SP3 - DRAMA ( INTOXICAÇÃO E INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA, MECANISMO DE AÇÃO FARMACOLÓGICA DOS ANTITÉRMICOS E ANALGÉSICOS E DOPARACETAMOL, PROCESSO DE BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA (CITOCROMO P450 - ESTRUTURA B

Prévia do material em texto

1. CONCEITUAR INTOXICAÇÃO E INTERAÇÃO 
MEDICAMENTOSA, EVIDENCIANDO AS FORMAS DE 
TRATAMENTO POR INTOXICAÇÃO MEDICAMENTOSA. 
 
INTOXICAÇÃO MEDICAMENTOSA 
Intoxicação medicamentosa consiste em uma série de 
sinais e sintomas produzidos, quando um 
medicamento é ingerido, inalado, injetado ou entra em 
contato com a pele, olhos ou membranas mucosas em 
dose (s) acima da (s) terapêutica (s). 
As intoxicações medicamentosas podem ser 
classificadas como agudas ou crônicas e cada droga 
apresenta um quadro de sinais e sintomas peculiares, 
de acordo com suas características específicas, 
incluindo toxicocinética. Efeitos tóxicos locais 
dependem apenas de ocorrência de contato e tamanho 
da dose; já os sistêmicos dependem de absorção, 
distribuição, biotransformação e excreção do agente 
tóxico. 
É impossível classificar todas as substâncias em tóxicas 
ou seguras; assim, avalia-se o risco. O nível de risco 
aceitável depende de uma série de fatores, tais como, 
necessidade de uso da substância, alternativas 
disponíveis, extensão de uso ou exposição, custo, 
efeitos na qualidade do ambiente, conservação dos 
recursos naturais 
 
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA 
A interação medicamentosa ocorre quando você faz o 
uso de mais de um medicamento. São aquelas em que 
um fármaco altera a velocidade ou a extensão de 
absorção, distribuição, biotransformação ou excreção 
de outro fármaco. Isto é mais comumente mensurado 
por mudança em um ou mais parâmetros cinéticos, tais 
como concentração sérica máxima, área sob a curva, 
concentração-tempo, meia-vida, quantidade total do 
fármaco excretado na urina etc. Como diferentes 
representantes de mesmo grupo farmacológico 
possuem perfil farmacocinético diferente, as 
interações podem ocorrer com um fármaco e não 
obrigatoriamente com outro congênere. 
Isso pode diminuir a eficácia dos seus medicamentos, 
aumentar os efeitos colaterais inesperados ou até 
mesmo a sua toxidade no organismo. 
É a capacidade que um medicamento tem de interferir 
no efeito de outro. Esta interferência pode ocorrer de 
algumas maneiras, seja inibindo, ou seja, diminuindo o 
seu efeito esperado, muitas vezes até mesmo 
aumentando os seus efeitos colaterais. 
É um evento clínico que pode ocorrer entre 
medicamento-medicamento, medicamento-alimento 
ou medicamento-drogas (álcool, cigarro e drogas 
ilícitas). Caracteriza-se pela interferência de um 
medicamento, alimento, ou droga na absorção, ação 
ou eliminação de outro medicamento. 
Os antiácidos são exemplos de medicamentos que 
interagem com diversos outros, podendo alterar as 
taxas de dissolução e absorção de medicamentos como 
os hormônios tireoidianos, antifúngicos imidazóis, 
antibióticos como a tetraciclina e os anti-inflamatórios 
como a aspirina, diclofenaco e ibuprofeno. 
Anticoagulantes, como a varfarina, podem apresentar 
um risco maior de causar hemorragia se utilizados com 
alguns anti-inflamatórios. 
↳ Medicamento com medicamento 
Esse tipo de interação é comum entre dois ou 
mais medicamentos diferentes. Um exemplo é o uso 
conjunto de antiácidos e anti-inflamatórios. Os 
medicamentos antiácidos possuem a capacidade de 
diminuir a absorção dos anti-inflamatórios e, 
consequentemente, reduzir seu efeito. 
↳ Medicamento com alimentos 
Alguns alimentos podem reduzir a absorção das 
tetraciclinas, o que é o caso do leite e produtos lácteos. 
Nesse caso, recomenda-se fazer a ingestão desses 
alimentos uma hora após ou nas duas horas que 
antecedem a administração de tetraciclinas. Outro 
exemplo é o chá de camomila, capaz de alterar o efeito 
de alguns medicamentos. 
↳ Medicamento com drogas (lícitas ou ilícitas) 
Drogas lícitas, como as bebidas alcoólicas, e drogas 
ilícitas são capazes de aumentar a toxidade hepática do 
paracetamol. Isso pode causar complicações no fígado 
do paciente. Além disso, elas podem também cortar o 
efeito de muitos fármacos. 
 
 
SP3 “Registro de reunião” 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS PREJUDICAIS 
Na maioria das vezes, as interações medicamentosas 
são prejudiciais ao paciente. Esse tipo de interação 
geralmente é provocado por um erro de prescrição ou 
por automedicação. 
Os principais efeitos dessas interações são intoxicações 
medicamentosas, anulação do efeito terapêutico, não 
tratamento da doença ou de seus sintomas e 
exacerbação de reações adversas. Esses efeitos têm 
impacto variado na saúde do paciente, podendo ser 
leve, moderado e grave e até mesmo exigir 
hospitalização. 
 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS BENÉFICAS 
Esse tipo de interação medicamentosa é 
intencionalmente provocado pelo prescritor devido às 
ações benéficas trazidas ao tratamento do paciente. Os 
principais efeitos provocados pela interação 
medicamentosa benéfica são a otimização do efeito 
terapêutico do medicamento ou a anulação de suas 
reações adversas. 
As interações medicamentosas envolvem 
 Farmacodinâmica 
 Farmacocinética 
 
Nas interações farmacodinâmicas, um fármaco 
modifica a sensibilidade ou a resposta dos tecidos a 
outro fármaco, por ter o mesmo efeito (agonista) ou 
efeito bloqueador (antagonista). Habitualmente, esses 
efeitos ocorrem no nível do receptor, mas podem 
ocorrer no nível intracelular. 
Nas interações farmacocinéticas, em geral, um 
fármaco modifica a absorção, a distribuição, a ligação 
às proteínas, a biotransformação ou a excreção de 
outro fármaco. Assim, ocorre a modificação da 
quantidade e a persistência do fármaco disponível nos 
locais dos receptores. As interações farmacocinéticas 
alteram a magnitude e a duração do efeito, porém não 
o tipo do efeito. Esse tipo de interação é, com 
frequência, previsível com base no conhecimento dos 
fármacos individuais ou detectado pelo 
monitoramento das concentrações dos fármacos ou 
dos sinais clínicos. 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
As interações farmacocinéticas podem ocorrer pelos 
mecanismos: 
↳ Na absorção 
 Alteração no pH gastrintestinal. 
 Adsorção, quelação e outros mecanismos de 
complexação. 
 Alteração na motilidade gastrintestinal. 
 Má absorção causada por fármacos. 
↳ Na distribuição 
 Competição na ligação a proteínas 
plasmáticas. 
 Hemodiluição com diminuição de proteínas 
plasmáticas. 
↳ Na biotransformação 
 Indução enzimática (por barbituratos, 
carbamazepina, glutetimida, fenitoína, 
primidona, rifampicina e tabaco). 
 Inibição enzimática (alopurinol, cloranfenicol, 
cimetidina, ciprofloxacino, dextropropoxifeno, 
dissulfiram, eritromicina, fluconazol, 
fluoxetina, idrocilamida, isoniazida, 
cetoconazol, metronidazol, fenilbutazona e 
verapamil). 
↳ Na excreção 
 Alteração no pH urinário. 
 Alteração na excreção ativa tubular renal. 
 Alteração no fluxo sangüíneo renal. 
 Alteração na excreção biliar e ciclo êntero-
hepático. 
 
