Agentes hematopoiéticos

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Aula 1 – agentes hematopoiéticos: fatores de crescimento
Hematopoiese: contínua reposição das células sanguíneas devido ao seu tempo limitado de sobrevida
· Necessita de suprimento adequado de minerais (ferro, cobalto e cobre) e vitaminas (ácido fólico, vit B12, piridoxina, ácido ascórbico e riboflavina)
Os fatores de crescimento hematopoiéticos geralmente são glicoproteínas produzidas por diversas células medulares e por tecidos periféricos – são ativos em concentração muito baixas (poucos estímulos já são eficientes) e tipicamente afetam mais de uma linhagem celular condicionada 
A maioria dos fatores de crescimento interage de modo sinérgico com outros fatores e estimula a produção de fatores adicionais em um trabalho de rede 
Agentes estimulantes da eritropoiese
Eritropoitina: substância farmacológica que estimula a produção das células vermelhas do sangue e, apesar de não ser o único fator de crescimento da eritropoiese, é o regulador mais importante – a ausência dela, como na IRC, ocorre anemia grave (anemia por falta de estímulo para proliferação)
A eritropoiese é controlada por um sistema de retroalimentação, no qual um sensor nos rins tem a capacidade de detectar alterações no suprimento de O2 para modular a excreção de eritropoietina – o rim é um órgão que consome 7% do O2 do corpo, logo na falta desse O2 o rim produz eritropoieitina, que produz hemácia para melhor ser o carreamento de O2
Fator induzível de hipóxia (HIF 1 é um fator de transcrição heterodimérico (HIF 1 α e HIF 1 β) - Sofre prolil hidroxilação com subsequente poliubiquitinação e degradação, cujos processos são auxiliados pela proteína de von Hippel Lindau
Nos estados de hipóxia a prolil hidroxilase é inativada permitindo o acúmulo de HIF 1 α e ativando a expressão da eritropoetina que por sua vez, estimula a rápida expansão de progenitores eritroides, ao ligar se em receptores de superfície dessas células sendo internalizadas
Eritropoietina humana recombinante (alfapoetina): administração EV ou SC
· (T ½ 4/8 horas) Efeitos sobre os progenitores medulares dura muito mais e uma dose semanal pode ser suficiente para obter uma resposta adequada 
· Usos terapêuticos: IRC, anemia associadas a cirurgia, AIDS, quimio, prematuridade e distúrbios inflamatórios crônicos - As transfusões sanguíneas acontecem quando a quantidade de Hb está abaixo de 7
· Paciente com DPOC: normalmente cursa com policitemia (tentativa de compensação da hipóxia) 
· Recém-nascido também possui hemoglobina alta pois o ambiente intrauterino tem menos O2
Monitorização do tratamento do paciente: ocorre desenvolvimento de deficiência absoluta ou funcional do ferro (ferritina normal, com baixa saturação da trasnferrina) 
· Incapacidade de mobilizar com rapidez as reservas de ferro o suficiente para acompanhar a eritropoiese, ou seja, praticamente todos os paciente acabam necessitando de suplemento de ferro para aumentar a saturação de transferrina
Fatores de crescimento mieloides 
Fator de estimulação das colônias de granulócitos-macrófagos e de granulócitos 
GM-CSF recombinante humano (sargramostim): glicoproteínas produzidas em leveduras; utilizado para encurtar o período de neutropenia e reduzir a morbidade em pacientes submetidos à quimio e também estimula a mielopoiese em alguns pacientes com neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia aplásica ou associada à AIDS
· SC ou EV (3-6 horas)
· T ½ 2-3 horas
· Redução inicial de leucócitos (sequestro pulmonar) com aumento em 7-10 dias
· Retorna à níveis basais de 2-10 dias da suspensão da utilização 
· Efeitos adversos: dor óssea, febre, mal-estar e exantema
G-CSF humano recombinante (filgrastim): derivada de uma glicoproteína produzida pela E.coli; principal função é aumentar a produção de neutrófilos e acaba potencializando as funções facíticas e citotóxicas dos neutrófilos 
· Utilizada no tratamento da neutropenia grave após transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogas e quimioterapia em altas doses e pode ser utilizado em pacientes com mielodisplasia ou aplasiaa
· Diminui morbidade secundária à infecções e a frequência de internações por neutropenia febril
· SC ou EV – administração diária 
· A eficácia depende da quimio utilizada, desde menos de 7 dias até 21 dias 
· Efeito adverso como dor óssea é frequente
Fatores de crescimento trombopoiéticos 
Interleucina-11: Intensifica maturação de megacariócitos in vitro; aumenta níveis plaquetários e mostra menor gravidade nas trombocitpenias induzidas pela quimioterapia 
