Antidepressivos Tricíclicos e IMAOs

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ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Imipramina, amitriptilina, doxepina, protriptilina
No momento, os ADTs são usados principalmente na depressão que não responde aos antidepressivos de uso mais comum, como os ISRSs ou os IRSNs. Sua perda de popularidade provém, em grande parte, de sua tolerabilidade relativamente menor em comparação com agentes mais recentes, da dificuldade de seu uso e de sua letalidade em superdosagem. Outras aplicações dos ADTs incluem o tratamento de distúrbios de dor, enurese e insônia.
Os ADTs tendem a ser bem absorvidos e a apresentar meias-vidas longas (Tabela 30-1). Em consequência, a maioria é administrada uma vez ao dia, à noite, em virtude de seus efeitos sedativos.
Os ADTs de amina secundária, inclusive a desipramina e a nortriptilina, carecem de metabólitos ativos e apresentam uma cinética bastante linear. Esses ADTs têm uma ampla janela terapêutica, e os níveis séricos são confiáveis na previsão de resposta e toxicidade.
Os ADTs assemelham-se aos IRSNs na sua função, e acredita-se que a sua atividade antidepressiva esteja relacionada principalmente com a inibição da recaptação de 5-HT e norepinefrina. Dentro da classe dos ADTs, observa-se uma considerável variabilidade na afinidade com SERT versus NET. 
Os efeitos colaterais comuns dos ADTs, incluindo boca seca e constipação intestinal, são atribuíveis aos potentes efeitos antimuscarínicos de muitos desses fármacos. Os ADTs também tendem a ser antagonistas potentes do receptor de histamina H1. O bloqueio dos receptores α-adrenérgicos pode resultar em hipotensão ortostática significativa, particularmente em pacientes mais velhos.
Os efeitos anticolinérgicos são, talvez, os mais comuns. Esses efeitos resultam em boca seca, constipação intestinal, retenção urinária, visão embaçada e confusão. São mais comuns com os ADTs de aminas terciárias, como a amitriptilina e a imipramina, do que com os ADTs de aminas secundárias, como a desipramina e a nortriptilina. A acentuada propriedade α-bloqueadora dos ADTs frequentemente resulta em hipotensão ortostática. O antagonismo H1 exercido pelos ADTs está associado a ganho de peso e sedação. Os ADTs são agentes antiarrítmicos da classe 1A (ver Capítulo 14) e arritmogênicos em doses mais altas. É comum a ocorrência de efeitos sexuais, em particular com os ADTs altamente serotoninérgicos, como a clomipramina. Os ADTs estão associados a uma síndrome de interrupção proeminente, caracterizada por rebote colinérgico e sintomas gripais
IMAO:
Os IMAOs atuais incluem os derivados da hidrazina, a fenelzina e a isocarboxazida, e as não hidrazinas, a tranilcipromina, a selegilina e a moclobemida. As hidrazinas e a tranilcipromina ligam-se de modo irreversível e não seletivo à MAO-A e MAO-B, ao passo que outros IMAOs podem ter propriedades mais seletivas ou reversíveis. Alguns dos IMAOs, como a tranilcipromina, assemelham-se à anfetamina na sua estrutura química, já outros IMAOs, como a selegilina, apresentam metabólitos semelhantes à anfetamina. Em consequência, esses IMAOs tendem a exercer efeitos estimulantes significativos no SNC
Mecanismo de ação: 	
Inibem a enzima monoamino-oxidase (MAO), de maneira reversível ou irreversível, que metabolizam neurotransmissores. Os inibidores reversíveis da MAO-A são mais eficazes pois apresentam uma preferência pelo substrato de SE. Por conta dessa inibição dessa enzima, haverá um aumento de 5HT, NA e DOPAMINA. (Pode provocar euforia e agitação)
Os IMAOs atenuam as ações da monoaminoxidase no neurônio e aumentam o conteúdo de monoaminas. Existem duas formas de monoaminoxidase. A MAO-A é encontrada nos neurônios de dopamina e de norepinefrina e ocorre principalmente no cérebro, no intestino, na placenta e no fígado; seus principais substratos são a norepinefrina, a epinefrina e a serotonina. A MAO-B é encontrada sobretudo nos neurônios serotoninérgicos e histaminérgicos e ocorre no cérebro, no fígado e nas plaquetas. A MAO-B atua principalmente sobre a dopamina, a tiramina, a feniletiramina e a benzilamina. Tanto a MAO-A como a MAO-B metabolizam a triptamina. A fenelzina e a tranilcipromina são exemplos de IMAOs não seletivos irreversíveis. A moclobemida é um inibidor reversível e seletivo da MAO-A.