Interações farmacodinâmicas ocorrem nos sítios de 
ação dos fármacos, envolvendo os mecanismos pelos 
quais os efeitos desejados se processam. O efeito 
resulta da ação dos fármacos envolvidos no mesmo 
receptor ou enzima. Um fármaco pode aumentar o 
efeito do agonista por estimular a receptividade de seu 
receptor celular ou inibir enzimas que o inativam no 
local de ação. A diminuição de efeito pode dever-se à 
competição pelo mesmo receptor, tendo o antagonista 
puro maior afinidade e nenhuma atividade intrínseca. 
Um exemplo de interação sinérgica no mecanismo de 
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/farmacologia-cl%C3%ADnica/farmacodin%C3%A2mica/vis%C3%A3o-geral-da-farmacodin%C3%A2mica
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/farmacologia-cl%C3%ADnica/farmacocin%C3%A9tica/vis%C3%A3o-geral-da-farmacocin%C3%A9tica
ação é o aumento do espectro bacteriano de 
trimetoprima e sulfametoxazol que atuam em etapas 
diferentes de mesma rota metabólica. 
Interações de efeito ocorrem quando dois ou mais 
fármacos em uso concomitante têm ações 
farmacológicas similares ou opostas.Podem produzir 
sinergias ou antagonismos sem modificar 
farmacocinética ou mecanismo de ação dos fármacos 
envolvidos. Por exemplo, álcool reforça o efeito 
sedativo de hipnóticos e anti-histamínicos. 
Interações farmacêuticas, também chamadas de 
incompatibilidade medicamentosa, ocorrem in vitro, 
isto é, antes da administração dos fármacos no 
organismo, quando se misturam dois ou mais deles 
numa mesma seringa, equipo de soro ou outro 
recipiente. Devem-se a reações fisicoquímicas que 
resultam em 
 Alterações organolépticas – evidenciadas como 
mudanças de cor, consistência (sólidos), 
opalescência, turvação, formação de cristais, 
floculação, precipitação, associadas ou não a 
mudança de atividade farmacológica. 
 Diminuição da atividade de um ou mais dos 
fármacos originais. 
 Inativação de um ou mais fármacos originais. 
 Formação de novo composto (ativo, inócuo, 
tóxico). 
 Aumento da toxicidade de um ou mais dos 
fármacos originais. 
A ausência de alterações macroscópicas não garante a 
inexistência de interação medicamentosa. 
 
TRATAMENTO PARA INTOXICAÇÃO 
MEDICAMENTOSA
 
A intoxicação medicamentosa é um dos maiores 
desafios da saúde, não só brasileira, mas também 
mundial. Dentre as principais causas, tem-se o 
autoextermínio, a automedicação desregrada e 
ingestões acidentais. No Brasil, enquanto as 
intoxicações agudas são mais comuns em idosos com 
intenções suicidas, as intoxicações acidentais são mais 
comuns em crianças, de acordo com o Ministério da 
Saúde e com a ANVISA. A automedicação, prática 
comum e desenfreada entre a população brasileira, é 
mais propensa de ocorrer em jovens e adultos, 
segundo o SINITOX. Devido a essa cultura de 
automedicação, o Brasil ocupa o quinto lugar no 
ranking de países que mais consomem medicamentos, 
e a prática corresponde a 35% das vendas de fármacos 
no país. Além disso, a prática contribui diretamente 
para o surgimento de superbactérias resistentes a 
medicamentos pelo uso abusivo de antibióticos. 
Os principais medicamentos envolvidos em 
intoxicações brasileiras, segundo Mathias TL (2019), 
são os benzodiazepínicos, anticonvulsivantes, 
antidepressivos e analgésicos. 
O conhecimento da substância ingerida é importante 
para estabelecer o diagnóstico e o respectivo 
tratamento, pois alguns fármacos apresentam 
antídotos específicos, enquanto outros precisam ser 
excretados pela urina ou removidos da corrente 
sanguínea. 
Quando a substância é desconhecida, é recomendado 
pelo Manual de Toxicologia Clínica (2017) a observação 
dos sintomas apresentados pelo paciente, visto que 
certos medicamentos são capazes de causar síndromes 
tóxicas, como a serotoninérgica, sedativo-hipnótica, 
anticolinérgica, extrapiramidal, opioide, colinérgica ou 
adrenérgica. 
Antes mesmo de descobrir qual o medicamento 
envolvido na intoxicação, é de extrema importância um 
exame físico inicial, de modo a estabilizar o paciente. 
Deve-se atentar às vias aéreas e à respiração, à 
circulação sanguínea e ao déficit neurológico. A 
checagem dos sinais vitais, da pressão arterial, dos 
batimentos cardíacos, da frequência respiratória, das 
pupilas, da temperatura e da oxigenação se fazem 
essenciais nesse momento. É indicada a aplicação de 
glicose e de tiamina (vitamina B1) intravenosa em 
pacientes inconscientes, visando evitar um quadro de 
hipoglicemia e um possível rebaixamento de 
consciência. 
Após a estabilização do paciente e a observação de 
seus sinais clínicos, procura-se o melhor tratamento, 
considerando seus antecedentes pessoais. Se o 
medicamento tiver sido ingerido em um determinado 
intervalo de tempo, entre 2 e 4 horas, pode-se recorrer 
à lavagem gástrica ou à administração de carvão 
ativado, substâncias que vão evitar a absorção do 
medicamento pelo trato gastrointestinal. No entanto, 
não há consenso médico quanto à utilização do carvão 
ativado e da lavagem gástrica para o tratamento de 
algumas intoxicações, como as causadas pela 
carbamazepina e pela fenitoína. Já em casos de 
intoxicação por paracetamol, o carvão ativado 
aparenta reduzir os efeitos hepatotóxicos, além de 
prevenir a metahemoglobinemia causada pela 
sobredosagem de dapsona. 
A alcalinização da urina é indicada para intoxicação por 
fármacos cuja depuração renal aumenta com o 
aumento do pH urinário, como as sobredosagens de 
ácido acetilsalicílico e de barbitúricos, desde que o 
paciente não apresente insuficiência renal, pois essa 
condição limita a excreção do fármaco pela urina. O 
principal composto para basificar a urina é o 
bicarbonato de sódio intravenoso. Quando o aumento 
da excreção renal não se faz suficiente, a hemodiálise, 
a diálise peritoneal ou a hemoperfusão podem ser 
solicitadas, visando desintoxicar o sangue do fármaco, 
sendo utilizada em intoxicações por fenobarbital, lítio 
e salicilatos. 
Em casos de intoxicações por compostos lipofílicos, 
como antipsicóticos, betabloqueadores e 
antidepressivos tricíclicos, pode-se utilizar emulsões 
lipídicas intravenosas, sendo terapias experimentais 
que apresentam uma alternativa em casos de 
instabilidade hemodinâmica. A teoria mais aceita para 
explicar o mecanismo de ação dessas emulsões é que, 
assim que elas chegam à corrente sanguínea, há a 
formação de um compartimento que atrai essas 
substâncias lipofílicas, afastando-as dos receptores 
teciduais. Além disso, o bicarbonato de sódio pode ser 
administrado na forma intravenosa, visando 
desbloquear os canais de sódio afetados pelo excesso 
de antipsicóticos e antidepressivos tricíclicos. 
Quando a substância é conhecida, pode-se administrar 
seu respectivo antídoto, o qual neutralizará a 
toxicidade do fármaco. É importante enfatizar que nem 
todas as intoxicações apresentam antídoto, sendo 
assim, a melhor medida é priorizar o suporte vital 
básico, tratando os sintomas e evitando possíveis 
sequelas. A acetilcisteína atua para a redução dos 
níveis de NAPQI, metabólito tóxico ao fígado do 
paracetamol, prevenindo uma falência hepática. Pode 
ser associada ou não à metionina, visto que este 
fármaco, apesar de contribuir para a redução da 
hepatoxicidade, também causa efeitos colaterais como 
vômitos. O flumazenil geralmente é administrado em 
intoxicações por benzodiazepínicos, pois bloqueia os 
receptores do composto no sistema nervoso central, 
impedindo a entrada de íons cloreto no neurônio e a 
hiperpolarização neuronal. No entanto, há 
contraindicações, visto que apresenta efeitos 
colaterais como agitação, arritmias cardíacas e até 
mesmo convulsões. Quando o agente é algum opioide, 
o tratamento é feito com naloxona. A vitamina B6 
(piridoxina) é capaz de reduzir quadros convulsivos 
causados pela intoxicação por isoniazida, fármaco 
utilizado para o tratamento da tuberculose. 
Com base nas síndromes tóxicas apresentadas pelo 
paciente, é possível identificar o agente tóxico em 
questão, sendo possível, então, o tratamento 
adequado. A síndrome serotoninérgica pode ser 
causada por intoxicações de fármacos inibidores 
seletivos de serotonina ou inibidores seletivos de 
norepinefrina, como o fentanil, os antidepressivos 
tricíclicos e o tramadol. Entre os achados clínicos de tal 
síndrome, encontra-se a midríase, agitação, 
alucinações e convulsões. Nesses casos, pode-se 
utilizar a ciproheptadina, um antihistamínico 
antagonista aos receptores serotoninérgicos, além de 
benzodiazepínicos, visando diminuir os batimentos 
cardíacos, a agitação e a pressão arterial. Em casos de 
depressão do sistema respiratório e do sistema 
nervoso central, acompanhados de miose e 
bradicardia, suspeita-se de uma síndrome hipnótica 
sedativa, a qual é causada geralmente por barbitúricos, 
benzodiazepínicos e opioides. 
 
