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FARMACOLOGIA APLICADA A FARMÁCIA Lucimar Filot da Silva Brum Contraceptivos e reposição hormonal Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados: Identificar os diferentes tipos de métodos contraceptivos. Explicar o modo de ação e os efeitos adversos dos contraceptivos hormonais. Descrever as ações farmacológicas e as precauções quanto ao uso da reposição hormonal. Introdução Contracepção caracteriza-se pela prevenção de gravidez, seja por mé- todos que impedem que os espermatozoides cheguem até o óvulo maduro ou métodos que evitam que o óvulo fertilizado seja implantado no endométrio (WELLS et al., 2016). A contracepç ã o pode ser utilizada como método profilático plane- jado (por exemplo, pílulas contraceptivas hormonais orais, injeções de hormônios, preservativos, dispositivos vaginais ou intrauterinos, esper- micidas, ligaç ã o tubária e vasectomia) ou como método pó s-coito para contracepç ã o de emergê ncia (por exemplo, pí lulas contraceptivas orais com doses elevadas de estrogê nio, pí lulas progestí nicas em altas doses) (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Entre os vá rios mé todos contraceptivos, as pí lulas, que contêm estro- gênio e progestina associados, sã o as mais usadas e demonstram ser o método mais eficaz entre as modalidades contraceptivas nã o cirú rgicas. Além de serem utilizados como contraceptivos, na prática clínica, a associação do estrogê nio e progestina tem sido empregada na terapia de reposiç ã o hormonal (TRH) em mulheres na perimenopausa ou na pó s- menopausa. Porém, vários estudos questionam os riscos e os benefícios associados à terapia de reposição hormonal. Neste capítulo, serão abordados os diferentes tipos de métodos con- traceptivos, o modo de ação e os efeitos adversos dos contraceptivos hormonais, bem como as ações farmacológicas e as precauções quanto ao uso da reposição hormonal. Métodos contraceptivos Entre os diferentes métodos contraceptivos disponíveis, em geral, os métodos reversíveis de contracepção (pílula, preservativos) são preferíveis pelos casais quando comparados aos métodos irreversíveis (esterilização masculina ou feminina). Por outro lado, não existe nenhum método contraceptivo isolado ideal, pois a efi ciência de determinado método de contracepção não depende apenas da sua efi cácia, mas também da adesão e do cumprimento regular do método (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Nesse cenário, as discrepâncias entre a eficiência teórica e a eficiência verdadeira ressaltam a importância da educação e da adesão de pacientes quando se consideram várias formas de contracepção. Assim, o conhecimento das vantagens e desvantagens de cada método contraceptivo é essencial para aconselhar um indivíduo acerca dos métodos mais seguros e mais compatíveis com o seu estilo de vida (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Métodos de barreira Os métodos contraceptivos de barreira são reversíveis e incluem os preser- vativos, os diafragmas e os capuzes cervicais. Esses dispositivos podem ser facilmente obtidos, assim como os espermicidas, e apresentam menos efeitos colaterais do que os métodos contraceptivos hormonais. Entretanto, vale ressaltar que a efi cácia desses métodos depende muito da adesão e do uso adequado (KASPER et al., 2017). A maior vantagem do uso de métodos contraceptivos de barreira é a proteção proporcionada contra as doenças sexualmente transmissíveis (DSTs), o menor risco de infecção pelo HIV, pela gonorreia e pela herpes genital, principalmente quando associado ao uso concomitante de espermicidas. Esterilização A esterilização é o método de controle de natalidade escolhido com mais fre- quência por homens e mulheres que já têm fi lhos. Refere-se a um procedimento Contraceptivos e reposição hormonal2 que impede a fertilização pela interrupção cirúrgica das tubas uterinas nas mulheres (laqueadura tubária) e dos ductos deferentes nos homens (vasectomia). Além da prevenção da gravidez, a ligadura tubária reduz o risco de cân- cer ovariano, possivelmente por limitar a migração ascendente de possíveis carcinogênicos. A vasectomia é um procedimento cirúrgico ambulatorial altamente eficaz, no entanto, o paciente deve ser alertado que