Classes de fármacos antidepressivos

Prévia do material em texto

Classes de fármacos antidepressivos, mecanismos de ação, indicações clínicas e principais efeitos adversos.
Classes de fármacos antidepressivos:
ISRS: Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina
IRSN: Desvenlafaxina, Duloxetina, Venlafaxina, Levomilnaciprana
AD atípicos: Bupropiona, Mirtazapina, Nefazodona, Trazodona, Vilazodona, Vortioxetin
ADT: Amitriptilina, Amoxapina, Clomipramina, Desipramina, Doxepina, Imipramina, Maprotilina, Nortriptilina, Protriptilina, Trimipramina, Fluvoxamina
IMAO: Isocarboxazida, Fenelzina, Selegilina, Tranilcipromina
MECANISMOS DOS ANTIDEPRESSIVOS: A maioria dos fármacos antidepressivos úteis clinicamente potencializa, direta ou indiretamente, as ações da norepinefrina e/ou da serotonina (5-HT) no cérebro. Isso, juntamente com outras evidências, levou à teoria das aminas biogênicas, que propõe que a depressão se deve às deficiências das monoaminas, como norepinefrina e serotonina, em certos locais-chave do cérebro. Já a mania seria causada por produção excessiva desses neurotransmissores. Contudo, trata-se de uma teoria muito simplista, que não explica por que os efeitos farmacológicos de qualquer antidepressivo e antimania na neurotransmissão ocorrem imediatamente, ao passo que a evolução temporal para a resposta terapêutica precisa de várias semanas. Isso sugere que a diminuição da captação dos neurotransmissores é apenas o efeito inicial do fármaco, que pode não ser diretamente responsável pelos efeitos antidepressivos.
ISRSs: inibem especificamente a recaptação da serotonina (seletividade de 300 a 3.000x maior para o transportador de serotonina do que para o de norepinefrina). Isso contrasta com os ADTs e os IRSN, que inibem a captação de norepinefrina e de serotonina não seletivamente. Além disso, os ISRSs têm escassa atividade bloqueadora em receptores muscarínicos, α-adrenérgicos e H1-histamínicos. Portanto, os efeitos adversos comuns associados aos ADTs, como hipotensão ortostática, sedação, xerostomia e visão turva, não são observados comumente com os ISRSs. 
Ações: bloqueiam a recaptação de serotonina, levando ao aumento da concentração do NT na fenda sináptica. Necessita de 2 semanas para produzir melhora significativa no humor, e o benefício máximo pode demorar até 12 semanas ou mais. 
Usos terapêuticos: A indicação primária é a depressão. TOC, TP, TAG, TEPT, TAS, TDPM e bulimia nervosa (para a qual apenas a fluoxetina está aprovada).
Farmacocinética: Todos são bem absorvidos após administração oral. Os picos séricos ocorrem em média entre 2 e 8 horas. Alimentos têm pouca influência na absorção (exceto com a sertralina, cuja absorção aumenta com a alimentação). A maioria possui meia-vida entre 16 e 36 horas. Ocorre extensa biotransformação pelo CYP450 e conjugação com glicuronídeo ou sulfato. A fluoxetina difere dos outros fármacos da classe por ter uma meia-vida muito longa (50 h), e a meia-vida do metabólito ativo, S-norfluoxetina, é ainda mais longa, beirando os 10 dias. Está disponível como preparação de liberação prolongada, permitindo uma dosificação semanal. A fluoxetina e a paroxetina são potentes inibidores da isoenzima CYP450 (CYP2D6), responsável pela eliminação dos fármacos ADTs, antipsicóticos e alguns antiarrítmicos e β-antagonistas adrenérgicos. Outras isoenzimas CYP450 (CYP2C9/19, CYP3A4, CYP1A2) estão envolvidas com a biotransformação do ISCS e podem também ser inibidas em vários graus pelos ISCSs. As dosagens de todos esses fármacos devem ser reduzidas em pacientes com insuficiência hepática.
Efeitos adversos: cefaleia, sudorese, ansiedade e agitação, efeitos gastrintestinais (GI) (náuseas, êmese e diarreia), fraqueza e cansaço, disfunções sexuais, alterações de massa corporal, distúrbios do sono (insônia e sonolência). Estão associados com hiponatremia,
especialmente em pacientes idosos e naqueles cuja volemia esteja diminuída ou que estejam fazendo uso de diuréticos.