MANEJO E TRATAMENTO 
↳ Antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos 
O manejo inicial inclui as medidas de suporte: 
monitorização, suporte de oxigênio e intubaçãoorotraqueal se necessário, exames laboratoriais, 
correção de eventuais distúrbios hidroeletrolíticos e 
eletrocardiografia contínua preferencialmente. A 
intoxicação por tricíclicos retarda o esvaziamento 
gástrico e pode causar vômitos e alto risco de 
aspiração, especialmente em pacientes com 
rebaixamento do nível de consciência. Portanto, o 
limiar para decisão de intubação orotraqueal deve ser 
baixo. Não há evidências de que fluidos 
contrabalancem a hipotensão induzida pelos tricíclicos 
(depressão miocárdica e redução da resistência 
vascular sistêmica), porém, devido ao racional 
fisiológico, bolus de cristaloide é terapia de primeira 
linha no paciente hipotenso. 
Recomenda-se a descontaminação gástrica com carvão 
ativado se a ingestão tiver ocorrido em menos de 1 a 2 
horas e a capacidade de proteção de via aérea esteja 
preservada, na dose de 1 g/kg (máximo de 50 g). Não 
se indica a intubação orotraqueal com o intuito de se 
administrar o carvão, além de ser contraindicado na 
presença de obstrução intestinal, íleo ou suspeita de 
perfuração. Irrigação intestinal e carvão em múltiplas 
doses não se associaram a melhora de desfechos. A 
lavagem gástrica pode ser considerada somente em 
intoxicações ameaçadoras à vida, porém alguns 
autores a contraindicam no contexto de arritmia 
devido ao aumento do tônus vagal. 
A prescrição de bicarbonato de sódio é amplamente 
utilizada na prática, porém a evidência de benefício 
provém de séries de casos, coortes retrospectivas e 
estudos experimentais. 
O GEMNet (Guidelines in Emergency Medicine 
Network) recomenda a alcalinização sérica (alvo de pH 
entre 7,45 e 7,55) em pacientes com arritmias ou 
hipotensão, mesmo na ausência de acidose. 
Recomenda ainda: 
• Considerar alcalinização sérica se QRS > 100 ms. 
• Administrar bicarbonato de sódio 8,4% 1 a 2 mEq/kg 
EV em bolus. 
• A ausência de resposta após 5 minutos indica nova 
dose. 
• Se estreitamento do QRS, considerar manutenção 
com 150 a 250 mL/h de soro bicarbonatado (150 mL 
NaHCO3 8,4% + 1.000 mL SG5%), objetivando pH entre 
7,5 e 7,55 e mantendo monitorização seriada de 
gasometrias. A infusão pode ser mantida por 12 a 24 
horas após o retorno do QRS ao normal. 
• Se convulsões, administrar benzodiazepínicos 
(diazepam 5 mg EV) até controle das crises. 
• Considerar barbitúricos e bloqueadores 
neuromusculares se refratariedade. 
• Recomenda-se não utilizar fenitoína, por possível 
interação medicamentosa e intensificação das 
anormalidades de condução. 
Nos pacientes com arritmia não responsiva a 
bicarbonato, orienta-se administrar sulfato de 
magnésio. Não há dose padronizada, mas sugere-se 1 
a 2 g em 15 minutos, endovenoso. 
Emulsões lipídicas têm sido utilizadas com o intuito de 
se contrapor aos efeitos tóxicos de medicações 
lipofílicas, como é o caso dos tricíclicos. Considera-se 
em pacientes que se mantêm instáveis a despeito da 
administração de bicarbonato ou que estejam em PCR 
sustentada. Sugere-se consulta ao centro de 
intoxicações antes da prescrição. A dose recomendada 
é 1,5 mL/kg em bolus da emulsão lipídica a 20%, repetir 
a cada 5 minutos estabilidade cardiovascular. Pode-se 
manter infusão 0,25 mL/kg/min por 30 a 60 min até a 
dose máxima de 12 mL/kg. 
A utilização de fisostigmina para manejo de síndrome 
anticolinérgica é contraindicada na intoxicação por 
tricíclicos, devido a relatos de PCR em assistolia. 
Mesmo se a intoxicação associada por 
benzodiazepínicos, o flumazenil também é 
contraindicado por reduzir o limiar convulsivo. 
Todos os casos suspeitos devem ser notificados (CID: 
T43.0 – Intoxicação por antidepressivos tricíclicos e 
tetracíclicos). 
 
↳ Antidepressivos serotoninérgicos 
A maior parte dos casos de intoxicação por ISRS não 
desenvolve sintomas graves e necessita, portanto, 
apenas de medidas de suporte. Vítimas de exposições 
acidentais menores, assintomáticas, podem ser 
observadas no domicílio. Pacientes com intoxicação 
por citalopram ou escitalopram devem ser 
monitorizados por pelo menos 6 horas devido à 
presença de metabólitos tóxicos. Recomenda-se: 
• Descontaminação gastrointestinal com carvão 
ativado é indicada na dose 1 g/kg (máximo de 50 g) se 
ingesta tiver ocorrido em menos de 1 a 2 horas e 
capacidade de proteção da via aérea. Não há benefício 
na estratégia de múltiplas doses. 
• Se taquicardias com QRS alargado, administrar 
bicarbonato de sódio 1 a 2 mEq/kg em bolus, em 
esquema semelhante à intoxicação por tricíclicos. 
Todos os pacientes com intervalo QTc alargado 
necessitam de eletrocardiograma seriado. 
• Monitorização cardíaca contínua para exclusão de 
arritmias ventriculares. Esse risco é maior com agentes 
que possuem metabólitos cardiotóxicos, como o 
citalopram. 
• Se intervalo QTc > 560 ms ou presença de outros 
fatores de risco para torsades de pointes (história 
prévia de torsades, bradicardia e extrassístoles 
ventriculares frequentes), convém administrar sulfato 
de magnésio 2 g EV em 2 min (repetir após 10-15 
minutos se necessário). 
• Se efeito clínico, considerar infusão contínua de 
magnésio a 2 a 10 mg/min até que QTc < 500 ms. Novo 
ECG deve ser obtido a cada 4 a 8 horas até 
normalização (< 440 ms). Os pacientes que não serão 
internados necessitam de um ECG antes da alta para 
assegurar intervalos normais. 
Os pacientes podem ser encaminhados ao psiquiatra 
após 4 a 6 horas de observação caso estejam 
assintomáticos e não tenham desenvolvido alterações 
eletrocardiográficas, sobremaneira QTc prolongado. 
Ingestas maciças (150x a dose diária) demandam 
admissão por 24 horas e monitorização cardíaca 
contínua. Devido ao maior potencial cardiotóxico dos 
metabólitos do citalopram e escitalopram, os pacientes 
devem ter um ECG após 6 horas da ingesta. 
Prolongamento do QTc ou QRS em relação ao ECG 
admissional indica internação para monitorização 
contínua até normalização. 
O manejo da síndrome serotoninérgica inclui: 
• Resfriamento corporal com medidas físicas. 
• Se temperatura central > 41°C, prosseguir com 
intubação orotraqueal + sedação com 
benzodiazepínicos e bloqueadores neuromusculares. 
• Em casos refratários, utilizar antagonistas da 
serotonina (ciproeptadina 12 mg VO/SNE). 
 
