TRANSMISSÃO COLINÉRGICA - AGONISTAS E ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS (1)

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TRANSMISSÃO COLINÉRGICA - AGONISTAS E ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS
· Transmissão colinérgica:
· Síntese de acetilcolina acontece no neurônio, armazenada em vesículas, para depois ser exocitada. Quando há o potencial de ação a acetilcolina é liberada na sinapse, se liga e ativa receptores colinérgicos pós-sináptico. Depois é metabolizada/hidrolisada pela enzima acetilcolinesterase, transformada em colina e acetato
· Receptores colinérgicos pós-sinápticos pode ser: muscarínicos e nicotínicos
· Receptores muscarínicos:
· Ativação do receptor tipo 1 no SNC, gânglios autonômicos e células parietais, promove a neurotransmissão colinérgica e secreção de ácido clorídrico no estômago
· Ativação do M2 no coração: reduz a frequência cardíaca
· Ativação de M3 nas glândulas exócrinas: aumenta a secreção; no olho (músculo esfincteriano e músculo ciliar): miose, acomodação da visão para perto e aumento da drenagem do humor aquoso
· São do tipo metabotrópicos: são acoplados à proteína G no domínio intracelular, uma vez ativada ativa cascata de sinalização intracelular
· Receptores nicotínicos:
· Tipo muscular: na junção neuromuscular/placa motora - resposta: despolarização da placa motora e assim contração muscular esquelética
· Tipo neuronal: no SNC, gânglios autonômicos, medula adrenal - resposta: neurotransmissão colinérgica central, despolarização dos neurônios pós-ganglionares, secreção de adrenalina respectivamente
· São do tipo ionotrópicos: tem um poro ou canal iônico internamente na conformação aberta, permeável ao sódio, influxo de sódio e consequentemente despolarização da membrana e efeito intracelular
· Transmissão neuromuscular: 
· SN somático é formado por neurônios que se projetam na medula até a fibra muscular esquelética que libera acetilcolina e ativa receptores nicotínicos, promovendo a despolarização pelo influxo de sódio e contração muscular
· Interface de contato neurônio músculo:placa motora ou junção neuromuscular
· Agonistas muscarínicos: ação direta
· Propriedades farmacológicas:
· Pilocarpina
· Carbacol
· Betanecol
Efeitos: redução da frequência cardíaca, aumento da motilidade intestinal, aumento da secreção gástrica (trato gastrointestinal), contração do músculo detrusor da bexiga e aumento da peristalse ureteral (trato urinário), aumento da secreção de glândulas, broncoconstrição e aumento da secreção pulmonar; miose, acomodação da visão para perto e aumento da drenagem do humor aquoso (olho)
· Usos terapêuticos:
· Atonia gástrica pós-operatória - estimula a contração
· Retenção urinária pós-operatória e pós-parto - facilita a micção
· Xerostomia - estimula saliva fluida e abundante
· Glaucoma e agente miótico em cirurgias oftálmicas- aumento da drenagem do humor aquosa e reduz a pressão intraocular
· Mecanismo de secreção salivar em célula acinosa:
· Via parassimpática colinérgica: Célula acinosa a acetilcolina ativa o receptor muscarínico M3 que induz a sinalização intracelular com a produção de segundos mensageiros DAG e IP3, IP3 promove a liberação de cálcio do retículo, esse mobiliza vesículas contendo canais aquosos/aquaporinas para a membrana plasmática, aumentando a expressão desses canais na membrana, aumentando a secreção de água para o lúmen da glândula
· Via simpática adrenérgica: noradrenalina ativa na célula acinosa o receptor alfa 1 e beta 1 adrenérgico. Ao ativar o alfa 1 promove a mesma sinalização formando os segundos mensageiros DAG e IP3. Ativação do beta 1 leva a ativação de adenilil cidase, aumento da formação de AMP cíclico e com isso ativação da proteína quinase A. Pk fosforila a proteína e estimula a secreção de proteínas na saliva (mais viscosa e rica em proteínas)
· Efeitos adversos:
· Rubor facial
· Cefaléia
· Sudorese
· Cólicas abdominais e diarréia
· Aumento da frequência urinária
· Náuseas e vômitos
· Dificuldade de acomodação visual
· Salivação
· Agonistas muscarínicos - ação indireta: Anticolinesterásicos
· Inibem a enzima acetilcolinesterase que é a enzima que metaboliza a acetilcolina, consequentemente aumenta a quantidade de acetilcolina no organismo