nos primeiros 6 meses é preciso usar métodos contraceptivos alternativos para evitar a gravidez (KASPER et al., 2017). Métodos contraceptivos hormonais Os métodos contraceptivos hormonais incluem os anticoncepcionais adminis- trados por via oral, os adesivos e os anticoncepcionais injetáveis. Em razão da facilidade de uso e da eficácia, as pílulas contraceptivas orais representam a forma mais utilizada de contracepção hormonal. No mercado, estão disponíveis as pílulas combinadas (que constituem associação de estrogênio e progestina) e as minipílulas (que contêm apenas progestina). Elas atuam na supressão da ovulação, modificam o muco cervical e alteram o endométrio (KASPER et al., 2017). As atuais formulações contêm estro- gênios (etinilestradiol ou mestranol) e progestinas sintéticas. São utilizadas múltiplas progestinas sintéticas, como, por exemplo, a noretindrona e seus derivados, que são usadas em muitas formulações (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). As três principais formulações de contraceptivos orais são combinação de estrogênio-progestina com dose fixa, combinação fásica de estrogênio- -progestina e apenas progestina (minipílula). Cada uma dessas formulações deve ser administrada de forma diária por 3 semanas, seguidas por uma semana sem qualquer medicação, durante a qual, em geral, ocorre o sangramento menstrual. No Brasil, existem três formulações diferentes de minipílula, cada uma com uma progestina diferente: Noretisterona 0,35 µg; Desogestrel 0,075 µg; Linestrenol 0,5 µg. Apesar de a minipílula ser menos eficaz como contraceptivo, ela é ade- quada para mulheres com risco aumentado de doença cardiovascular, para 3Contraceptivos e reposição hormonal mães que estejam amamentando ou para aquelas que não conseguem tolerar os estrogênios sintéticos (KASPER et al., 2017). Também estão disponíveis os adesivos com hormônios e que apresentam eficácia semelhante as dos contraceptivos orais. A quantidade de estrogênio disponibilizado é comparável a de um contraceptivo oral com 40 μg de eti- nilestradiol, o que pode gerar um maior risco de tromboembolismo venoso e, portanto, recomenda-se somente em casos em que a mulher não se adapta a outros métodos contraceptivos (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Uma injeção mensal de contraceptivo de estrogênio/progestina é alta- mente efetiva, com uma taxa de insucesso durante o primeiro ano de <0,2%; todavia, sua utilização está associada à irregularidades de sangramentos, que diminuem com o passar do tempo. A fertilidade retorna de forma rápida após sua interrupção. Também está disponível no mercado o anel vaginal mensal planejado para ser deixado no local durante a relação sexual. É altamente eficaz, com uma taxa de insucesso de 12 meses de 0,7%. A ovulação retorna dentro do primeiro ciclo de recuperação após a interrupção (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). A medroxiprogesterona, disponível na formulação de acetato de medroxi- progesterona, é administrada por via intramuscular, uma formulação injetável que é efetiva por 3 meses; porém é comum o aparecimento de irregularidades menstruais, e o retorno da fertilidade após a interrupção pode demorar de 12 a 18 meses (KASPER et al., 2017). Dispositivos intrauterinos Existem dois tipos de dispositivos intrauterinos (DIUs): o DIU hormonal que libera levonorgestrel (efi cazes por 3 ou 5 anos, dependendo do tipo) e o DIU de cobre (efi caz por 10 a 12 anos) (KASPER et al., 2017). O efeito contraceptivo do DIU está relacionado a vários mecanismos, principalmente pelo efeito espermicidacausado por uma reação inflamatória estéril induzida pela presença de corpo estranho na cavidade uterina (DIU de cobre) ou pela liberação de progestinas (KASPER et al., 2017). O DIU proporciona uma boa eficácia contraceptiva e poucos efeitos cola- terais sistêmicos. No entanto, ele não deve ser indicado a mulheres com alto risco de DSTs. Além disso, o uso de DIU de cobre está associado a um aumento do fluxo sanguíneo menstrual. Esse fluxo é menos pronunciado com o DIU que libera progestina, que está associado a uma ocorrência de sangramento irregular ou amenorreia (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KASPER et al., 2017). Contraceptivos e reposição