IL-11 humana recombinante (oprelvecina): utilizada SC em trombocitopenias graves e o efeito adverso é retenção hídrica por fazer liberação de ADH (pode ser uma causa de SIADH)
Trombopoietina: recombinante humana; parece reduzir a gravidade da trombocitopenia ou a necessidade de transfusão na quimio – os resultados de eficácia são controverso 
Fármacos efetivos na deficiência de ferro e em outras anemias hipocrômica
Ferro e sais de ferro: deficiência de ferro é a causa mais comum de anemia; acomete todas as idades, mas existem alguns fatores que aumentam a prevalência, principalmente a pediatria
A deficiência de ferro causa erro de formação na hemácia, que fica defeituosa e de tamanho menor (microcítica) e não corada (hipocrômica
A deficiência pode ocorre por aporte inadequado de ferro, por uma má absorção (doenças intestinais), perda de sangue (período menstrual) ou aumento das necessidades (gestação)
Além do eritrócito o ferro também é componente da mioglobina e de enzimas que contém o grupo heme (citocromo, catalase, peroxidase, metaloflavoproteínas) 
A deficiência de ferro está associada a outros problemas além da anemia, como problemas comportamentais, déficit de aprendizagem, anormalidades no metabolismo das catecolaminas e comprometimento na produção de calor (alterações mitocondriais citocromo)
Definição de anemia: nível de Hb abaixo de dois níveis padrão da idade e do sexo 
· Mulher adulta: abaixo de 12 
· Homem adulto: abaixo de13
· Criança: abaixo de 11
· Recém-nascido: abaixo de 15
O ferro é encontrado na forma de óxido/hidróxido férrico ou na forma de polímeros; no entanto na forma férrica o ferro é biologicamente limitado, a não ser que seja solubilizado por agente ácidos ou quelantes, por isso a melhora (200mg aumenta absorção em 30%) de absorção com ácido ascórbico (laranja); a forma de absorção melhor seria ferro ferroso
Embora o aporte dietético total de ferro elementar (o que é absorvido) nos seres humanos ultrapasse habitualmente as necessidades, a biodisponibilidade do ferro na dieta é limitada
Metabolismo do ferro: a reserva se distribui entre os compostos que contêm ferro sendo o excesso armazenado; a ferritina é um complexo de armazenamento proteína-ferro individual ou agregada conhecida como homossiderina
Locais de armazenamento de ferro: sistema reticuloendotelial, hepatócitos e em menor graus nos músculos
A troca interna do ferro é efetuada pela transferrina, e vai ser liberado pela transferrina em locais intracelulares através de receptores específicos de transferrina na membrana plasmática um dos principais sinais da anemia é a queda da ferritina pois é da onde vai ser retirado o ferro o ferro sérico não me diz muita coisa pois a queda dele não demonstra se o ferro já foi utilizado pelo grupo heme ou se já foi depositado como ferritina
Necessidades de ferro
Tratamento da deficiência de ferro: a resposta da anemia ferropriva à ferroterapia é influenciada pela gravidade da anemia, capacidade do paciente de tolerar e absorver o ferro, bem como a presença de outras doenças; o intestino delgado regula a absorção e, na presença de doses crescentes de ferro oral limita a entrada do ferro na corrente sanguínea, o que proporciona um teto natural
· Clinicamente a eficiência da ferroterapia é melhor avaliada pela resposta dos reticulócitos (4-7 dias) minha medula está produzindo hemácias; e pela elevação dos níveis de hemoglobina ou do hematócrito (3-4 semanas) 
· Na terapia com ferro oral o sulfato ferroso é o escolhido; a absorção dos sais ferrososé cerca de 3x a dos sais férricos 
· Tratamento vai até melhorar Hb + uso de 4 semanas para armazenamento; tratar causa
· Efeitos colaterais: pirose, náusea, desconforto epigástrico, diarreia ou constipação e intoxicação em crianças
Ferro parenteral: indicado em má absorção (espru, síndrome do instestino curto), intolerância grave ao ferro oral, suplemento em NPT (nutrição parentereal total), pacientes tratados com eritropoietina; deve ser utilizada com critério devido a chance de hipersensibilidade e anafilaxia Ferrodextrano, Gliconato férrico de sódio e Ferro sacarose (induz lesão tubular renal)
Piridoxina – Vitamina B6
Anemia responsiva à piridoxina foi descrita em 1956
Relatos surgiram que havia melhora da hematopoiese em pacientes com anemia sideroblastica (anemia em que as hemácias ficam com aspecto de estrelas) hereditária ou adquirida 
O uso da piridoxina no tratamento da anemia sideroblástica é associada a isoniazida e pirizinamida (antagonista da B6)