IRSN: Venlafaxina, desvenlafaxina, levomilnaciprana e duloxetina inibem a recaptação de serotonina e norepinefrina. Podem ser eficazes no tratamento de depressão em pacientes nos quais os ISRSs foram ineficazes. Além disso, a depressão com frequência é acompanhada de sintomas dolorosos crônicos, como dor lombar e dor muscular, contra os quais os ISRSs são relativamente ineficazes. Essas dores são, em parte, moduladas por vias de serotonina e norepinefrina no SNC. Os IRSNs, ao contrário dos ADTs, têm pouca atividade em receptores adrenérgicos α, muscarínicos ou histamínicos e, assim, têm menos efeitos adversos mediados por esses receptores do que os ADTs. Os IRSNs podem causar síndrome de interrupção se o tratamento for suspenso de modo súbito.
A venlafaxina é um potente inibidor da captação de serotonina e, em dosagens médias e altas, é inibidor da captação de norepinefrina. A venlafaxina produz inibição mínima das isoenzimas CYP450 e é substrato da isoenzima CYP2D6. A desvenlafaxina é o metabólito ativo, desmetilado da venlafaxina. Os efeitos adversos mais comuns da venlafaxina são náuseas, cefaleia, disfunções sexuais, tonturas, insônia, sedação e constipação. Em doses elevadas, pode ocorrer aumento da PA e da FC. A atividade clínica e o perfil de efeitos adversos da desvenlafaxina são similares aos da venlafaxina.
A duloxetina inibe a recaptação de serotonina e norepinefrina em todas as dosagens. Ela é extensamente biotransformada no fígado em metabólitos inativos e deve ser evitada em pacientes com disfunção hepática. Efeitos adversos comuns: náuseas, xerostomia e constipação. Insônia, tonturas, sonolência, sudoração e disfunção sexual também são observadas. Pode aumentar a PA e a FC. Ela é um inibidor moderado da isoenzima CYP2D6 e pode aumentar a concentração de fármacos biotransformados por essa via, como os antipsicóticos.
AD atípicos: são um grupo misto de fármacos que têm ação em vários locais diferentes. O grupo inclui bupropiona, mirtazapina, nefazodona, trazodona, vilazodona e vortioxetina.
Bupropiona: é um inibidor da captação de dopamina e norepinefrina fraco, aliviando os sintomas de depressão. Também é útil para diminuir a fissura por alguma substância e atenuar os sintomas de abstinência da nicotina em pacientes que tentam parar de fumar. Os efeitos adversos podem incluir boca seca, sudoração, nervosismo, tremores e um aumento dose-dependente do risco de convulsões. A incidência de disfunções sexuais é baixa. É biotransformada pela CYP2B6, e o risco de interações entre fármacos é relativamente baixo, considerando que poucas substâncias inibiem ou induzem essa enzima. Contudo, a bupropiona pode inibir a CYP2D6 e, assim, aumentar a exposição a substratos dessa isoenzima. O uso da bupropiona deve ser evitado em pacientes sob risco de convulsões ou naqueles que sofrem de transtornos de alimentação, como bulimia.
Mirtazapina: aumenta a neurotransmissão de serotonina e norepinefrina, servindo como antagonista nos receptores pré-sinápticos α2. Além disso, parte da atividade antidepressiva pode ser relacionada ao antagonismo de receptores 5-HT2. Esse fármaco é sedativo devido à sua potente atividade anti-histamínica, mas não causa os efeitos adversos antimuscarínicos dos ADTs, nem interfere na função sexual, como os ISCSs. Frequentemente, ocorre aumento do apetite e da massa corporal. É acentuadamente sedativa, o que pode ser uma vantagem em pacientes deprimidos com dificuldade para dormir.
Nefazodona e trazodona: são inibidores fracos da captação de serotonina. Seus efeitos terapêuticos parecem estar relacionados com a capacidade de bloqueio dos receptores 5-HT2A pós-sinápticos. Os dois fármacos são sedativos, provavelmente devido à potente atividade bloqueadora H1. A trazodona é usada comumente extrabula para o controle da insônia. A trazodona foi associada ao priapismo, e a nefazodona, ao risco de hepatotoxicidade. Ambos os fármacos são antagonistas leves a moderados nos receptores α1, o que contribui para ortostasia e tonturas.
Vilazodona: é um inibidor da captação de serotonina e um agonista parcial em 5-HT1A. Embora a extensão da contribuiçãoda atividade do receptor 5-HT1A para seu efeito terapêutico seja desconhecida, esse possível mecanismo de ação torna-o singular entre os ISRSs. O perfil de efeitos adversos é similar ao dos ISRSs, incluindo o risco da síndrome de descontinuação se for interrompido abruptamente.
Vortioxetina: usa como mecanismo de ação sugerido para tratar a depressão uma combinação de inibição da captação de serotonina, agonismo 5-HT1A e antagonismo 5-HT3 e 5-HT7. Não está claro em que extensão as outras atividades além da inibição da captação de serotonina influenciam o efeito geral da vortioxetina. Os efeitos adversos comuns: nauseas, êmese e constipação, que podem ser esperados devido a seus mecanismos serotoninérgicos.