hormonal4 A atuação dos profissionais de saúde, no que se refere ao planejamento familiar, deve estar pautada no Artigo 226, Parágrafo 7, da Constituição da República Federativa do Brasil, portanto, no princípio da paternidade responsável e no direito de livre escolha dos indivíduos e/ou casais. Ao mesmo tempo, os profissionais de saúde devem empenhar-se em bem informar aos usuários para que conheçam todas as alternativas de anticoncepção e possam participar ativamente da escolha do método. Considerando que a aids vem se tor- nando uma das principais causas de morte entre mulheres jovens, é fundamental que se estimule a prática da dupla proteção, ou seja, a prevenção simultânea das DSTs, inclusive a infecção pelo HIV/aids, e a gravidez indesejada. Isso pode se traduzir no uso dos preservativos masculino e feminino ou na opção de utilizá-los em associação a outro método anticoncepcional da preferência do indivíduo ou do casal. Acesse o link e leia sobre os diferentes métodos anticoncepcionais. https://goo.gl/vH4kwM Modo de ação e efeitos adversos dos contraceptivos hormonais Os contraceptivos hormonais incluem os anticoncepcionais orais, os adesivos e os anticoncepcionais injetáveis. Os anticoncepcionais orais são os mais utilizados e estão disponibiliza- dos em formulações que contêm uma combinação de estrogênio sintético (etinilestradiol e mestranol) e progestina sintética (noretisterona, levo- norgestrel, etinodiol, desogestrel ou gestodeno), a qual é denominada de pílula combinada, ou apenas progestina (minipílula). A pílula combinada é tomada por 21 dias consecutivos, seguidos por 7 dias sem pílula, o que resulta em sangramento. Logo após a descontinuidade do uso da pílula, ocorre o ciclo normal da menstruação e, raramente, mesmo em casos de uso prolongado, causa perda da fertilidade (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KATZUNG; TREVOR, 2017). 5Contraceptivos e reposição hormonal Modo de ação Com relação ao modo de ação nas pílulas combinadas, as progestinas pro- movem o espessamento do muco cervical, retardam o transporte dos esper- matozoides e induzem atrofi a do endométrio. Também bloqueiam o pico de hormônio luteinizante (LH) e, desse modo, inibem a ovulação. Por outro lado, os estrogênios suprimem a liberação do hormônio folículo estimulante (FSH), desse modo contribuem para o bloqueio do pico de LH, estabilizando o revestimento endometrial e controlando o ciclo ovariano (KATZUNG; TREVOR, 2017). Vale ressaltar que o estrogênio e progestinas agem combinados para alterar o endométrio e assim inibem a implantação do óvulo. A minipílula (noretisterona, levonorgestrel ou etinodiol) também age impedindo a ovulação. Porém, esse efeito supressor da ovulação é bem mais fraco do que os efeitos dos anticoncepcionais combinados, que contêm estro- gênios associados às progestinas. A pílula que só contém progesterona torna o muco cervical mais espesso, dificultando a viabilidade e a sobrevivência dos espermatozoides que não conseguem chegar às trompas para encontrar e fecundar o óvulo. Além disso, mesmo que a mulher ovule e mesmo que o espermatozoide consiga chegar ao óvulo para fecundá-lo, a minipílula também age tornando a parede interna do útero mais fina, dificultando a implantação desse possível óvulo fecundado, impedindo, assim a ocorrência de uma gravidez (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Efeitos adversos Os efeitos adversos mais comuns relacionados ao uso dos contraceptivos hor- monais incluem o ganho de peso, a retenção de líquidos ou o efeito anabólico. Também podem causar náuseas, rubor, tontura, depressão e irritabilidade. Algumas mulheres também podem apresentar alterações na pele, como, por exemplo, acne ou manchas. Amenorreia de duração variável pode ocorrer quando o uso da pílula for interrompido (BRUNTON; CHABNER; KNOLL- MANN, 2016). Nas formulações, as doses atuais de etinilestradiol variam de 10 a 50 μg. No entanto, as indicações para a dose de 50 μg são raras, e a maioria das formulações contêm 30 a 35 μg de etinilestradiol. O conteúdo reduzido de Contraceptivos e reposição hormonal6 estrogênio e de progestina nas pílulas de segunda e terceira geração diminuiu tanto os efeitos colaterais quanto os riscos associados ao uso de contraceptivos