Efeitos adversos: Tremores, excitação, insônia e hiperidrose; agitação e comportamento hipomaníaco; alucinação, confusão e convulsão; neuropatia periférica; lesão hepática (hidrazina); tontura, vertigem, cefaleia, inibição da ejaculação, fraqueza, fadiga, boca seca, visão turva, retenção urinária, rashes cutâneos e constipação. 
Os efeitos colaterais mais comuns dos IMAOs que levam à interrupção desses fármacos consistem em hipotensão ortostática e ganho de peso. Além disso, os IMAOs não seletivos irreversíveis estão associados às maiores taxas de efeitos sexuais entre todos os antidepressivos. A anorgasmia é bastante comum com o uso de doses terapêuticas de alguns IMAOs. As propriedades semelhantes às anfetaminas de alguns IMAOs contribuem para ativação, insônia e inquietação observadas em alguns pacientes. A fenelzina tende a ser mais sedativa do que a selegilina ou a tranilcipromina. Doses mais altas de IMAOs estão algumas vezes associadas a confusão.
Interação medicamentosa e alimentar:
· Tiramina – pode provocar pico de PA
· ISRS – síndrome da SE: hipertemia, rigidez muscular, colapso cardiovascular
· Agentes depressores centrais 
· Agentes anticolinérgicos 
· Aminas simpaticomiméticas de ação indireta (tiramina, efedrina)
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA
O protótipo do ISRS, a fluoxetina, difere dos outros ISRSs em alguns aspectos importantes. A fluoxetina é metabolizada a um produto ativo, a norfluoxetina, cujas concentrações plasmáticas podem ser mais altas do que as da fluoxetina. A meia-vida de eliminação da norfluoxetina é cerca de três vezes maior do que a da fluoxetina e contribui para a meia-vida mais longa entre todos os ISRSs. Em consequência, é necessário suspender a fluoxetina quatro semanas ou mais antes da administração de um IMAO, a fim de diminuir o risco de síndrome serotoninérgica. A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da isoenzima CYP2D6, o que contribui para a ocorrência de interações medicamentosas potenciais.
Diferentemente dos ADTs e dos IRSNs, há poucas evidências de que os ISRSs tenham efeitos proeminentes sobre os receptores β-adrenérgicos ou o NET
Os ISRSs não se ligam ativamente aos receptores de histamina, muscarínicos ou outros receptores.
Os efeitos colaterais dos antidepressivos mais prescritos – os ISRSs – podem ser antecipados a partir da inibição potente do SERT. Os ISRSs aumentam o tônus serotoninérgico, não apenas no cérebro, mas em todo o corpo. O aumento da atividade serotoninérgica no trato gastrintestinal está comumente associado a náuseas, desconforto gastrintestinal, diarreia e outros sintomas gastrintestinais, porém esses efeitos tendem a melhorar após uma semana de uso. O aumento dos tônus serotoninérgico ao nível da medula espinal e acima está associado a uma diminuição da função e interesse sexuais. Outros efeitos colaterais relacionados com os efeitos serotoninérgicos dos ISRSs e da vortioxetina incluem aumento das cefaleias e insônia ou hipersonia. Alguns pacientes ganham peso enquanto usam ISRSs, particularmente a paroxetina. A súbita interrupção de ISRSs de meia-vida curta, como a paroxetina e a sertralina, está associada a uma síndrome de interrupção em alguns pacientes, que se caracteriza por tontura, parestesias e outros sintomas que surgem 1 ou 2 dias após a interrupção do fármaco e persistem por uma semana ou mais.
INIBIDOR SELETIVO DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA
Os IRSNs incluem a venlafaxina, o seu metabólito, a desvenlafaxina, a duloxetina e a levomilnaciprana. A levomilnaciprana é o enantiômero ativo de um IRSN racêmico, a milnaciprana. 
Ambas apresentam meias-vidas semelhantes de cerca de 8 a 11 horas. Apesar das meias-vidas relativamente curtas, ambos os fármacos estão disponíveis em formulações que possibilitam a sua administração uma vez ao dia.Entre todos os antidepressivos, a venlafaxina e a desvenlafaxina são as que apresentam menor ligação às proteínas. 
A duloxetina é bem absorvida e apresenta meia-vida de cerca de 12 a 15 horas, porém é administrada uma vez ao dia. Liga-se firmemente às proteínas (97%) e sofre extenso metabolismo oxidativo por meio da CYP2D6 e CYP1A2. O comprometimento hepático altera significativamente os níveis de duloxetina, ao contrário da desvenlafaxina.