↳ Paracetamol 
A descontaminação gastrointestinal com carvão 
ativado é indicada se o paciente se apresenta dentro 
de 1 a 2 horas da ingestão. Alguns pacientes podem se 
beneficiar do carvão ativado em até 4 horas: 
formulações de liberação estendida e coingestão com 
drogas que retardam o esvaziamento gástrico. A 
AAPCC orienta a administração préhospitalar de carvão 
ativado nas seguintes condições: políticas locais de 
centros de intoxicações suportam essa prática, dose 
tóxica de acetaminofeno e ingesta há menos de 2 
horas. Vale lembrar as contraindicações ao carvão: via 
aérea não protegida, alto risco de aspiração, risco de 
hemorragia digestiva ou perfuração gastrointestinal. 
A lavagem gástrica não é indicada de rotina pela 
potencialidade de dano, principalmente aspiração. Se 
indicada, deve ser realizada por experts. São 
contraindicações formais: anormalidades craniofaciais, 
trauma de crânio, não proteção de via aérea, risco de 
aspiração, hemorragia digestiva ou perfuração e recusa 
do paciente em cooperar. 
A N-acetilcisteína (NAC) é considerada o antídoto para 
a toxicidade dos metabólitos do acetaminofeno, porém 
não afeta os níveis séricos da droga. Atua no 
clareamento do NAPQI e na recuperação da síntese de 
glutationa hepática, permitindo a regeneração 
hepatocitária. São recomendações para a 
administração de NAC: 
• Deve ser prescrita idealmente dentro de 8 horas da 
ingesta caso o nível sérico de acetaminofeno esteja 
acima da linha de tratamento do normograma de 
Rumack-Matthew. 
• No caso de ingestas supraterapêuticas repetidas ou 
momento desconhecido da intoxicação, prescreve-se 
NAC seacetaminofeno > 10 mcg/mL ou alterações de 
AST e ALT. 
• Caso os níveis séricos sejam indisponíveis em até 8 
horas, indica-se o tratamento se dose acima de 150 
mg/kg ou > 12 g. 
Os esquemas preconizados podem ser feitos por via 
oral ou endovenosa, a depender do estado mental e 
capacidade de tomar medicações por boca. São eles: 
• Oral: ataque de 140 mg/kg + manutenção de 70 
mg/kg de 4/4 h, por 72 h ou até que paciente 
permaneça assintomático, sem sinais de 
hepatotoxicidade e com nível sérico < 10 mcg/mL. 
• Endovenoso (incapacidade por via oral, INR > 2 e 
gestantes): ataque de 150 mg/kg em 1 hora diluídos em 
200-300 mL de SF ou SG 5% + manutenção de 12,5 
mg/kg/h por 4 horas, seguido de 6,25 mg/kg/h por 16 
horas. 
Reações anafilactoides (usualmente durante a dose de 
ataque) são razoavelmente frequentes no esquema 
endovenoso (10-20%). Atualizações de 2012 do CHM 
(United Kingdom’s Commission on Human Medicines) 
removeram a hipersensibilidade como contraindicação 
ao tratamento com NAC e aumentaram o tempo de 
infusão de 15 para 60 minutos. Assim, na vigência de 
reações anafiláticas, recomenda-se interromper a 
infusão, aguardar a resolução dos sintomas e retomar 
a administração sempre que possível. Quanto ao 
esquema oral, as reações adversas são tipicamente 
gastrointestinais (náuseas e vômitos). 
Remoção extracorpórea, preferencialmente com 
hemodiálise intermitente, é considerada nos casos em 
que NAC isoladamente foi insuficiente. Suas indicações 
são: 
• Concentrações de acetaminofeno: > 1.000 mcg/mL 
caso NAC não tenha sido administrada. 
• > 90 mcg/L e evidência de disfunção mitocondrial 
(alteração de nível de consciência e acidose metabólica 
grave previamente à falência hepática). 
• Se NAC foi administrada; concentração de 
acetaminofeno > 700 mcg/L. 
• Evidência de disfunção mitocrondrial caso NAC não 
foi administrada. 
O transplante hepático é a única intervenção que 
melhora a sobrevida de pacientes com lesão hepática 
irreversível e falência hepática aguda. 
Aproximadamente 10% dos casos de insuficiência 
hepática aguda com necessidade de transplante são 
relacionados a paracetamol. Os critérios do King’s 
College, supracitados, são os mais utilizados para 
predizer essa abordagem. Há uma modificação desses 
critérios que incluiu o lactato arterial. Recomenda-se 
avaliá-lo em 2 a 3 dias de intoxicação: lista-se o 
paciente com lactato > 3,5 mmol.L antes de adequada 
ressuscitação volêmica ou > 3 mmol/L se 
adequadamente ressuscitado. 
Orienta-se monitorização diária de INR e creatinina em 
pacientes com coagulopatia e injúria renal aguda, 
respectivamente, até normalização. Os pacientes 
podem receber alta hospitalar nas seguintes situações: 
• Esquema completo de NAC iniciado dentro de 8 horas 
da intoxicação sem sinais de toxicidade hepática ou 
alteração de função renal. 
• Assintomáticos, com creatinina e provas hepáticas 
normais caso a NAC seja iniciada após 8 horas. 
Todos os casos suspeitos devem ser notificados (CID: 
T39.1 – Intoxicação por derivados do 4 
aminofenol/paracetamol). 
 
↳ Benzodiazepínicos 
O esteio do tratamento é o suporte: monitorização, 
suporte de oxigênio, hidratação adequada, exames 
laboratoriais e correção de eventuais distúrbios 
hidroeletrolíticos. Não postergar intubação se 
rebaixamento importante do nível de consciência e 
incapacidade de proteção de vias aéreas. Hipotensão 
secundária a BZD geralmente responde bem a 
cristaloides. Lavagem gástrica e carvão ativado 
geralmente não são indicados devido ao risco de 
broncoaspiração. 
Apesar de haver um antagonista amplamente 
disponível, o flumazenil não é recomendado de rotina, 
em especial nos usuários crônicos de BZD, devido ao 
risco de precipitar grave síndrome de abstinência e 
diminuir o limiar convulsivo. Indicações de seu uso são: 
• Pacientes sedados com benzodiazepínicos para 
procedimentos que não fazem uso crônico, em que é 
necessário reverter o efeito da medicação. 
• Parada respiratória ou cardiorrespiratória 
presumidamente atribuída a BZD. A dose recomendada 
é 0,1 a 0,2 mg EV em bolus (em crianças 0,01 mg/kg), 
podendo ser repetido até dose máxima de 1 mg. O 
início de ação é em 2 a 3 minutos e seus efeitos duram 
por 30 a 45 minutos. 
Devido à alta taxa de ligação a proteínas e baixa 
incidência de eventos adversos ameaçadores à vida, 
medidas extracorpóreas para otimizar o clearance de 
BZD não são recomendadas. 
Pacientes com persistência de depressão do SNC ou 
respiratória após 6 horas de observação requerem 
internação com intuito de se manter vigilância e 
investigação de diagnósticos alternativos. Aqueles com 
intoxicação isolada por BZD, assintomáticos ou 
levemente sintomáticos (facilmente despertáveis, 
ataxia leve), 6 horas após ingesta, podem receber alta 
hospitalar. É claro que ingestas intencionais 
demandam avaliação psiquiátrica. 
Todos os casos suspeitos devem ser notificados (CID: 
T42.2 – Intoxicação por benzodiazepínicos). 
 
↳ Anticonvulsivantes 
FENITOÍNA: O tratamento de suporte é a medida 
principal. Apesar de o carvão adsorver a fenitoína, o 
uso deve ser cauteloso devido ao risco de aspiração. 
Complicações cardiovasculares durante a infusão 
endovenosa suscitam interrupção da administração. 
Caso seguro para utilização, é razoável a administração 
na primeira hora. As concentrações séricas são 
reduzidas com a estratégia de carvão em múltiplas 
doses, porém os estudos falharam em evidenciar 
desfechos clínicos favoráveis. Hemodiálise e 
hemoperfusão, à semelhança, não se associam a 
melhores desfechos. 
ÁCIDO VALPROICO: O tratamento de suporte é 
usualmente suficiente. A maioria dos pacientes com 
níveis séricos > 450 mg/L necessita de intubação 
orotraqueal. A descontaminação GI com carvão em 
múltiplas doses é útil em circunstâncias de intensa 
overdose com níveis séricos em ascensão. A lavagem 
intestinal pode ser adequada em grandes intoxicações 
agudas com formulações revestidas de liberação 
estendida. Embora não haja evidências conclusivas, 
reversão da sedação com naloxone foi reportada. 
Em situações de hiperamonemia, nível sérico > 450 
mg/L, ingestas agudas > 100 mg/kg, depressão do nível 
de consciências, está indicada a administração de L-
carnitina. Infunde-se 100 mg/kg, IV, em 15 a 30 
minutos e se mantém 50 mg/kg IV a cada 8 horas (em 
30 min). O tratamento permanece até normalização da 
amônia sérica e melhora clínica. Apesar de não haver 
ampla demonstração de redução do tempo de 
recuperação, a terapia é barata e segura. 
Indica-se remoção extracorpórea com hemodiálise 
intermitente se níveis séricos > 1.300 mg/L, choque ou 
edema cerebral. A terapia é sugerida se > 900 mg/L, 
coma ou depressão respiratória com necessidade VM, 
hiperamonemia aguda ou pH < 7,1. A terapia é mantida 
até melhora clínica ou retorno dos níveis para 50 a 100 
mg/L. 
A internação hospitalar é reservada aos casos 
sintomáticos ou com hiperamonemia. A alta é segura 
quando os níveis séricos estão dentro da faixa e em 
tendência de queda com resolução do quadro clínico. 
Formulação de liberação imediata demanda 
observação por pelo menos 6 horas, enquanto as de 
liberação se estendem por pelo menos 12 horas. 
 
