Aula 9 _ Erros inatos do metabolismo

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GENÉTICA BIOQUÍMICA
Professora: Eduarda Bassi Anziliero
Farmacêutica Bioquímica
Especialista em Análises Clínicas e Toxicológicas
Mestra em Bioexperimentação
O que é um erro inato do 
metabolismo?
 Erro inato do metabolismo (EIM)
 No passado: situações clínicas conseqüentes de defeitos em vias metabólicas
 Atualmente
 grupo de doenças geneticamente determinadas, decorrente de deficiência em alguma via
metabólica que está envolvida na síntese (anabolismo), transporte ou na degradação
(catabolismo) de uma substância.
 Ultrapassam 400.
 Eles são estudados por um ramo da medicina laboratorial conhecido como Bioquímica Genética.
Toda a doença genética é um erro 
metabólico?
 Erros metabólicos são geneticamente determinados
 As doenças genéticas podem causar problemas ao comprometer, por
exemplo, a estrutura da célula, sua capacidade de multiplicação ou interferir
em seu processo de comunicação.
 Doenças genéticas podem ser gênicas (quando existe comprometimento de
um único gene) ou cromossômicas (quando há alteração na quantidade de
material genético, envolvendo muitos genes, com perda, acréscimo ou
rearranjo de grandes segmentos de DNA).
 Alterações genéticas que levem a alteração de alguma via metabólica
específica são chamadas de EIM.
Qual é o tipo de herança dos EIM?
 A maior parte dos EIM é decorrente de alteração do DNA presente no
núcleo.
 Caráter de herança autossômica recessiva, ou seja, decorrente de mutação
que afeta o produto de ambas as cópias de um único gene.
 Herança recessiva ligada ao cromossomo X. Nesta situação, as mulheres
portadoras não manifestam a doença, que vai se expressar apenas em seus
filhos homens que recebam o gene com a mutação.
 Herança de caráter autossômico dominante, ou seja, a presença de mutação
em apenas uma das cópias do gene é suficiente para determinar o
aparecimento de manifestações clínicas.
 Um outro mecanismo, menos comum, se dá por meio do DNA presente na
mitocôndria e transmitido pela mãe
Qual a freqüência de EIM na população?
 Apesar de serem eventos raros, os EIM representam importante problema
de saúde e seu diagnóstico, freqüentemente, se constitui em desafio para
o clínico.
 populações e grupos étnicos
Quantos EIM são conhecidos?
 A lista de EIM cresce a cada ano, sendo conhecidos atualmente mais de
400 defeitos metabólicos.
 Um mesmo EIM pode ter diferentes expressões clínicas, na dependência
da atividade remanescente da enzima e do tipo de mutação genética.
Em que idade pode se manifestar um EIM?
 Os EIM podem causar sintomas antes do nascimento, no período pós-
natal, na infância, no período escolar, na adolescência e na vida adulta.
 A idade de início e a forma de apresentação dos sintomas são
importantes na orientação do diagnóstico clínico. As formas de início mais
tardio de EIM costumam ter apresentações mais atípicas e são, em geral,
mais difíceis de serem diagnosticadas.
 EIM são mais freqüentes na faixa etária pediátrica, eles podem manifestar-
se em qualquer idade. Na medida que melhoram os cuidados médicos e
os recursos terapêuticos para muitas dessas condições, aumenta a
sobrevida dos afetados, que dessa forma passam a atingir a vida adulta.
O que causa um EIM?
 Na origem de um EIM, algumas vezes existe a falta de atividade de
determinada enzima ou co-fator (uma vitamina, por exemplo).
 Isto faz com que certas reações químicas não se processem com a velocidade
e eficiência necessárias, ocorrendo um “bloqueio” de determinada via
metabólica.
 Outras vezes, uma proteína que está envolvida no transporte de
determinadas substâncias através dos diversos compartimentos celulares
ou da membrana citoplasmática encontra-se deficiente, acarretando
distúrbio na função metabólica da célula.
Como um erro no metabolismo pode 
levar a manifestações clínicas?