orais. Assim, os efeitos colaterais comuns que incluem sangramento por in- terrupção, amenorreia, hipersensibilidade mamária e ganho de peso, reduzem com a mudança da formulação (KATZUNG; TREVOR, 2017). No entanto, até mesmo os contraceptivos orais em doses menores têm sido associados a um aumento de doença cardiovascular (infarto do miocárdio, aci- dente vascular encefálico, tromboembolismo venoso); porém o risco excessivo absoluto é extremamente baixo (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Em razão das baixas doses utilizadas, as pacientes devem ser alertadas para não esquecerem as pílulas, por causa do potencial de ovulação e, como consequência, de uma gravidez indesejada. Os contraceptivos hormonais administrados por via oral estão sujeitos a interações medicamentosas. Nesse contexto, é importante estar atento, e orientar a paciente quanto à possibilidade de perda da eficácia e uma eventual gravidez indesejada, em razão das interações medicamentosas. Quais mecanismos estão envolvidos em interações medicamentosas en- volvendo os contraceptivos orais? a) Os fármacos presentes nos contraceptivos orais, ou seja, os estrogê- nios e as progestinas são metabolizados pelas enzimas do sistema microssomal hepático, citocromo P450 e, portanto, um fármaco que promova o aumento da metabolização hepática pode levar à diminuição da concentração plasmática ativa dos hormônios e pode ocorrer uma falha do efeito contraceptivo. Entre os fármacos indutores enzimáticos, pode-se citar os antiepiléticos (fenitoína e carbamazepina), griseoful- vina, rifampicina e rifabutina. b) Fármacos como os antibióticos de amplo espectro (amoxicilina) causam a diminuição do efeito contraceptivo, pois interferem na circulação êntero-hepática do estrógeno reduzindo a concentração plasmática ativa (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). 7Contraceptivos e reposição hormonal O uso de anticoncepcionais orais combinados é contraindicado em mulheres em período menor do que 42 dias após o parto, em mulheres com alto risco de trombo- embolismo venoso, em fumantes e, principalmente, em mulheres com idade maior de 35 anos. Também é contraindicado em mulheres com: histórico de câncer de mama, de cirrose descompensada grave, de adenoma hepatocelular ou de câncer hepático; hipertensão; doença isquêmica do coração; diabetes. Fonte: Sech et al. (2018). Terapia de reposição hormonal O ovário, em geral, interrompe a sua funç ã o gametogê nica e endó crina com o passar do tempo e essa alteraç ã o resulta na cessação do sangramento ute- rino, o que denomina-se de menopausa e é considerada como o fi m da vida reprodutiva da mulher (LIU; GASS, 2011). A deficiê ncia de estrogê nio observada na menopausa, bem como diversos estudos de investigação que mostram efeitos positivos da terapia de reposiç ã o estrogênica sobre tais parâmetros, resultou no emprego disseminado da TRHem mulheres nos períodos peri e pó s-menopausa. Então, a terapia de reposição que antigamente era prescrita para aliviar as ondas de calor (fogachos) e outros sintomas da menopausa, passou a ser usada como uma estraté gia para impedir vá rios distú rbios que se aceleram depois da menopausa, incluindo cardiopatia coronariana, declí nio cognitivo e osteoporose (LIU; GASS, 2011). Os sintomas mais frequentes durante a menopausa são os vasomotores, as alterações do sono, as alterações urogenitais e sexuais e as perturbações do humor. Tais sintomas interferem na qualidade de vida da mulher e o tratamento mais eficaz é a terapêutica hormonal de substituição, que reduz em 75% a frequência e a gravidade dos sintomas (LIU; GASS, 2011). Contudo, grandes ensaios clínicos demonstraram um risco acrescido de patologia cardiovascular e de câncer de mama nas mulheres sob terapia de reposição hormonal, o que levou a comunidade médica, e mesmo as mulheres, a questionarem a sua segurança (LIU; GASS, 2011). Contraceptivos e reposição hormonal8 O uso racional da TRH na pós-menopausa exige uma consideração dos benefícios e dos riscos potenciais à paciente. Primeiramente, é importante verificar se a paciente apresenta sintomas menopáusicos moderados a gra- ves, que constituem a principal indicação para iniciar a TRH sistêmica. A TRH sistêmica também pode ser usada para prevenção