↳ Antipsicóticos 
Os pacientes raramente apresentam depressão 
respiratória; ainda assim, como em qualquer outra 
intoxicação aguda, a preocupação inicial é proteger as 
vias aéreas e realizar demais medidas de suporte. As 
convulsões devem ser tratadas com benzodiazepínicos. 
Em pacientes com hipotensão refratária a fluidos, 
devem-se introduzir drogas vasopressoras, como 
norepinefrina ou vasopressina. Em pacientes com 
intervalo QT prolongado (> 500 milissegundos) é 
indicada a reposição de bicarbonato 1-2 mEq/kg. Em 
pacientes com arritmia como torsades de pontes deve-
se prescrever sulfato de magnésio 1-2 g EV em 100 mL 
de SF, seguidode uma infusão de 2 a 4 mg/min, 
independentemente da concentração sérica de 
magnésio. 
O uso de overdrive pacing também pode ser útil, 
especialmente em casos de arritmias refratárias ao 
magnésio. Não devem ser usados os antiarrítmicos de 
tipo Ia (p. ex., quinidina, procainamida), Ic (p. ex., 
propafenona), III (p. ex., amiodarona) e IV em 
pacientes com distúrbios de condução cardíaca ou 
arritmias ventriculares, porque seu uso pode 
potencializar a cardiotoxicidade. O uso de emulsão 
lipídica intravenosa se mostrou benéfico em 
intoxicações com grandes doses de quetiapina e 
instabilidade hemodinâmica refratária à terapia 
convencional. Os pacientes com quadros convulsivos 
secundários ao uso de antipsicóticos devem ser 
tratados com benzodiazepínicos e anticonvulsivantes 
tradicionais como a fenitoína não são indicados. 
O uso de carvão ativado é controverso. Pode 
eventualmente ser usado em dose única de 1 g/kg até 
dose máxima de 50 g, caso ingestão em menos de 4 
horas. 
Após a ingestão aguda, os pacientes devem ser 
observados por um período mínimo de 6 horas. 
Pacientes com evidência de toxicidade (p. ex., 
taquicardia sinusal ou prolongamento do intervalo QT) 
devem ser admitidos em leito monitorado. 
A discinesia tardia é caracterizada por movimentos 
repetitivos e estereotipados das estruturas orofaciais. 
Como os sintomas da discinesia tardia podem ser 
irreversíveis, deve-se tentar minimizar sua ocorrência. 
A detecção precoce e a pronta retirada do antipsicótico 
aumentam a probabilidade de recuperação completa. 
A acatisia normalmente ocorre dentro de minutos a 
dias após início ou aumento da dose de um 
antipsicótico. O tratamento da acatisia ou da distonia 
aguda inclui a administração de difenidramina 25 a 50 
mg por via endovenosa e em crianças dose de 0,5 a 1 
mg/kg, ou de benztropina de 1 a 2 mg EV. Os 
benzodiazepínicos podem servir de terapia adjuvante. 
Devido aos efeitos prolongados do agente indutor de 
distonia, a terapia oral com difenidramina ou 
benztropina deve ser continuada durante 
aproximadamente 2 dias após o tratamento parental. 
 
↳ Anticolinérgicos 
• Medidas de suporte: monitorização, suporte de 
oxigênio, intubação orotraqueal se rebaixamento do 
nível de consciência, hidratação adequada e coleta 
exames laboratoriais e correção de eventuais 
distúrbios hidroeletrolíticos. 
• Carvão ativado pode ser tentado em até 2 horas, se 
nível de consciência adequado. Como há diminuição da 
motilidade intestinal, pode ser realizado mais 
tardiamente. 
• Se quadro de agitação importante, hipertermia ou 
convulsões, podem ser utilizados benzodiazepínicos 
como sintomáticos. 
• O antígeno específico é a fisostigmina 1 a 2 mg EV em 
2 a 5 min. No entanto, seu uso é bastante controverso 
devido ao risco de induzir bradicardia e parada 
cardiorrespiratória. 
• Todos os casos suspeitos devem ser notificados 
(T44.3 – Intoxicação por outros parassimpáticolíticos 
(anticolinérgicos e antimuscarínicos) e espasmolíticos 
não classificados em outra parte). 
 
 
2. DESCREVER O MECANISMO DE AÇÃO 
FARMACOLÓGICA DOS ANTITÉRMICOS E 
ANALGÉSICOS, ALÉM DO MECANISMO DE AÇÃO 
TÓXICO DA SUBSTÂNCIA INGERIDA (PARACETAMOL) 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
Para manejo de dor leve a moderada e febre, condições 
prevalentes no atendimento de adultos e crianças, 
usam-se preferencialmente analgésicos não opioides 
que incluem paracetamol, ácido acetilsalicílico e 
ibuprofeno, este como representante dos anti-
inflamatórios não esteroides (Aine) por apresentar 
menor potencial de efeitos adversos. Todos esses 
fármacos, inclusive os Aine não citados, têm 
propriedades analgésica e antitérmica, mas as 
atividades antiinflamatória e antiplaquetária não são 
compartilhadas por paracetamol e dipirona. 
Sua propriedade analgésica é atribuída à inibição de 
ciclo-oxigenase 2 (COX-2), enzima induzida pela reação 
inflamatória e responsável pela formação de 
prostaglandinas. Estas sensibilizam nociceptores – 
terminações nervosas livres de nervos sensitivos – à 
presença de outras substâncias algógenas (bradicinina, 
histamina, serotonina, H+ , K+ e ATP), liberadas a partir 
de estímulos traumáticos ou lesivos. O bloqueio da 
síntese de prostaglandinas determina analgesia e reduz 
a resposta inflamatória. 
A propriedade antitérmica tem sido imputada à 
inibição de ciclooxigenases no cérebro, levando ao 
bloqueio de síntese de prostaglandinas no hipotálamo. 
Tais medicamentos também atuam sobre a enzima 
ciclo-oxigenase 1 (COX1), a qual é expressa 
constitutivamente na maioria dos tecidos e é 
catalisadora da formação de prostaglandinas com 
funções homeostáticas, tais como proteção de mucosa 
gástrica, autorregulação de fluxo sanguíneo renal, 
ativação de agregação plaquetária e regulação de 
homeostase vascular. A inibição de COX-1, interferindo 
nessas funções, condiciona algumas das reações 
adversas desses fármacos, à exceção de paracetamol 
que não produz dano gastrintestinal ou efeitos 
cardiorrenais indesejáveis. Isso se explica por 
paracetamol exercer fraca inibição sobre COX-1 e COX-
2 periféricas, tendo ação basicamente central, o que 
também ocorre com dipirona. 
COX-1 é constitutivamente expressa na maioria dos 
tecidos e catalisa a formação de prostaglandinas com 
funções homeostáticas, como proteção de mucosa 
gástrica, autorregulação de fluxo sanguíneo renal, 
ativação de agregação plaquetária e regulação de 
homeostase vascular. A inibição dessa enzima por 
analgésicos não-opioides é, em grande parte, 
responsável por reações adversas gastrintestinais e 
renais1. 
COX-2 é constitutivamente expressa em poucos 
tecidos, como sistema nervoso central, ossos e certas 
áreas dos rins. Sua atividade é predominantemente 
induzida por estados inflamatórios, por meio de 
citocinas e outros mediadores químicos presentes nas 
lesões. COX-2 catalisa a formação de prostaglandinas 
que levam à dor, pela geração de potenciais de ação 
em neurônios nociceptivos. Atribui-se à sua inibição as 
propriedades analgésicas, antitérmicas e anti-
inflamatórias de analgésicos não-opioides1. 
No controle de febre, todos esses fármacos têm igual 
eficácia clínica. Paracetamol, dipirona, ácido 
acetilsalicílico e ibuprofeno suprimem a resposta febril 
por meio de inibição de síntese de prostaglandina 
E2 (PGE2), na área pré-óptica hipotalâmica e órgãos 
circunventriculares adjacentes, a qual fora estimulada 
por pirógenos endógenos (esses, por sua vez, 
estimulados por pirógenos exógenos). PGE2 aumenta a 
adenosina monofosfato cíclico (AMPc), elevando o 
ponto de equilíbrio (set-point) do centro 
termorregulador hipotalâmico. Isso estimula produção 
de calor, por meio de tremores, e sua conservação, por 
vasoconstrição9. Aqueles fármacos promovem retorno 
do ponto de equilíbrio ao normal1. 
Paracetamol é o agente de primeira escolha para 
tratamento de dores leves a moderadas, tanto agudas 
quanto crônicas, associadas ou não a reação 
inflamatória periférica, mostrando-se eficaz e tendo 
melhor perfil de segurança comparativamente aos 
outros analgésicos não opioides. 
Ibuprofeno é intercambiável com paracetamol, 
apresentando similar eficácia. 
Em resumo: 
Mecanismo de ação 
Analgesia: não é bem conhecida a forma como atua, 
sendo que as propriedades analgésicas podem ser 
explicadas pela sua ação no Sistema Nervoso Central 
(SNC), ao inibir a síntese de prostaglandinas e bloqueio 
em menor grau do Sistema Nervoso Periférico, inibindo 
a geração do impulso nervoso doloroso. Pode atuar 
também inibindo a produção ou a ação de outros 
compostos que atuam sensibilizando receptores da dor 
frente a estímulos. Todavia, exerce pouco efeito anti-
inflamatório, podendo este ser atribuído ao fato de ser 
um fraco inibidor da cicloxigenase, quando presente 
em altas concentrações de peróxidos, como é 
observado em processos inflamatórios. 
Antipirese:Como no SNC há menor concentração de 
compostos peróxidos, o paracetamol consegue então 
inibir a cicloxigenase, produzindo a antipirese. Assim, 
ao atuar no centro hipotalâmico que é regulador da 
temperatura corpórea, produz uma vasodilatação 
periférica, resultando em aumento do fluxo sanguíneo 
periférico e consequente sudorese e perda de calor. 
 