Em geral, pacientes com anemia sideroblástica adquirida idiopática não conseguem responder à piridoxina VO, necessitando de altas concentrações e longo tempo de tratamento
Anemia megaloblástica
Vit B12 e ácido fólico são componentes indispensáveis na dieta – a anemia megaloblástica ocorre por falta desses dois componentes 
A deficiência de uma dessas vitaminas compromete a síntese de DNA em qualquer célula na qual ocorram replicação e divisão dos cromossomos 
O leite de cabra é um principal precursor de anemia megaloblástica por atrofia intestinal
Vitamina B12: formada pelo cobalto e um radical 
· A necessidade nutricional diária, 3,5 µg, deve ser obtido de produtos de origem animal na dieta
· Ácido gástrico e proteases pancreáticas, faz a liberação da vitamina e ela se liga ao fator intrínseco gástrico, e juntos ao atingir o íleo, o complexo vit B12-fator intrínseco interage com um receptor na superfície das células da mucosa, sendo ativamente transportado na circulação 
· Após absorção, a vitamina liga-se à transcobalamina II, uma bateglobina plasmática, para ser transportada até os tecidos 
· A diminuição do ácido clorídrico assim como a paciente bariátrico (por menor produção de fator intrínseco) pode piorar a absorção de B12, uso de IBP, paciente celíaco, síndrome do intestino curto também... qualquer fator de erro absortivo
· O fígado representa um deposito de armazenamento de até 90%, logo o paciente cirrótico também tem dificuldade na absorção 
· A deficiência de B12 também pode cursar com sintomas neurológicos encefalopatia hepática 
· Excreção biliar 
· A sensibilidade do sistema hematopoiético está relacionada com a elevada taxa de renovação celular 
· Com o resultado do suprimento inadequado de vit B12, a replicação do DNA torna-se extremamente anormal Eritropoiese megaloblástica hemácia grande 
· Pode causar lesão irreversível do sistema nervoso; ocorre aumento de volume progressivo dos neurônios mielinizados, desmielinização e morte das células neuronais e na coluna vertebral
· Sintomas: parestesias, diminuição dos reflexos tendíneos profundos, confusão mental, perda de memória, delírios, alucinação ou até psicose 
· Terapia IM, SC, EV ou VO
· Só deve ser utilizada de modo profilática quando houver uma probabilidade de deficiência atual ou futura e a terapia deve ser sempre a mais específica possível 
· Embora uma prova terapêutica com pequenas quantidades de vit B12 possa melhorar o diagnóstico, alguns pacientes podem necessitar de transfusões (transfunde todo mundo com Hb abaixo de 5, entre 5 e 7 com repercussão hemodinâmica, entre 7 e 10 se houver insuficiência respiratória/choque e acima de 10 não necessita de transfusão) 
Ácido fólico: conversão de homocisteína em metionina; síntese do timidalato; metabolismo da histadina; e síntese das purinas 
· Muitos alimentos são ricos em folatos: vegetais verdes frescos, fígado, levedura e algumas frutas
· O cozimento prolongado pode destruir até 90% do conteúdo de folato desses elementos – o correto seria cozinhar no vapor e não mais de 15 minutos 
· Na alimentação estão, em grande parte, na forma de pliglutamatos reduzidos, e a absorção requer o transporte e a ação de uma enzima, pteroilglutamil carboxipeptidase, associada a membrana das células da mucosa 
· A mucosa do duodeno e do jejuno é rica em diidrofolato redutase e tem a capacidade de metilar a maior parte do folato reduzido (transformar fólico em folínico) que é absorvido (timidalatoDNA)
· Fatores de deficiência: doenças do intestino delgado, alcoolismo, fármacos (inibidores da diidrofolato redutase tratamento da toxo)
· A deficiência de folato acarreta deficiência do fechamento do tubo neural e possui impacto sobre o sistema hematopoiético; raramente está associada a sintomas neurológicos 
· VO ou em solução aquosa parenteral
· Na forma de ácido fólico ou ácido folínico 
· Os principais usos do ácido folínico: evitar a inibição da diidrofolato redutase causada por alguns fármacos e é um antídoto para abolir a toxicidade de antagonistas do folato (pirimitamina) o ácido folínico não tem qualquer vantagem sobre o ácido fólico mas é mais caro 
· A administração profilática só deverá ser iniciada se houver indicação definida (gravidez, cirurgias); deve-se sempre estabelecer a causa da deficiência; a terapia deve ser específica; a administração pode resultar em melhora aparente na anemia megaloblástica, entretanto não impede nem alivia os efeitos neurológicos resultantes da deficiência de vit B12