 Uma vez que os EIM são decorrentes de problemas em uma via metabólica, as
manifestações clínicas tanto podem ser decorrentes do acúmulo do substrato (A) de
uma reação, como da falta de produto dessa mesma reação (B). Alternativamente,
pode haver o acúmulo de uma substância originada de via metabólica alternativa (C)
De que forma o acúmulo de substrato ou 
substâncias dele derivadas pode levar a 
alteração do funcionamento da célula?
 Acúmulo de substrato hidrossolúvel que seja tóxico para a célula ou que interfira com seu
funcionamento.
 É o que ocorre em alguns erros inatos de aminoácidos e de organoácidos. Estas substâncias, por
serem hidrosolúveis, poderão ser detectadas em diversos fluídos corporais.
De que forma o acúmulo de substrato ou 
substâncias dele derivadas pode levar a 
alteração do funcionamento da célula?
 Acúmulo de substrato de baixa solubilidade em água, como acontece na maior parte
das doenças decorrentes de acúmulo intralisossomal (por exemplo, nas
mucopolissacaridoses e na doença de Gaucher).
 Nestes casos, a substância não é tóxica mas o seu acúmulo interfere com o funcionamento
normal da célula. Por serem pouco solúveis em água e se depositarem somente em alguns
órgãos e tecidos, sua detecção é, na maioria das vezes, difícil.
De que forma o acúmulo de substrato ou 
substâncias dele derivadas pode levar a 
alteração do funcionamento da célula?
 Acúmulo de substrato de baixa solubilidade em água, como acontece na maior parte
das doenças decorrentes de acúmulo intralisossomal (por exemplo, nas
mucopolissacaridoses e na doença de Gaucher).
 Nestes casos, a substância não é tóxica mas o seu acúmulo interfere com o funcionamento
normal da célula. Por serem pouco solúveis em água e se depositarem somente em alguns
órgãos e tecidos, sua detecção é, na maioria das vezes, difícil.
 Acúmulo de substância tóxica derivada do substrato, como ocorre em algumas poucas
doenças, como a galactosemia
Em que circunstância a deficiência do 
produto da reação pode levar ao 
aparecimento de sintomas?
 Quando uma via metabólica está envolvida com a síntese de uma
determinada substância, o seu bloqueio poderá acarretar o
aparecimento de sintomas pela deficiência desta substância.
 É o que se observa na acidúria argino-succínica, em que ocorre
deficiência de arginina e ornitina e conseqüente hiperamonemia, e em
muitas doenças em que há comprometimento da oxidação fosforilativa,
com redução da produção de ATP e diminuição da oferta de energia.
É possível o desarranjo de uma via 
metabólica interferir com o funcionamento 
de outra?
 Sim. Todo o metabolismo celular é interligado, o que faz com que o
comprometimento de uma via metabólica possa interferir com o
funcionamento de outra.
 Na acidemia propiônica, por exemplo, existe elevação dos teores de
glicina, além do aumento de ácido propiônico. Na acidemia
metilmalônica, observa-se acúmulo de glicina, amônia e cetoacidose
grave.
 É importante, desta forma, decidir se um determinado erro metabólico é
primário ou secundário ao desarranjo de outras vias.
Como são classificados os EIM?
 Existem muitas formas de se classificar os EIM, a classificação pode levar em conta:
1. A organela cuja função encontra-se alterada: lisossomo, mitocôndria e peroxissomo.
2. A via metabólica que se encontra comprometida: beta-oxidação mitocondrial de ácidos
graxos, degradação do glicogênico, biotransformação de aminoácidos, ciclo da uréia etc.
3. As manifestações clínicas dominantes: ataxia, sintomas extrapiramidais, coma, encefalopatia
progressiva, convulsões, hepatopatia, miopatia etc.
4. O tipo de apresentação clínica: progressiva versus não progressiva, aguda versus crônica,
com sintomas mantidos versus sintomas intermitentes.
Quais as vias metabólicas que podem estar 
alteradas nos EIM?