 
PARACETAMOL 
O paracetamol (acetaminofeno) é um fármaco que 
possui propriedades analgésicas (alivia a dor) e 
propriedades antipiréticas eliminando ou prevenindo a 
febre em adultos e crianças, diminuindo a temperatura 
corporal quando esta for superior a 37°C. 
 
O paracetamol é um analgésico e antipirético eficaz na 
febre e no desconforto associado a infeções virais e 
bacterianas, cefaleias e em situações de dor músculo-
esquelética. De acordo com o Índice Nacional 
Terapêutico, é um fármaco indicado para o tratamento 
sintomático de gripes, constipações ou outras 
hipertermias infeciosas, cefaleias ligeiras a moderadas, 
odontalgias, otalgias, dores menstruais (dismenorreia 
primária), dores pós-traumáticas, reações hiperérgicas 
da vacinação, dores musculares e articulares (ligeiras a 
moderadas), e como analgésico antes e após as 
intervenções cirúrgicas. 
Tal como os AINEs, e ao contrário dos analgésicos 
opióides, o paracetamol não provoca euforia ou 
alterações no humor. Possui a vantagem de ser 
completamente livre de problemas de dependência, 
tolerância, abstinência ou efeito depressor sobre a 
respiração, e pode ser usado por si só ou em 
combinação com pseudoefedrina, dextrometorfano, 
clorfeniramina, difenidramina, doxilamina, codeína, 
hidrocodona ou oxicodona no tratamento da dor. O 
paracetamol não possui atividade anti-inflamatória 
clinicamente significativa e por consequência é 
ineficaz, a não ser como analgésico, no alívio dos 
sintomas da artrite reumatóide e de outras 
inflamações. 
A dose terapêutica convencional depende da via de 
administração e varia entre 325 a 1000 mg em adultos, 
administrados por períodos de tempo que variam 
entre 4-6 horas, até um máximo de 4000 mg por dia. 
Em crianças, a dose única varia entre 40 a 480 mg até 
um máximo de 5 doses diárias, dependendo do peso e 
da idade. 
↳ As etapas de transformação do paracetamol no 
organismo - Farmacocinética 
O paracetamol é um ácido fraco com um pKa = 9,5, a 
25ºC. Em meio alcalino encontra-se extensamente 
não-ionizado sendo bem absorvido no intestino 
delgado por difusão passiva. A absorção no estômago 
é mínima, e por isso, um passo limitante na absorção 
corresponde ao processo de esvaziamento gástrico do 
paracetamol para o duodeno. Para além disso, a 
grande área de absorção do intestino delgado, faz com 
que a maior quantidade de um fármaco seja, 
normalmente, absorvida a partir do intestino, em vez 
do estômago. 
O paracetamol após ser administrado por via oral 
atinge imediatamente o estômago e é transferido para 
o intestino delgado. Antes de atingir a corrente 
sanguínea, uma porção de paracetamol é metabolizada 
pelo fígado (F). Subsequentemente é distribuído pelos 
tecidos do organismo (volume aparente de 
distribuição; Vd) e sofre eliminação (taxa de 
eliminação; kel). A taxa de esvaziamento gástrico é três 
vezes mais lenta do que a taxa de absorção de 
paracetamol a partir do intestino delgado. 
 
⟶ Absorção 
Quando administrado na forma de comprimidos (p.o.), 
o paracetamol é bem absorvido no trato 
gastrointestinal, a biodisponibilidade varia entre 63 e 
89% em comparação com a via intravenosa, e é 
condicionada por uma depuração pré-sistémica (efeito 
de primeira passagem) de cerca de 20% da dose oral, 
que pode justificar a variabilidade da absorção entre 
pacientes de diferentes idades. A absorção pelo 
intestino delgado ocorre por transporte passivo. A 
biodisponibilidade relativa varia de 85% a 98%. Em 
indivíduos adultos as concentrações plasmáticas 
máximas ocorrem dentro de 45 minutos a 1 hora. Na 
forma de xarope o pico de concentração máxima 
ocorre aproximadamente 30 minutos após a sua 
administração. 
Quando o paracetamol é administrado por via retal a 
sua biodisponibilidade absoluta é consideravelmente 
mais variável (entre 24% e 98%). Neste caso, a 
biodisponibilidade é inconsistente e, regra geral, 
reduzida, devido à dissolução incompleta do 
supositório no reto. 
Como não podia deixar de ser, a via de administração 
intravenosa proporciona um pico de concentração 
máxima no plasma e no líquido cefalorraquidiano (LCR) 
mais cedo que as vias oral ou retal. 
Efeito dos alimentos: embora as concentrações de pico 
sejam atrasadas quando o paracetamol é administrado 
com alimentos, a extensão da absorção não é afetada. 
O paracetamol pode ser administrado 
independentemente das refeições. 
⟶ Distribuição 
O paracetamol é distribuído de forma relativamente 
uniforme pela maioria dos tecidos do corpo, com a 
exceção do tecido adiposo. Uma porção relativamente 
pequena (10% a 25%) do paracetamol liga-se às 
proteínas plasmáticas. 
 
⟶ Biotransformação (Metabolismo) 
O paracetamol é metabolizado principalmente no 
fígado e envolve três principais vias: conjugação com 
glucoronídeo, conjugação com sulfato e oxidação 
através da via enzimática do sistema citocromo P450. 
A via oxidativa forma um intermediário reativo que é 
detoxificado por conjugação com glutationa para 
formar cisteína inerte e metabólitos mercaptopúricos. 
A principal isoenzima do sistema citocromo P450 
envolvida in vivo parece ser a CYP2E1, embora a 
CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas vias 
menos importantes com base nos dados microssomais 
in vitro. Subsequentemente verificou-se que tanto a via 
CYP1A2 quanto a CYP3A4 apresentam contribuição 
desprezível in vivo. 
Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada 
com ácido glucorônico e em menor extensão com 
sulfato. Os metabólitos derivados do glucoronídeo, 
sulfato e glutationa são desprovidos de atividade 
biológica. Em recém-nascidos prematuros e a termo, e, 
em crianças de baixa idade, predomina o conjugado 
sulfato. Em adultos com disfunção hepática de 
diferentes graus de intensidade e etiologia, vários 
estudos sobre metabolismo demonstraram que a 
biotransformação do paracetamol é semelhante 
àquela de adultos sadios, mas um pouco mais lenta. 
A administração diária consecutiva de doses de 4g por 
dia induz glucoronidação (uma via não tóxica) em 
adultos sadios e com disfunção hepática, resultando 
essencialmente em depuração total aumentada do 
paracetamol no decorrer do tempo e acúmulo 
plasmático limitado. 
 
⟶ Excreção 
Em adultos a meia vida de eliminação do paracetamol 
é cerca de 2 a 3 horas e em crianças é cerca de 1,5 a 3 
horas. Ela é aproximadamente uma hora mais longa em 
recém-nascidos e em pacientes cirróticos. O 
paracetamol é eliminado do organismo sob a forma de 
conjugado glucoronídeo (45% a 60%) e conjugado 
sulfato (25% a 35%), tióis (5% a 10%), como 
metabólitos de cisteína e mercaptopurato e catecóis 
(3% a 6%), que são excretados na urina. A depuração 
renal do paracetamol inalterado é cerca de 3,5% da 
dose. 
 
