A1- ANALISES TOXICOLOGICAS E AMBIENTAIS

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A entrada de toxicantes no organismo e sua distribuição por meio da 
circulação sanguínea são eventos fundamentais que definem o grau de 
toxicidade elicitada a níveis sintomático e clínico. Diferentes 
substâncias, em função de suas distintas propriedades químicas, 
exibem diferentes perfis cinéticos, indicando maior ou menor 
propensão de geração de toxicidade severa.
Diante desse contexto, busque na literatura científica relatos de casos, 
estudos clínicos ou reportagens completas relacionados a eventos de 
intoxicação (exposição a toxicantes na atividade ocupacional, 
desastres ambientais, intoxicação medicamentosa ou outras 
possibilidades). 
Para esse levantamento, utilize principalmente a Biblioteca Virtual em 
Saúde (BVS) e o PubMed. Depois, descreva, com base no material de 
referência escolhido, as fases da intoxicação e explique como ela se 
manifesta clinicamente.
Escolhi o Estudo sobre INTOXICAÇÃO POR PARACETAMOL publicado na 
https://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/03/880510/intoxicacao-por-
paracetamol.pdf



Reportagem sobre Intoxicação por Paracetamol- https://www.terra.com.br/
noticias/mundo/europa/jovem-de-17-anos-toma-dose-excessiva-de-
paracetamol-e-morre,40917debd5f6400db60242853f716693uv6nRCRD.html
Reportagem : Jovem de 17 anos toma dose excessiva de paracetamol e 
morre foi noticiado no Portal Terra no dia 23 jul 2015
https://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/03/880510/intoxicacao-por-paracetamol.pdf
https://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/03/880510/intoxicacao-por-paracetamol.pdf
https://www.terra.com.br/noticias/mundo/europa/jovem-de-17-anos-toma-dose-excessiva-de-paracetamol-e-morre,40917debd5f6400db60242853f716693uv6nRCRD.html
https://www.terra.com.br/noticias/mundo/europa/jovem-de-17-anos-toma-dose-excessiva-de-paracetamol-e-morre,40917debd5f6400db60242853f716693uv6nRCRD.html
https://www.terra.com.br/noticias/mundo/europa/jovem-de-17-anos-toma-dose-excessiva-de-paracetamol-e-morre,40917debd5f6400db60242853f716693uv6nRCRD.html
Uma jovem britânica de 17 anos morreu após sofrer uma overdose acidental 
de comprimidos de paracetamol, segundo informações do Daily Mail. 
Georgia Littlewood havia se queixado de fortes dores no estômago e tomou 
uma dose três vezes maior do que a recomendada para o medicamento – ela 
sofreu uma insuficiência hepática. Segundo a publicação, a jovem passou 
mal e foi levada às pressas para o hospital de Huddersfield, na Inglaterra – 
ela relatou que havia vomitado várias vezes durante a madrugada. A 
adolescente contou aos médicos que tinha tomado comprimidos de 
paracetamol e, após exames, a equipe concluiu que ela precisava de um 
transplante de fígado com urgência. A condição do órgão da jovem piorou 
rapidamente e ela foi levada para UTI, onde os médicos não conseguiram 
reverter o quadro. Ela morreu no dia 30 de março de 2015.
SOBRE O PARACETAMOL
Paracetamol ou acetaminofeno são as duas nomenclaturas que
representam a substância N-aceCl-para-aminofenol.
O paracetamol é considerado um analgésico e antipirético seguro, sendo 
utilizado tanto em crianças como em adultos e idosos. Tem a vantagem de 
não apresentar tantos efeitos secundários como os Anti-Inflamatórios Não 
Esteróides (AINEs) e o ácido acetilsalicílico. Os seus efeitos adversos mais 
comuns são a sonolência ligeira e algumas perturbações gastrointestinais, 
como náuseas e vómitos. (INFARMED, 2014a)
É utilizado em gripes, febre, cefaleias e enxaquecas, odontalgias e otalgias, 
dismenorreia e ainda dores articulares e musculares. Também é utilizado no 
pós-operatório com frequência, principalmente em cirurgias de ambulatório. 
(INFARMED, 2014a)
EPIDEMIOLOGIA
O Paracetamol é largamente disponível, e sua toxicidade frequentemente é 
subestimada entre os leigos. Está presente em diversas apresentações e 
combinações medicamentosas. A falha em reconhecer a sua presença em 
diferentes medicações ou o não entendimento de orientações de dosagem 
podem propiciar casos de intoxicação.7
Exemplos de Medicamentos que contém paracetamol: Tylenol, Tylenol Sinus, 
Tylex, Tylidol, Tylemax, Cefalium, Dorilax, Cimegripe, Resfenol.