· Reversíveis:uso clínico
· Neostigmina
· Piridostigmina
· Rivastigmina
· Donepezila
· Galantamina
· Irreversíveis (organofosforados ou organofosfatos): importância toxicológica
· Tabun, sarin, soman
· Paration
· Malation
· Metilparation
· Diazonina
· Ecotiofato
· Propriedades farmacológicas: reduz o metabolismo de acetilcolina, aumenta a quantidade de acetilcolina
· Ações muscarínicas: miose e diminuição da pressão intraocular, aumento da motilidade gastrointestinal e aumento da secreção de ácido clorídrico, aumento da secreção glandular, bradicardia e hipotensão, broncoconstrição e aumento da secreção pulmonar e hipoxemia
· Ações nicotínicas: despolarização da placa motora, contração muscular seguida por fasciculações e paralisia flácida (relaxamento)
· Uso terapêutico:
· Atonia da bexiga e intestino
· Glaucoma
· Descurarização (reversão do efeito de bloqueadores neuromusculares competitivos)
· intoxicação com bloqueadores muscarínicos
· Doença de Alzheimer
· Miastenia gravis (produção de anticorpos que se ligam aos receptores nicotínicos da placa motora e interferem na ligação da acetilcolina, prejudicando o tônus muscular) - aumentar a acetilcolina na placa, para que essa se ligue nos receptores
· Irreversíveis: a exposição promove a intoxicação: excesso de acetilcolina
· miose acentuada
· Congestão conjuntival
· Dor ocular
· Visão turva
· Lacrimejamento
· Rinorréia
· Aumento da secreção brônquica
· Broncoconstrição
· Náusea e vômito
· Sialorréia
· Cólicas intestinais
· Diarréia
· Sudorese
· Incontinência urinária e fecal
· Bradicardia e hipotensão
· Confusão mental
· Fala arrastada
· Convulsões
· Alucinações
· Miofasciculações
· Fraqueza e fadiga muscular - paralisia
· Antagonistas muscarínicos ou bloqueadores muscarínicos
· Propriedades farmacológicas:
· Atropina
· Escopolamina
· Propantelina
· Ipratrópio
· Efeitos:
· Diminuição da secreção glandular
· Taquicardia
· Midríase, visão para longe, menor drenagem do humor aquoso
· Relaxamento das vias aéreas e urinárias
· Menor motilidade intestinal e menor secreção gástrica
· Usos terapêuticos:
· Efeitos adversos:
· Xerostomia
· Constipação
· Retenção urinária
· Dispepsia - indigestão
· Declínio cognitivo
· Fotofobia
· Contra-indicado para idosos: pois tem eliminação mais lenta e assim os efeitos são mais intenso
· Bloqueadores neuromusculares:
· Interferem nos receptores nicotínicos na placa motora, atrapalham a acetilcolina para indução da contração muscular
· Competitivos: competem com a acetilcolina para ligação nos receptores, e assim quando aumenta a acetilcolina na região consegue deslocar esse bloqueador competitivo
· Atracúrio, Mivacúrio, pancurônio, rocurônio e vecurônio 
· Despolarizante: fase I: bloqueador se liga e ativa o receptor nicotínico, promovendo o influxo de sódio, despolarização e contração muscular inicial
Fase II: bloqueador permanece ligado ao receptor nicotínico por um tempo maior do que acetilcolina e assim repolarização da membrana, canais são fechados e não tem mais influxo de sódio e assim paralisia flácida/relaxamento
· Succinilcolina/suxametônio
· Usos terapêuticos:
· Adjuvantes na anestesia cirúrgica
· Procedimento ortopédicos
· Entubação traqueal
· Laringoscopia e broncoscopia
· Reversão do efeito:
Competitivos: 
· anticolinesterásico: inibe a acetilesterase - enzima que metaboliza a acetilcolina, aumentando a quantidade de acetilcolina na placa motora, deslocando por competição o bloqueio neuromuscular, para restabelecer o tônus
· Atropina: agonista muscarínico - bloquear os receptores muscarínicos evitando a ativação e efeito indesejáveis 
Despolarizantes: 
· Interromper a administração
· Suporte cardiorrespiratório
O uso do despolarizante é mais prático, mas tem que ter cuidado pois quando o paciente que tem a mutação do gene RyR1 exposto ao anestésico geral inalatório halogenado ou bloqueador muscular despolarizante: pode desencadear a síndrome hipertermia maligna (mutação genética do receptorde rianodina do retículo sarcoplasmático) pode levar a liberação excessiva de cálcio para citosol - rigidez muscular, hipermetabolismo e hipertermia (aumento da temperatura corporal) - letal