disfunção erétil, alcalose 
hipoclorêmica, hipocalemia, hiperglicemia, 
hiperuricemia. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: com outros 
diuréticos (de alça); 
 
 
 
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POUPADORES DE K+ 
Principal: Espironolactona 
Os diuréticos poupadores de potássio impedem a 
secreção de K+ ao antagonizar os efeitos da 
aldosterona nos túbulos coletores. Pode ocorrer 
inibição por antagonismo farmacológico direto 
dos receptores de mineralocorticoides 
(espironolactona, eplerenona) ou por inibição do 
influxo de Na+ através dos canais iônicos na 
membrana luminal (amilorida, triantereno). 
 
Por fim, a ularitida (urodilatina recombinante), 
que atualmente ainda se encontra em fase de 
investigação, atenua a captação de Na+ e a 
Na+/K+-ATPase nos túbulos coletores e aumenta a 
TFG por meio de seus efeitos vasculares. 
 
A nesiritida, que está comercialmente disponível 
apenas para uso intravenoso, aumenta a TFG e 
diminui a reabsorção de Na+ nos túbulos tanto 
proximais quanto coletores. 
 
FARMACOCINÉTICA: 
• A espironolactona é um esteroide sintético 
que atua como antagonista da aldosterona 
e tem sua ação inativada no fígado 
• A espironolactona tem início lento, 
exigindo vários dias para a obtenção de 
efeito terapêutico 
MECANISMO DE AÇÃO: ação na porção cortical do 
ducto coletor competindo com a aldosterona logo 
os cotransportadores Na+/(K+ ou H+) serão 
inibidos → Natriurese 
• Pouco efeito diurético 
• Prevenção de hipocalemia e alcalose 
• Aumenta a sobrevida de pacientes com IC 
EVENTOS ADVERSOS: hipercalemia, desconforto 
gastrointestinal, ação sobre receptores 
andrógenos e de progesterona → ginecomastia, 
distúrbios menstruais e atrofia testicular 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: com outros 
diuréticos; potássio (inibidores de ECA, 
Antagonistas dos receptores de angiotensina, 
antagonistas dos receptores B-adrenérgicos). 
INDICAÇÕES: uteis em estados de excesso de 
Mineralcorticoides ou hiperaldosteronismo;