da osteoporose em mulheres com alto risco de fratura que não conseguem tolerar tratamentos alternativos para a osteoporose (KASPER et al., 2017; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Com relação às ações farmacológicas, evidências têm demonstrado que a terapia estrogênica é extremamente eficaz no controle dos sintomas va- somotores e geniturinários da menopausa. Mas, também vale ressaltar que terapias alternativas, incluindo o uso de antidepressivos (como paroxetina, 7,5 mg/dia; ou venlafaxina, 75 a 150 mg/dia), gabapentina (300 a 900 mg/dia), clonidina (0,1 a 0,2 mg/dia), vitamina E (400 a 800 UI/dia) ou o consumo de produtos derivados da soja ou outros fitoestrógenos, também podem aliviar os sintomas vasomotores, apesar de serem menos efetivas do que a TRH. O fármaco bazedoxifeno, um agonista/antagonista do estrogênio, em associação com estrogênios conjugados, também tem sido usado para o controle dos sin- tomas vasomotores. Para os sintomas geniturinários, a eficácia do estrogênio vaginal assemelha-se àquela do estrogênio oral ou transdérmico (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016; KASPER et al., 2017). O estrogênio torna mais lenta a perda óssea relatada pela maioria das mulheres na pós-menopausa. Ensaios clínicos randomizados demonstraram que a terapia com estrogênio na pós-menopausa, com ou sem progestogênio, aumenta rapidamente a densidade mineral óssea em 4 a 6% na coluna vertebral e em 2 a 3% no quadril, e esses aumentos são mantidos durante o tratamento (KATZUNG; TREVOR, 2017). A TRH também promove uma diminuição significativa de fratura ver- tebral e de fraturas de quadril, punho e outras fraturas periféricas. Estudos demonstraram que os bisfosfonatos (alendronato, 10 mg/dia ou 70 mg uma vez por semana; risedronato, 5 mg/dia ou 35 mg uma vez por semana; ou ibandronato, 2,5 mg/dia ou 150 mg uma vez por mês ou 3 mg a cada 3 meses pela via intravenosa) e o raloxifeno (60 mg/dia), um modulador seletivo do receptor de estrogênio, são capazes de aumentar a densidade da massa óssea e de reduzir as taxas de fraturas. Outras opções para o tratamento da osteoporose consistem no uso de bazedoxifeno em associação com estrogênios conjugados e paratormônio (teriparatida, 20 µg/dia por via subcutânea). Esses agentes, diferentemente do estrogênio, não parecem exercer efeitos adversos sobre endométrio ou mama (KASPER et al., 2017). 9Contraceptivos e reposição hormonal Ainda, com relação aos prováveis benefícios da TRH, múltiplos estudos observacionais sugeriram que o uso de estrogênio promove uma redução de 35 a 50% na incidência de doença arterial coronariana (DAC) entre as mulheres na pós-menopausa. A justificativa biológica dessa associação baseia-se em estudos que demonstram que o estrogênio exógeno reduz os níveis plasmáticos de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e eleva os de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL) em 10 a 15%. A administração de estrogênio também afeta de forma favorável os níveis de lipoproteína (a), a oxidação do LDL, a função do endotélio vascular, o fibrinogênio e o inibidor do ativador do plasminogênio 1. Por outro lado, a terapia estrogênica tam- bém pode exercer efeitos desfavoráveis sobre outros biomarcadores do risco cardiovascular, em que verifica-se uma elevação dos níveis de triglicerídeos; promoção da coagulação via fator VII, fragmentos 1 e 2 da protrombina, bem como elevações do fibrinopeptídeo A; além de elevação dos níveis do marcador inflamatório representado pela proteína reativa C (KASPER et al., 2017). A prática de atividade física, a ingestão adequada de cálcio (1.000 a 1.200 mg/dia via dieta ou suplementos em duas ou três doses fracionadas) e um aporte adequado de vitamina D (600 a 1.000 UI/dia) também podem reduzir o risco de fraturas relacionadas com a osteoporose. Os efeitos adversos potenciais da TRH, em especial o sangramento vaginal, pode resultar do uso de formulações combinadas de estrogênio-progesterona recomendadas às mulheres com um útero intacto (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). As precauções e contraindicações para a TRH devem ser avaliadas de forma sistemática, e incluem sangramento vaginal, doença hepática ativa, tromboembolismo venoso, história de