MECANISMO DE AÇÃO TÓXICO 
O paracetamol (N-acetil-p-aminofenol ou 
acetaminofeno) é o analgésico e antipirético mais 
utilizado na atualidade. O paracetamol é um inibidor 
selectivo da ciclo-oxigenase e sabe-se que ele tem 
capacidade analgésica porque é capaz de modular o 
sistema canabinóide endógeno. Por outro lado, este 
fármaco tem ação no centro da termoregulação do 
hipotálamo, pois é capaz de inibir o efeito dos 
pirogéneos e deste modo atuar no mecanismo da 
febre. No entanto possui um fraco poder anti-
inflamatório. 
Apesar de ser considerado um fármaco com uma boa 
margem terapêutica e seguro, o paracetamol é 
responsável por desencadear, em doses elevadas, 
Falência Hepática Aguda, devido à sua 
hepatotoxicidade. Este fenómeno ocorre porque o 
paracetamol é metabolizadopelas enzimas CYP450, 
formando um metabolito tóxico. 
 
↳ Farmacocinética 
O Paracetamol está disponível nas formulações de 
liberação imediata e prolongada. 7 A absorção da 
medicação ocorre no trato gastro-intestinal, 2 
principalmente no intestino delgado, 3 com 
biodisponibilidade de 80%. 4 A meiavida é de 2,4-4h, 
podendo ser prolongada em pacientes com diminuição 
da função hepática. 2 O pico de concentração sérica 
após a dose terapêutica ocorre em 30–60 min, 
entretanto, após uma overdose de fármacos de 
liberação imediata, o pico ocorre em 4h. 
 
↳ Dose tóxica 
A dose tóxica é prevista em ingestas agudas (doses 
cumulativas num período 8h) define-se como dose 
tóxica a ingesta de 10 g/dia por 2 dias em adultos e 150 
mg/dia por 2 dias em crianças. 
 
↳ Mecanismo de toxicidade 
O efeito tóxico ocorre devido à ação de um metabólito 
gerado pela CYP2E1 (enzima do citocromo P450), o N-
acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). Em doses 
terapêuticas, este metabólito é conjugado e 
detoxificado pela glutationa hepática (antioxidante). 
Em caso de superdosagem, quando os estoques de 
glutationa estão depletados, inicia o processo de dano 
hepático. A quantidade livre de NAPQI se liga 
rapidamente aos hepatócitos, iniciando o processo de 
injúria com necrose hepatocelular centrolobular, que 
pode se seguir por uma resposta inflamatória 
secundária a partir das células de Kupffer em um 
segundo estágio, estendendo a zona de lesão hepática. 
Estão associados à maior hepatotoxicidade: 
 Uso crônico de bebidas alcoólicas; 
 Uso concomitante de medicações que 
induzam o CYP2E1 como 
anticonvulsivantes, tuberculostáticos e 
anti-histamínicos; 
 Alterações genéticas nas isoenzimas do 
citocromo P450, como ocorrida na 
Síndrome de Gilbert; 
 Tabagismo. 
Resumindo: depois de absorvido, por volta de 90% do 
paracetamol é conjugado a sulfato e glucuronídeo e 
excretado na urina (uma pequena quantidade é 
excretada na urina sem sofrer metabolização), e cerca 
de 5% é metabolizado via citocromo P450 em NAPQI 
(N-acetil-pbenzoquinoneimina), composto tóxico para 
as células hepáticas. Porém, esse NAPQI é rapidamente 
conjugado a glutationa, que é um composto atóxico 
que é eliminado na urina, por um processo que é 
chamado de glucuronidação. Em caso de 
superdosagem, há uma saturação das reações de 
Glucuronidação, o que conduz a um excesso de NAPQI 
e, como consequência, um dano hepático. 
 
3. DESCREVER O PROCESSO DE 
BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA (CITOCROMO P450 - 
ESTRUTURA BIOMOLECULAR) 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS ENZIMAS P450 
O termo citocromos P450 se refere ao fato de que 
quando estão reduzidos, o monóxido de carbono (CO) 
se liga a estas enzimas e produz um espectro de 
absorção característico que apresentam um pico de 
aproximadamente 450 nm, ou seja, a designação P450 
refere-se ao pigmento com absorbância em 450 nm. Ao 
se designar os citocromos utiliza-se geralmente escrita 
arábica após “CYP”. Este número representa a família 
do citocromo, seguida por uma letra maiúscula que 
representa a subfamília e um segundo número 
terminal que se refere à forma individual da enzima 
com base nas suas sequências diferencias de 
aminoácidos 
EFEITO DOS CITOCROMOS P450 SOBRE A ATIVIDADE 
DOS FÁRMACOS 
Os citocromos P450 (P450 ou CYP) são uma família de 
enzimas pertencente ao grupo das hemes-proteína que 
estão presentes primariamente ancorados na 
bicamada lipídica do retículo endoplasmático liso dos 
hepatócitos e que participam da metabolização de 
drogas, esteroides e carcinógenos. 
A metabolização de drogas pelos citocromos faz-se 
mecanisticamente pela inserção de 1 átomo 
proveniente do oxigênio molecular (monoxigenação) 
na molécula do fármaco com o objetivo de 
hidrossolubilizar o composto para facilitar sua 
excreção. A reação é iniciada quando o substrato se liga 
ao ferro heme da enzima. Isso leva a uma alteração 
conformacional na enzima que consequentemente 
leva a um aumento no potencial de redução 
permitindo assim que esta seja reduzida pelo 
recebimento inicial de um elétron em sua molécula. 
Embora o processo de biotransformação tenha por 
função facilitar a excreção de compostos lipofílicos, 
muitas vezes esse processamento traz certos efeitos à 
molécula referida já que houve uma modificação 
química na estrutura desta, que podem eventualmente 
levar a sérias consequências biológicas relevantes, 
sendo: inativação, ou ativação de drogas, formação de 
metabólito tóxico, e alterações no padrão de indução 
de enzimas que podem ter impacto na metabolização 
de outras drogas. 
Por conseguinte o fígado é o principal local de 
biotransformação farmacológica no organismo 
humano, por conter os principais citocromos 
processadores de xenobióticos. A atividade dos 
citocromos P450 referente aos xenobióticos tem por 
objetivo facilitar a excreção destes compostos pela 
inserção de um átomo do oxigênio molecular. 
Para muitos fármacos, a biotransformação ocorre em 2 
fases. As reações na fase I englobam a formação de um 
novo grupo funcional ou modificado ou clivagem 
(oxidação, redução, hidrólise); já as reações na fase II 
englobam a conjugação com alguma substância 
endógena (p. ex., ácido glucurônico, sulfato, glicina). 
O sistema enzimático mais importante da fase I da 
biotransformação é o citocromo P-450 (CYP450), que 
catalisa a oxidação de muitos fármacos. Os elétrons são 
supridos pela NADPH-CYP450 redutase, uma 
flavoproteína que transfere elétrons da NADPH (forma 
reduzida do fosfato de dinucleótido de nicotinamida e 
adenina) para o citocromo P-450. 
A glucuronidação, a reação mais comum da fase II, é a 
única que ocorre no sistema enzimático microssômico 
hepático. Os glucuronídeos são secretados na bile e 
eliminados na urina. Assim, a conjugação torna a 
maioria dos fármacos mais solúvel e facilmente 
excretada pelos rins. A conjugação com aminoácidos, 
como glutamina ou glicina, produz conjugados que são 
prontamente excretados na urina, mas não 
extensivamente secretados na bile. 
Com o envelhecimento, a capacidade do fígado para a 
biotransformação por meio do sistema enzimático do 
citocromo P-450 reduz-se em ≥ 30%, em virtude da 
redução de volume e fluxo hepático. Dessa maneira, 
fármacos biotransformados por esse sistema alcançam 
níveis mais elevados e possuem meias-vidas 
prolongadas no idoso. Como os neonatos têm sistemas 
enzimáticos microssômicos hepáticos parcialmente 
desenvolvidos, eles também têm dificuldade para 
biotransformar muitos fármacos. 
OUTRA REFERENCIA QUE EXPLICA 
DETALHADAMENTE: INTERFERÊNCIAS NO EFEITO 
FARMACOLÓGICO MEDIADAS PELAS 
BIOTRANSFORMAÇÕES DOS CITOCROMOS P450 
Os citocromos P450 (P450 ou CYP) são uma família de 
enzimas pertencente ao grupo das hemes-proteína que 
estão presentes primariamente ancorados na 
bicamada lipídica do retículo endoplasmático liso dos 
hepatócitos e que participam da metabolização de 
drogas, esteróides e carcinógenos. Por conseguinte o 
fígado é o principal local de biotransformação 
farmacológica no organismo humano, por conter os 
principais citocromos processadores de xenobióticos 
A função biológica destas enzimas é a de promover a 
monoxigenação de uma grande variedade de 
compostos químicos estruturalmente diversos. 
As moléculas sobre as quais essas enzimas atuam 
podem ser de origem endógena como ácidos graxos, 
colesterol e hormônios esteróides, bem como 
compostos exógenos como drogas, pesticidas, aditivos 
de alimentos e outros compostos químicos que são 
inalados, ingeridos ou absorvidos pela camada 
epidérmica da pele. A atividade dos citocromos P450 
referente aos xenobióticos tem por objetivo facilitar a 
excreção destes compostos pela inserção de um átomo 
do oxigênio molecular, porém uma conseqüência dessa 
modificação química é: 
a) Ativação ou inativação de agentes 
terapêuticos, 
b) Conversão de produtos químicos emmoléculas de extrema reatividade que podem 
formar adulctos em estruturas 
supramoleculares e (ou) causar danos 
celulares indesejáveis, 
c) Indução ou inibição enzimática que altera a 
metabolização das drogas resultando 
consequentemente em efeitos adversos bem 
como a interação droga-droga. 
A reação geral de oxidação catalisada pelo citocromo 
P450 pode ser representada conforme o seguinte 
esquema: 
 