 1. Produção de adenosina trifosfato (ATP).
2. Síntese e degradação de aminoácidos.
3. Síntese de purinas e pirimidinas (que vão formar os ácidos nucléicos).
4. Síntese de uréia.
5. Catabolismo de glicosaminoglicanos (mucopolissacárides).
6. Catabolismo de esfingolípides.
7. Síntese e degradaçãode glicogênio.
8. Síntese de neurotransmissores.
9. Transporte de aminoácidos, metais e açúcares.
10. Transporte de metais.
11. Transporte ou reciclagem de vitaminas.
12. Catabolismo de ácidos graxos.
13. Síntese do anel porfirínico.
14. Síntese de creatina
 conhecidas pelo nome dos primeiros autores a descrevê-las.
Para que serve o lisossomo?
 Degradação de ácidos graxos
 O lisossomo possui sistema para reconhecer e captar enzimas produzidas
no citoplasma e destinadas a atuar no seu interior. Quando uma destas
enzimas não funciona adequadamente, ocorre um acúmulo de seu
substrato dentro do lisossomo que poderá comprometer o funcionamento
da célula. Alternativamente, este substrato acumulado poderá ser
transformado, por meio de via metabólica alternativa, em produto tóxico
para a célula.
Para que serve o peroxissomo?
 Eliminação de radicais peróxido (H2O2).
Mitocôndrias
 Todas as mitocôndrias são herdadas da mãe, uma vez que o citoplasma do
espermatozóide não é incorporado ao zigoto
 Na mitocôndria estão as enzimas envolvidas com:
 o ciclo de Krebs (que vai produzir NADH e FADH, necessários para a geração de ATP)
 com o complexo da desidrogenase pirúvica (que faz a junção entre a glicólise e o ciclo de
Krebs)
 com a maior parte do ciclo da uréia (envolvida na eliminação de amônia)
 com a oxidação fosforilativa (responsável pela produção de ATP)
 com a beta oxidação de lípides (redução progressiva do tamanho da cadeia de carbono dos
ácidos graxos, com produção de acetil-coenzima A, que vai ser metabolizada no ciclo de
Krebs).
Como a célula produz energia
 A energia que a célula precisa para se manter operante é gerada em
grande parte na mitocôndria, na forma de adenosina trifosfato (ATP).
Como a célula mantém e busca as informações 
necessárias para seu funcionamento?
 A informação para produzir uma proteína está contida no gene presente
no DNA. Este tem que ser transcrito em RNA mensageiro que, por sua vez,
deve ser transportado para o citoplasma e traduzido em proteína no
ribossomo
Qual é o tratamento existente para erros 
inatos metabólicos?
 Dietas especiais, como as empregadas nas hiperfenilalaninemias (inclusive
fenilcetonúria), na leucinose, na galactosemia e nas acidemias
metilmalônica e propiônica.
 Aporte calórico continuado com administração de amido durante a noite,
para evitar hipoglicemia, como proposto em diversas glicogenoses
hepáticas.
 Dieta cetogênica, recomendada para a deficiência da proteína
transportadora de glicose GLUT1 e para a deficiência da desidrogenase
pirúvica.
 Medicamentos, como os utilizados na doença de Wilson (penicilamina), na
tirosinemia tipo I (NTBC), na cistinose (N-acetil-cisteína) e na homocistinúria
(betaína).
Qual é o tratamento existente para erros 
inatos metabólicos?
 Reposição da enzima deficiente, já disponível para tratamento da forma não-neuropática
da doença de Gaucher e da doença de Fabry e em desenvolvimento para outras formas
de doenças lisossomais, entre as quais encontram-se a doença de Hurler (MPS I), a doença
de Maroteaux-Lamy (MPS VI) e a doença de Pompe.
 Reposição de vitaminas e co-fatores, útil na homocistinúria (vitamina B6), na acidúria
metilmalônica (vitamina B12), na acidemia glutárica do tipo I (riboflavina) na deficiência da
biotinidase (biotina), na síndrome ataxia-deficiência de vitamina E. A suplementação de
carnitina, que facilita o transporte de lípides para a mitocôndria, é útil em diversos erros
metabólicos que interfiram com a produção de energia.