A hepatotoxicidade induzida por este fármaco é a causa mais comum de 
insuficiência hepática aguda no Reino Unido e nos Estados Unidos, e 
responsabilizada, anualmente, por mais de 150 mortes, no Reino Unido.2,7
No ano de 2011, entre os 10.557 atendimentos referentes a intoxicações 
medicamentosas realizadas no Centro de Informações Toxicológicas do Rio 
Grande do Sul, o Paracetamol foi a segunda medicação mais incidente, 
sendo responsável 595 casos, com 62% deles intencionais.
Paracetamol – FARMACOCINÉTICA
Ação: Inibidor da COX, sem poder anti-inflamatório
Absorção: rápida e quase completa pelo TGI
Pico Plasmático: 1 a 2 horas após ingestão . 
Sobredosagem: > 4 horas.
Meia vida: 2 a 4 horas 
Metabolização: hepática 
Excreção: urinária
Metabolismo e Efeito Tóxico
90% do PARACETAMOL é conjugado a sulfato e glucuronídeo e excretado 
na urina;
Pequena quantidade é excretada na urina sem sofrer metabolização;
5% é metabolizado via citocromo P450 em NAPQI (N-acetil-p- 
benzoquinoneimina), composto tóxico para as células hepáticas;
NAPQI é rapidamente conjugado ao Glutation hepático, formando composto 
atóxico que é eliminado na urina;
Quando mais de 70-80% do estoque de glutation está depletado o NAPQI 
começa a lesar os hepatócitos (necrose centrolobular).
Após ser absorvido, o paracetamol sofre reações de biotransformação no 
fígado, nomeadamente de Fase I e de Fase II do metabolismo. A Fase III 
inclui o transporte dos metabolitos resultantes das fases anteriores.
As reações de Fase II, como a de Glucuronidação e a de Sulfatação, são 
predominantes no metabolismo do paracetamol. A Glucuronidação é 
catalisada pelas Uridina 5’-difosfato (UDP)-glucuronosil transferases, que 
transferem um grupo glucuronosil do UDP- ácido glucurónico para moléculas 
alvo, como o paracetamol, tornando-as mais hidrossolúveis. Por outro lado, a 
Sulfatação é catalisada por sulfotransferases, que transferem um grupo sulfo 
(proveniente do 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato) para um aceitador, como o 
paracetamol. Os produtos resultantes destas reações são directamente 
excretadas na urina. Há ainda uma pequena fracção de Paracetamol que é 
excretado na urina sem qualquer alteração. (Lancaster et al., 2014; McGill e 
Jaeschke, 2014)
As reações de Fase I são normalmente mediadas pelo sistema enzimático 
denominado Citocromo P450, sendo este constituído por mono-oxigenases. 
Desta família de enzimas, a isoenzima CYP2E1é a que tem uma acção mais 
notória na biotransformação do paracetamol, mediando a formação do 
metabolito tóxico, uma imina, a N-acetil-p- benzoquinona imina (NAPQI). 
(Ogilvie, Rieder e Lim, 2012)
Em doses terapêuticas, a formação da NAPQI ocorre em baixa percentagem, 
sendo este electrófilo rapidamente conjugado pelo “captador”/scavenger de 
radicais livres, a Glutationa (GSH). O NAPQI liga-se ao grupo tiol da GSH, 
formando-se ácido mercaptúrico ou um conjugado de cisteína, que sofrem 
excreção renal. Esta reação pode ocorrer espontaneamente ou por ação das 
Glutationa-S-transferases. (McGill e Jaeschke, 2014)
Em casos de ingestão de doses elevadas de paracetamol, ocorre uma 
saturação das reações de fase II e um esgotamento das reservas de GSH. 
Assim, o NAPQI acumula-se em grande quantidade no fígado, alterando a 
homeostase celular. No anexo 1, encontra-se um esquema elucidativo do 
Metabolismo do Paracetamol. (Ghanem et al., 2016; McGill e Jaeschke, 
2014; Ogilvie et al., 2012)
É ainda de salientar que o metabolismo do paracetamol varia consoante a 
idade. Os recém-nascidos e as crianças têm taxas superiores de Sulfatação 
em relação aos adultos, taxas inferiores de Glucuronidação e ainda uma 
imaturidade na isoenzima CYP2E1, responsável pela formação do NAPQI, o 
que leva a uma menor produção deste metabolito em crianças e 
consequentemente uma menor probabi l idade de desenvolver 
hepatotoxicidade por excessode paracetamol no organismo. (Ogilvie et al., 
2012).
Metabolismo: particularidades na criança
• Crianças (< 6 anos) possuem uma maior capacidade de conjugação por 
sulfatação;
• Crianças tem uma oferta e regeneração maior de glutation;
• Crianças tem menor atividade do complexo citocromo P450; .
 Menor produção do metabólito tóxico.
Toxicidade
• Dano hepático por ingestão de PC pode ocorrer nas seguintes 
circunstâncias:
– Ingesta excessiva de PC;
– Atividade excessiva do complexo citocromo P450;
– Capacidade diminuída de glicuronidação ou sulfatação;
– Depleção do estoque de glutation.