Os IRSN ligam-se aos transportadores de serotonina e de norepinefrina. O NET é muito semelhante estruturalmente ao transportador de 5-HT. À semelhança do transportador de serotonina, trata-se de um complexo de domínios 12-transmembrana, que se liga alostericamente à norepinefrina. O NET também exibe afinidade moderada com a dopamina. A venlafaxina é um inibidor fraco do NET, ao passo que a desvenlafaxina, a duloxetina, a milnaciprana e a levomilnaciprana são inibidores mais balanceados do SERT e do NET. Entretanto, a afinidade da maioria dos IRSNs tende a ser muito maior com o SERT do que com o NET. Os IRSNs diferem dos ADTs, visto que carecem dos potentes efeitos anti-histamínicos, bloqueadores α-adrenérgicos e anticolinérgicos dos ADTs.
Os IRSNs apresentam muitos dos efeitos colaterais serotoninérgicos associados aos ISRSs. Além disso, os IRSNs também podem ter efeitos noradrenérgicos, incluindo aumento da pressão arterial e da função cardíaca, bem como ativação do SNC, como insônia, ansiedade e agitação. Foi observada uma elevação da pressão arterial relacionada com a dose mais comumente com a venlafaxina de liberação imediata do que com outros IRSNs. De forma semelhante, existem mais relatos de cardiotoxicidade com a superdosagem de venlafaxina do que com outros IRSNs e ISRSs. A duloxetina raramente está associada à hepatoxicidade em pacientes com história de lesão hepática. Todos os IRSNs foram associados a uma síndrome de interrupção similar àquela observada com a interrupção dos ISRSs.
INDICAÇÕES CLÍNICAS
· DEPRESSÃO
Os antidepressivos estão aprovados, em sua maioria, para o tratamento tanto agudo como em longo prazo da depressão maior.
O tratamento agudo do TDM tem por objetivo a remissão de todos os sintomas. Como os antidepressivos podem não ser capazes de produzir o seu benefício máximo durante 1 a 2 meses ou mais, não é raro que se efetue uma prova de 8 a 12 meses de duração com doses terapêuticas. Se for obtida uma resposta inadequada, a terapia com frequência é modificada, utilizando outro agente, ou ampliada, com o acréscimo de outro fármaco.
Obtida uma resposta adequada, recomenda-se a continuação do tratamento por um período mínimo de 6 a 12 meses a fim de reduzir o risco substancial de recidiva.
Por conseguinte, não é incomum que o paciente necessite de tratamento de manutenção para evitar recidivas. Embora estudos de tratamento de manutenção de mais de cinco anos sejam incomuns, os estudos em longo prazo com ADTs, IRSNs e ISRSs sugerem um benefício protetor significativo quando esses fármacos são administrados de modo crônico. É comum a recomendação de que os pacientes considerem o tratamento de manutenção em longo prazo se tiverem apresentado dois ou mais episódios graves de TDM nos cinco anos precedentes, ou três ou mais episódios graves durante a vida.
· TRANSTORNO DE ANSIEDADE
Depois da depressão maior, os transtornos de ansiedade representam a aplicação mais comum dos antidepressivos. Diversos ISRSs e IRSNs foram aprovados para todos os transtornos de ansiedade maior, inclusive TEPT, TOC, transtorno de ansiedade social, TAG e transtorno de pânico.
Sabe-se que o TOC responde a antidepressivos serotoninérgicos. O TOC caracteriza-se por pensamentos recorrentes que provocam ansiedade (obsessões) ou por comportamentos repetitivos destinados a reduzir a ansiedade (compulsões). A clomipramina e vários dos ISRSs foram aprovados para o tratamento do TOC, com eficácia moderada.
O TEPT manifesta-se quando um evento traumático ou que comporta risco de vida resulta em pensamentos ou imagens intrusivas, que provocam ansiedade, hipervigilância, pesadelos e esquiva das situações que lembram ao paciente o trauma. Os ISRSs são considerados o tratamento de primeira linha para o TEPT e podem ser benéficos para diversos sintomas, inclusive pensamentos ansiosos e hipervigilância.
· ABANDONO AO TABAGISMO
Cerca de duas vezes mais pessoas tratadas com bupropiona do que as que receberam placebo apresentaram redução do desejo intenso de fumar. Além disso, pacientes em uso de bupropiona parecem ter menos sintomas de humor e possivelmente menos ganho de peso durante a abstinência de nicotina. A bupropiona parece aproximadamente tão efetiva quanto os adesivos de nicotina no abandono do tabagismo.
Outros antidepressivos também contribuem para o tratamento do tabagismo. Foi demonstrada a utilidade da nortriptilina no abandono do tabagismo, porém os efeitos não foram tão consistentes quanto os observados com a bupropiona.