 Prevenção da hipoglicemia decorrente de jejum ou estado hipercatabólico, recomendado
na acidúria glutárica e nos defeitos da beta-oxidação de lípides.
 Diálise peritonial ou hemodiálise, para o tratamento de erros do ciclo da uréia, com
hiperamonemia.
FENILCETONURIA
 Herança autossômica recessiva
 Enzima que converte aminoácido fenilalanina em tirosina (converte em acido
fenilpiruvico que é toxico) é defeituosa
 Corpo não produz mas retira dos alimentos
TRATAMENTO:
 Restringir o consumo de alimentos que contêm fenilalanina e introduzir fórmulas
metabólicas específicas com os nutrientes necessários de acordo com as exigências
dietéticas de cada paciente.
 Não ingerir fenilalanina
DEFICIÊNCIA DE BIOTINIDASE
 Doença genética rara caracterizada pela deficiência da enzima responsável pelo
metabolismo da biotina
 herança autossômica recessiva que interfere na capacidade do organismo de obter
a vitamina biotina a partir dos alimentos - uma vitamina existente nos alimentos que
compõem a dieta normal, indispensável para a atividade de diversas enzimas.
 essencial para o bom funcionamento do corpo, já que está relacionada com a
produção de glicogênio e de proteínas
TRATAMENTO
 ingerir biotina
Amiloidose ATTR hereditária (hATTR)
 Herança autossômica dominante
 A proteína TTR é produzida principalmente no fígado e é transportadora
da vitamina A e da tiroxina
 A amiloidose é um grupo de doenças raras, causadas pelo depósito de
proteínas insolúveis no corpo. Ao contrário das proteínas normais do nosso
corpo, que são capazes de se degradarem, essas proteínas insolúveis se
depositam nos órgãos e tecidos, causando danos. Elas formam os
chamados “depósitos amiloides”, que geram uma fibra nos tecidos,
incapaz de ser eliminada pelo organismo.
Cisticinose
 É uma patologia autossômica recessiva que ocasiona lesões graves, em
especial nos olhos e nos rins.
 Cistinose é uma doença genética rara, identificada pela acumulação do
aminoácido cistina que não dissolve em agua no organismo.
 Quanndo a doença é diagnosticada, uso de remédios, como a
cisteamina, que ajudam o corpo a eliminar a cistina em excesso.
Doença de pompe
 A Doença de Pompe (DP) é uma doença genética, causada pela deficiência da
enzima alfa-glicosidase ácida (GAA), levando a acúmulo progressivo de glicogênio
dentro dos lisossomos, com sintomas de fraqueza muscular, deterioração da função
respiratória e morte prematura.
 Acúmulo excessivo de glicogênio, principal reserva energética encontrada no
fígado e músculos.
IMUNOGENÉTICA
IMUNOGENÉTICA
Trata dos aspectos genéticos dos antígenos, anticorpos
e suas interações, inclusive grupos sanguíneos,
incompatibilidades, repostas a transplantes de tecidos e
órgãos, doenças por deficiências imune e autoimune
ANTÍGENO
 Induzir resposta IMUNE específica
 Endógeno
 Exógeno
ANTICORPO
 Proteínas do soro denominadas Imunoglobulinas
 Especificidade 
 Sistema chave-fechadura
Aglutininas x Aglutinogênios
SISTEMA ABO
Genótipos e Fenótipos do Sistema ABO
Fenótipo Genótipo Antígeno ou aglutinogênio 
(nas hemácias)
Anticorpo ou aglutinina (no 
plasma)
Grupo A IAIA ou IAi Antígeno A Anti-B
Grupo B IBIB ou IBi Antígeno B Anti-A
Grupo AB IAIB Antígenos A e B Sem anticorpos
Grupo O ii Sem antígenos Anti-A e Anti-B
Genótipos e Fenótipos do Sistema Rh
Fenótipo Genótipo Antígeno ou aglutinogênio (nas 
hemácias)
Anticorpo ou aglutinina (no 
plasma)
Rh + RR ou Rr Antígeno Rh -
Rh - rr Sem antígeno Ac anti Rh em caso de transfusão 
com Rh +
Farmacogenética