ADT: bloqueiam a captação de norepinefrina e serotonina no neurônio pré-sináptico e, portanto, o que diferencia dos IRSNs, são os efeitos adversos. Os ADTs incluem as aminas terciárias imipramina (o protótipo do grupo), amitriptilina, clomipramina, doxepina e trimipramina, e as aminas secundárias desipramina e nortriptilina (o metabólito N-desmetilado da imipramina e amitriptilina, respectivamente) e protriptilina. Maprotilina e amoxapina são AD “tetracíclicos” e comumente são incluídos na classe geral dos ADTs. Pacientes que não respondem a um ADT podem se beneficiar de outro fármaco desse grupo.
Mecanismo de ação: 1. Inibição da captação do neurotransmissor: Os ADTs e a amoxapina são inibidores potentes da captação neuronal de norepinefrina e serotonina no terminal nervoso pré-sináptico. Maprotilina e desipramina são inibidores relativamente seletivos da captação de norepinefrina.
2. Bloqueio de receptores: Os ADTs também bloqueiam os receptores serotoninérgicos, α-adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos. Ainda não se sabe se alguma dessas ações é responsável pelo benefício terapêutico dos ADTs. Contudo, as ações nesses receptores provavelmente são responsáveis por muitos dos seus efeitos adversos. A amoxapina também bloqueia os receptores 5-HT2 e dopamina D2.
Ações: Os ADTs melhoram o humor e o alerta mental, aumentam a atividade física e reduzem a preocupação mórbida de 50 a 70% dos indivíduos com depressão. O início da melhora do humor é lento, necessitando de 2 semanas ou mais. A resposta do paciente pode ser usada para ajustes da dosagem. Após a resposta terapêutica, a dosagem pode ser reduzida gradualmente para melhorar a tolerância, a menos que ocorra recaída. Dependência física e psicológica raramente foram registradas. Exige a retirada lenta para minimizar a síndrome de descontinuação e os efeitos colinérgicos de rebote.
Usos terapêuticos: eficazes no tratamento de depressão moderada e grave. Alguns pacientes com TP também respondem aos ADTs. A imipramina tem sido usada para controlar a enurese (emissão involuntária de urina) em crianças com mais de 6 anos; contudo, tem sido amplamente substituída por desmopressina e tratamentos não farmacológicos (alarmes de enurese).
Os ADTs, particularmente a amitriptilina, têm sido usados para auxiliar a prevenção da enxaqueca e tratar síndromes de dor crônica (p. ex., dor neuropática), em inúmeras condições em que a causa da dor é desconhecida. Dosagens baixas de ADT, especialmente doxepina, podem ser usadas contra insônia.
Efeitos adversos: O bloqueio dos receptores muscarínicos leva a visão turva, xerostomia, retenção urinária, taquicardia sinusal, constipação e agravamento do glaucoma de ângulo fechado. Esses fármacos afetam a condução cardíaca de modo similar ao da quinidina e podem causar arritmias que ameaçam a vida em situação de dose excessiva. Os ADTs também bloqueiam os receptores α-adrenérgicos, causando hipotensão ortostática, tonturas e taquicardia reflexa. A imipramina é a mais provável, e a nortriptilina é a menos provável, de causar hipotensão ortostática. A sedação pode ser significativa, especialmente durante as primeiras semanas do tratamento, e está relacionada com a capacidade que esses fármacos têm de bloquear os receptores H1 histamínicos. Aumento de massa corporal. Disfunção sexual ocorre em uma minoria de pacientes, e a incidência é menor do que a associada com o ISRS.
Os ADTs (como todos os antidepressivos) devem ser usados com cautela nos pacientes com transtorno bipolar, mesmo durante seu estado depressivo, pois podem causar alteração para comportamento maníaco. Os ADTs têm índice terapêutico estreito (p. ex., 5-6 vezes da dose máxima diária de imipramina pode ser letal). Os pacientes deprimidos que são suicidas devem receber somente quantidades limitadas desses fármacos e devem ser observados de perto. Os ADT podem agravar HPB, epilepsia e arritmias preexistentes.
IMAOS: A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial encontrada em nervos e outros tecidos, como fígado e intestino. No neurônio, a MAO funciona como “válvula de segurança”, desaminando oxidativamente e inativando qualquer excesso de neurotransmissor (norepinefrina, dopamina e serotonina) que possa vazar das vesículas sinápticas quando o neurônio está em repouso. O IMAO pode inativar reversível ou irreversivelmente a enzima, permitindo que as moléculas do neurotransmissor fujam da degradação e, assim, se acumulem dentro do neurônio pré-sináptico e vazem para o espaço sináptico. Os quatro IMAOs disponíveis atualmente para o tratamento da depressão incluem fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida e selegilina (usada tambem na DP). Ela é o único AD disponível em sistema de administração transdérmico.) O uso de IMAOs é limitado devido às complicadas restrições de dieta exigidas durante a utilização desses fármacos.