câncer endometrial (exceto no estágio 1 sem invasão profunda) ou de mama, e história de DAC, acidente vascular encefálico (AVE), ataque isquêmico transitório ou diabetes. As contraindica- ções relativas incluem hipertrigliceridemia (> 400 mg/dL) e doença ativa da vesícula biliar; nesses casos, o estrogênio transdérmico pode ser uma opção. Uma paciente que sofre um evento coronariano agudo ou AVE enquanto está recebendo TRH deve interromper imediatamente a terapia (KASPER et al., 2017). Foi demonstrado um risco três vezes maior de câncer endometrial entre usuárias de TRH por um curto período (1 a 5 anos) de estrogênio e um risco quase 10 vezes maior entre usuárias por tempo prolongado (≥ 10 anos). No entanto, estudos demonstram que a adiç ã o de uma progestina ao esquema de tratamento elimina esse risco aumentado para o desenvolvimento de câncer endometrial em mulheres que fazem uso de TRH (KASPER et al., 2017). Contraceptivos e reposição hormonal10 O uso de estrogênio oral está associado a um aumento de 2,5 vezes no risco de tromboembolismo venoso em mulheres na pós-menopausa, portanto, recomenda-se o uso de estrogênio por via transdérmica, isolado ou associado a progestogênios (progesterona micronizada ou derivados do pregnano), que representa uma alternativa mais segura com relação ao risco trombótico (KATZUNG; TREVOR, 2017). Existe um maior risco de câncer de mama em mulheres pós-menopausa em uso de TRH e o risco está diretamente relacionado ao tempo de uso. Diferentemente dos achados para o câncer endometrial, os esquemas combinados de estrogênio- -progestina parecem aumentar o risco de câncer de mama mais do que apenas o estrogênio (TOY et al., 2015). O uso de TRH também está relacionado ao risco 2 a 3 vezes maior de cálculos biliares ou de colecistectomia entre as mulheres na pós-menopausa que tomam estrogênio oral. Em resumo, a reposição hormonal com estrogê nios é mais comumente usada para tratar distú rbios vasomotores (as “ondas de calor”) nas mulheres na pó s-menopausa. Outros importantes benefí cios sã o melhorar os efeitos da atrofia urogenital, a menor incidê ncia de câ ncer de có lon, e a prevenç ã o de perda ó ssea. Uma variedade de preparaç õ es, incluindooral, transdérmica e vaginal estã o disponí veis. De qualquer maneira os fá rmacos especí ficos selecionados para o tratamento devem usar a dose e a duraç ã o mí nimos para o objetivo final desejado (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). Em mulheres na pó s-menopausa com um ú tero intacto, uma progestina é incluída para prevenir o câ ncer endometrial. O acetato de medroxiprogesterona é usado, sendo preferida uma progesterona micronizada; a noretindrona e a combinaç ã o norgestrel/levonorgestrel sã o també m comumente usadas. Mu- lheres sem ú tero devem receber apenas estrogê nio (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2016). 11Contraceptivos e reposição hormonal BRUNTON, L. L.; CHABNER, B. A.; KNOLLMANN, B. C. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016. KASPER, D. L. et al. Manual de medicina de Harrison. 19. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. (Lange). LIU, J. H.; GASS, M. L.S. Tratamento da perimenopausa: percursos prá ticos em obstetrí cia e ginecologia. Porto Alegre: AMGH, 2011. SECH, L. et al. Contraceptivos orais. 2018. Disponível em: <https://goo.gl/Aq7pMX>. Acesso em: 20 nov. 2018. TOY, E. C. et al. Casos clí nicos em farmacologia. 3. ed. Porto Alegre: AMGH, 2015. (Lange). WELLS, B. G. et al. Manual de farmacoterapia. 9. ed. Porto Alegre: AMGH, 2016. WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELLI, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. Leituras recomendadas FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L. Farmacologia clínica: fundamentos da terapêutica racional. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017. LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. PANUS, P. C. et al. Farmacologia para fisioterapeutas. Porto Alegre: AMGH, 2011. SILVA, P. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. WILLIAMSON, E.; DRIVER, S.; BAXTER, K. Interações medicamentosas de Stockley. Porto Alegre: Artmed, 2012. Contraceptivos e reposição hormonal12 Conteúdo:
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