• Exemplos: uso de álcool e drogas; comorbidades; idade avançada; estado 
nutricional comprometido.
Dose terapêutica
• Adultos :
– 325 mg a 1000 mg/dose de 4/4 ou 6/6 horas – Dose máxima diária: 4 g/dia
• Crianças:
– 10-15 mg/kg/dose de 4/4 a 6/6 horas – Dose máxima diária: 80 mg/kg/dia
Dose Tóxica 
Crianças: > 140 mg/kg;
Adultos: > 7,5 g;
Ingesta de mais de 4 g/dia, durante vários dias, com
alteração de TGO.
Atravessa barreira placentária. Sem comprovação de teratogenicidade.
Manifestações Clínicas
Variam de acordo com:
Idade do paciente;
Dose ingerida;
Precocidade da descontaminação gástrica; 
Apresentação da medicação;
Existência de doença hepática prévia;
Uso de bebida alcoólica, de drogas indutoras do sistema P450 ou de agentes 
que diminuem a conjugação;
Tratamento por Intoxicação por Paracetamol
Normalmente as intoxicações por paracetamol são tratadas com a 
N-acetilcisteína (NAC), administrada por via intravenosa. A via oral não é 
utilizada frequentemente porque o doente intoxicado sofre, na maior parte 
das vezes, de perturbações gastrointestinais, o que vai dificultar a eficácia 
terapêutica da NAC.
Este antídoto é um percursor da GSH e quando administrado promove a 
síntese de GSH, levando ao restabelecimento das suas reservas, que numa 
situação de intoxicação por Paracetamol estão muito diminuídas. Com as 
reservas de GSH reestabelecidas, há captação dos radicais livres e ligação 
da GSH ao NAPQI, transformando em metabolitos não tóxicos como o ácido 
mercaptúrico, facilmente eliminados por via renal. Por outro lado, os 
aminoácidos em excesso (provenientes da NAC e que não foram 
necessários para a síntese de GSH) são utilizados como substratos para a 
produção de ATP, através do Ciclo de Krebs, restabelecendo os níveis de 
ATP nos hepatócitos. (Khayyat et al., 2016).
REFERÊNCIAS
1. Nelson L, Lewin N, Howland, MA, et al. Goldfrank's toxicologic 
emergencies. 9nd. ed. New York: McGraw-Hill Professional; 2011.
2. Brent J, editor. Clinical care toxicology: diagnosis and management of the 
critically poisoned patient. Philadelphia: Elsevier Health Sciences; 2005.
3. Haddad LM, Shannon MW, Borron SW, et al. Haddad and Winchester's 
clinical management of poisoning and drug overdose. 4th ed. Philadelphia: 
Saunders Elsevier; 2007.
4. Dart RC. Medical care toxicology. 3th ed. Philadelphia: Lippincott Williams 
e Wilkins; 2004.
5. Fuchs FG, Wannamacher, L. Farmacologia clínica. 3a ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan; 2004.
6. Goodman L, Gilman A. As bases farmacológicas da terapêutica. 11a ed. 
Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan; 2007.
7. Burns MJ, Friedman SL, Larson AN. Acetaminophen poisoning in adults: 
pathophysiology,
presentation, and diagnosis. In: UpToDate. [Database on Internet]. Disponível 
em: http://www.uptodate.com/contents/acetaminophen-paracetamol-
poisoning-in-adults- pathophysiology-presentation-and- diagnosis?
detectedLanguage=en&source=search_result&translation=Acetaminophen+
%28paraceta mol%29+poisoning+in+adults&search=Acetaminophen+
% 2 8 p a r a c e t a m o l % 2 9 + p o i s o n i n g + i n + a d u l t s & 
selectedTitle=2%7E150&provider=noProvider
8. Briggs GG, Freeman KF, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: a 
reference guide to fetal and neonatal risk. 8th ed. Philadelphia: Lippincott 
Williams & Wilkins; 2008.
9. Heard K, Dart R. Acetaminophen (paracetamol) poisoning in adults: 
treatment. In: UpToDate. [Database on Internet]. Disponível em: http://
www.uptodate.com/contents/acetaminophen- paracetamol-poisoning-in-
a d u l t s - t r e a t m e n t ?
detectedLanguage=en&source=search_result&translation=Acetaminophen+
% 2 8 p a r a c e t 
amol%29+poisoning+in+adults%3A+Treatment&search=Acetaminophen+
% 2 8 p a r a c e t a m o l % 2 9 + p o i s 
oning+in+adults%3A+Treatment&selectedTitle=1%7E150&provider=noProvid
er
10. Nicolella A, Ferreira EM, Less CAS. Relatório anual de 2011, dados de 
atendimento. In: Centro de Informação Toxicológica do Rio Grande do Sul 
[Site na Internet] Porto Alegre: CIT; c2011. [citado
2013 maio 25]. Disponível em: http://www.cit.rs.gov.br/index.php?
option=com_content&view=article&id=137&Itemid=61.