Mecanismo de ação: A maioria dos IMAOs, como a fenelzina, forma complexos estáveis com a enzima, causando inativação irreversível. Isso resulta em aumento dos estoques de norepinefrina, serotonina e dopamina no interior dos neurônios e subsequente difusão do excesso de neurotransmissor para a fenda sináptica. Esses fármacos inibem a MAO não só no cérebro, mas também no fígado e no intestino, onde catalisam desaminações oxidativas de fármacos e substâncias potencialmente tóxicas, como a tiramina, que é encontrada em certos alimentos. Por isso, os IMAOs mostram elevada incidência de interações com fármacos e com alimentos. A selegilina administrada na forma de adesivo transdérmico pode produzir menor inibição da MAO hepática e intestinal em dosagens baixas, porque se evita a biotransformação de primeira passagem.
Ações: Embora a MAO esteja completamente inibida após alguns dias de tratamento, a ação antidepressiva dos IMAOs, como a dos ISRSs, IRSNs e ADTs, é retardada em várias semanas. A selegilina e a tranilcipromina apresentam efeito estimulante tipo anfetamina, o qual pode causar agitação e insônia.
Usos terapêuticos: são indicados para pacientes deprimidos que não respondem ou são alérgicos aos ADTs ou que apresentam forte ansiedade. Uma subcategoria especial de depressão, denominada depressão atípica, pode responder aos IMAOs preferencialmente. Devido ao risco de interações entre fármacos e entre fármaco e alimentos, os IMAO são considerados os fármacos de última escolha em vários centros de tratamento.
Efeitos adversos graves, frequentemente imprevisíveis, devido a interações com fármacos e alimentos, limitam o amplo uso dos IMAOs. Por exemplo, a tiramina, que está presente em alimentos como queijos envelhecidos e carnes, fígado de aves, peixes em conserva ou defumados e vinhos tintos normalmente é inativada pela MAO no intestino. Indivíduos tratados com IMAO são incapazes de degradar a tiramina presente na dieta. A tiramina causa liberação de grande quantidade de catecolaminas armazenadas nos terminais nervosos, resultando em “crise hipertensiva” com sinais e sintomas como cefaleia occipital, rigidez no pescoço, taquicardia, náuseas, hipertensão, arritmias cardíacas, convulsões e possivelmente colapso. Os pacientes precisam, portanto, ser orientados para evitar alimentos contendo tiramina. A fentolamina ou a prazosina são úteis no tratamento da hipertensão induzida por tiramina. Outros possíveis efeitos adversos do tratamento com IMAOincluem sonolência, hipotensão ortostática, visão turva, xerostomia e constipação. Devido ao risco de síndrome de serotonina, o uso de IMAO com outros antidepressivos é contraindicado. Por exemplo, os ISRSs não devem ser coadministrados com IMAOs. Tanto os ISRSs quanto os IMAOs precisam de um período de eliminação, de 2 semanas no mínimo, antes da administração de fármaco do outro tipo, com exceção da fluoxetina, a qual deve ser suspensa no mínimo 6 semanas antes de iniciar o IMAO. Além disso, os IMAOs têm várias outras interações críticas com fármacos, e é necessária cautela quando forem administrados concomitantemente. 
Tratamento da mania e do distúrbio bipolar: O tratamento do transtorno bipolar aumentou em anos recentes, devido ao maior reconhecimento do transtorno e também pelo aumento do número de medicamentos disponíveis.
Lítio: Os sais de lítio são usados aguda e profilaticamente no tratamento de pacientes bipolares. O lítio é eficaz no tratamento de 60 a 80% dos pacientes que exibem mania e hipomania. Embora vários processos celulares sejam alterados pelos sais de lítio, o mecanismo de ação é desconhecido. O índice terapêutico do lítio é extremamente baixo, e os sais de lítio podem ser tóxicos. Os efeitos adversos podem incluir cefaleia, xerostomia, polidipsia, poliúria, polifagia, distúrbios GI (o lítio deve ser administrado com alimento), tremor fino nas mãos, tonturas, fadiga, reações dérmicas e sedação. Os efeitos adversos devidos a níveis plasmáticos mais elevados indicam toxicidade e incluem ataxia, fala enrolada, tremores grosseiros, confusão e convulsões. A função tiroidiana pode diminuir e deve ser monitorada. Ao contrário de outros estabilizadores do humor, o lítio é eliminado pelos rins, e a administração em pacientes com insuficiência renal requer cautela; para pacientes com insuficiência hepática, pode ser a melhor escolha.