 
Onde, RH representa um substrato oxidável (droga), e 
ROH é o metabólito hidroxilado, cuja reação final é 
sempre catalisada por uma enzima P450. O sistema 
microssomal dos citocromos P450 são 
metabolizadores de uma ampla variedade de 
compostos característica- mente lipofílicos, de origem 
endógena ou exógena. 
O processamento químico efetuado por essas enzimas 
envolve hidroxilação de um átomo de carbono de um 
grupo metil, hidroxilação de um carbono metileno de 
um hidrocarboneto alcano, hidroxilação de um anel 
aromático para produzir um fenol, bem como a adição 
de um átomo de oxigênio em uma ligação dupla para 
formar um epóxido. 
Também podem promover reações de desalquilação 
onde o grupo alquila ligado a átomos de oxigênio, 
enxofre ou nitrogênio são removidos. Oxidação de 
átomos de nitrogênio, enxofre e fósforo e 
desalogenização também são catalisadas por essas 
formas de enzimas. 
 
4. CARACTERIZAR O PAPEL DA VIGILÂNCIA 
SANITÁRIA NO CONTROLE DOS MEDICAMENTOS 
 
O medicamento tem natureza híbrida, possui 
benefícios, mas também porta riscos à saúde; é insumo 
de saúde e, ao mesmo tempo, um bem de consumo no 
mercado que requer, portanto, regulação sanitária em 
todas as etapas do seu ciclo produtivo. Assim, cabe ao 
Estado regular a produção, a comercialização, o 
transporte, o armazenamento, a dispensação e o uso 
dos medicamentos para que possam alcançar sua 
finalidade no sistema de saúde. Ademais, compete ao 
Estado regular o gerenciamento e a disposição final dos 
resíduos para proteger a saúde do trabalhador, da 
população e o meio ambiente. 
A história dos medicamentos na Saúde Pública é 
marcada por sucessos e tragédias que estimularam 
estados nacionais a implementarem sistemas 
regulatórios fortes, em legislação e estruturas 
institucionais, além da formulação e implementação de 
conceitos que signifiquem medidas para a garantia da 
segurança antes que o medicamento seja entregue ao 
consumo. Os sistemas regulatórios também devem 
atuar para proteger a saúde da população de 
medicamentos ineficazes e desnecessários e promover 
o uso racional, além de intervir nas estratégias 
mercadológicas que visam estimular o consumo de 
medicamentos como bens de consumo comuns. 
O cerne da regulação sanitária de medicamentos 
centra-se na qualidade, segurança, eficácia e 
informação; abrange a formulação de normas e 
padrões, o processo de registro do produto desde a 
autorização de ensaios clínicos, o licenciamento de 
instalações e pessoal, o controle de qualidade das 
drogas e o monitoramento das reações adversas, a 
emissão de alertas e o recolhimento de produtos. A 
informação reporta-se à análise e aprovação de 
informes e bulas do produto, à regulação da 
publicidade e promoção do medicamento. 
O controle sanitário dos medicamentos representa 
um desafio na atuação dos sistemas regulatórios em 
todo o mundo. Medicamentos de má qualidade, 
falsificados e com outras irregularidades são muito 
frequentes no mercado de consumo e qualquer classe 
de medicamentos pode ser afetada. Considera-se difícil 
estimar a quantidade em circulação no mercado e o 
impacto deste problema para a sociedade, pelas 
mortes e doenças provocadas, pelo tempo e recursos 
financeiros com o seu uso. 
Regulamentação sanitária, promoção do uso 
racional e garantia da segurança, eficácia e qualidade 
dos medicamentos são diretrizes da Política Nacional 
de Medicamentos (MS, 1998). O Sistema Nacional de 
Vigilância Sanitária (SNVS) – subsistema do Sistema 
Único de Saúde (SUS) – aciona normativas e 
tecnologias de controle em todo o ciclo produtivo 
desses bens, com competências compartilhadas pelas 
três esferas de gestão. Apesar dos avanços na 
regulação sanitária, com a criação da Agência Nacional 
de Vigilância Sanitária (Anvisa) em 1999, o SNVS ainda 
é deficiente em capacidade de fiscalização do 
cumprimento das normas, sobretudo nos serviços 
públicos, frente aos quais o poder político da vigilância 
sanitária é ainda mais limitado. 
Além das normas de vigilância sanitária, o 
Ministério da Saúde disponibilizou diretrizes para as 
farmácias do SUS, visando orientar a concepção, 
estruturação e elaboração do Manual de Boas Práticas 
Farmacêuticas. Constam referências aos requisitos 
técnicos e sanitários para o funcionamento do 
estabelecimento farmacêutico. 
A importância do farmacêutico na equipe de 
Vigilância Sanitária: 
A capacitação dos integrantes da equipe e sua 
composição multiprofissional são de extrema 
importância, mas a inserção do farmacêutico na 
fiscalização é fundamental para a proteção da saúde 
pública e, até mesmo, do direito fundamental à vida. 
Somente esse profissional, em razão da sua formação 
acadêmica e de aspectos relacionados à legislação 
vigente, possui plena capacidade técnica e legal para 
aferir eventual risco sanitário relativo à fabricação, 
manipulação, armazenagem, transporte e distribuição 
de drogas, medicamentos, insumos farmacêuticos e 
produtos para a saúde. 
As áreas fiscalizadas pelo farmacêutico, de forma 
privativa, em consonância com a legislação vigente, 
foram recentemente definidas como de alto grau de 
risco sanitário, pela RDC nº 153 de 27 de abril de 2017, 
da Anvisa, não sendo possível seu licenciamento sem a 
prévia fiscalização. 
Além da capacidade técnica inerente à sua 
formação, o exercício profissional e as atribuições 
privativas do farmacêutico, na vigilância sanitária, 
estão previstos nas Leis Federais n° 13.021/14, e 
3.820/1960, e no Decreto Federal nº 85.878/1981, que 
define como atos de responsabilidade privativa do 
farmacêutico, “a fiscalização profissional sanitária e 
técnica de empresas, estabelecimentos, setores, 
fórmulas, produtos, processos e métodos 
farmacêuticos ou de natureza farmacêutica” (artigo 1º, 
inciso III) e “a elaboração de laudos técnicos e a 
realização de perícias técnico-legais relacionados com 
atividades, produtos, fórmulas, processos e métodos 
farmacêuticos ou de natureza farmacêutica”. 
Ressalta-se que o farmacêutico é o profissional 
versátil e estratégico na saúde pública, destacando-se 
na vigilância sanitária, por estar apto a fiscalizar uma 
vasta diversidade de produtos e serviços, como os 
abaixo relacionados: 
 Matérias-primas e insumos farmacêuticos 
 Medicamentos industrializados ou 
manipulados 
 Imunobiológicos 
 Antineoplásicos 
 Radiofármacos 
 Gases medicinais 
 Cosméticos 
 Saneantes 
 Domissanitários 
 Produtos para saúde/ correlatos 
 Fitoterápicos 
 Alimentos 
 Nutrição parenteral e enteral 
 Sangue e hemoderivados 
 Indústria e comércio de alimentos 
 Cosméticos e medicamentos