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FARMACOLOGIA APLICADA A FARMÁCIA Mariana Colombo Antimicrobianos inibidores de parede celular Objetivos de aprendizagem Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados: Identificar as diferentes classes de antimicrobianos que interferem na síntese da parede celular bacteriana. Listar as indicações clínicas e os efeitos adversos das penicilinas. Descrever as indicações clínicas e os efeitos adversos das cefalosporinas. Introdução Os fármacos antimicrobianos são eficazes no tratamento das infecções, pois aproveitam-se das diferenças bioquímicas que existem entre os microrganismos e os seres humanos. Alguns antimicrobianos interfe- rem de maneira seletiva na síntese da parede celular bacteriana, uma estrutura que as células dos mamíferos não possuem e que é composta por peptidoglicano (mureína) — unidades de glicano unidas umas às outras por ligações peptídicas cruzadas. A maioria das bactérias pode ser classificada como gram-positiva ou gram-negativa, dependendo da capacidade de mudarem ou não de coloração quando sujeitas à técnica de Gram. Essa coloração reflete as diferenças fundamentais na estrutura da parede celular das bactérias e tem implicações significativas na ação dos antibióticos. As classes mais importantes desse grupo são os antimicrobianos β-lactâmicos, representados pelas penicilinas e pelas cefalosporinas (RANG et al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Neste capítulo, você vai aprender quais são as principais classes de antimicrobianos que interferem na síntese da parede celular bacteriana, bem como as indicações clínicas e os efeitos adversos das penicilinas e das cefalosporinas. Antimicrobianos que interferem na síntese da parede celular bacteriana A parede celular dos organismos gram-positivos (Figura 1) é uma estrutura simples com cerca de 15-50 nanômetro (nm) de espessura. Engloba, aproxima- damente, 50% de peptidoglicano, 40-45% de polímero acídico (que resulta em uma parede celular com carga negativa), 5-10% de proteínas e polissacarídeos. Essa camada fortemente polarizada infl uencia a penetração de moléculas ionizadas e favorece a penetração, na célula, de compostos com carga positiva. Figura 1. Estrutura da parede celular das bactéricas gram-positivas. Fonte: Barros, Machado e Sprinz (2013, p. 66). Os organismos gram-negativos (Figura 2) possuem parede celular muito mais complexa e as seguintes estruturas (RANG et al., 2016): Espaço periplásmico que contém enzimas e outros compostos. Camada de peptidoglicano com 2 nm de espessura, que representa 5% da massa da parede celular e que, de forma geral, está ligada por lipoproteínas à camada externa. Membrana externa constituída por uma camada lipídica dupla, em alguns aspectos semelhante à membrana plasmática, que contém proteínas e, no interior, lipoproteínas ligadas ao peptidoglicano. Outras proteínas Antimicrobianos inibidores de parede celular2 formam canais aquosos transmembranares denominados porinas, por meio dos quais os antibióticos hidrofílicos podem movimentar-se de maneira livre. Polissacarídeos complexos que formam compostos significativos da membrana externa. Figura 2. Estrutura da parede celular das bactérias gram-negativas. Fonte: Barros, Machado e Sprinz (2013, p. 67). A estabilidade estrutural da parede celular deve-se, principalmente, à treliça de peptidoglicano (mureína), que consiste em elementos básicos unidos que formam uma grande macromolécula. O peptidoglicano é constituído por cadeias de glicano, que são filamentos lineares de dois aminoaçúcares alternados (N-acetilglicosamina e ácido N- -acetilmurâmico) e unidos por meio de ligações cruzadas de cadeias peptídicas. A enzima transpeptidase faz as ligações cruzadas das cadeias peptídicas de aminoaçúcares adjacentes (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016; LÜLLMANN; MOHR; HEIN, 2017; HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). Os inibidores da síntese da parede celular bacteriana apresentam eficácia máxima quando as bactérias estão proliferando e quando têm ação bactericida, ou seja, que matam as bactérias. Esses antibióticos apresentam pouco ou nenhum efeito em bactérias que não estejam crescendo e se dividindo. Além disso, são específicos para as células bacterianas, uma vez que as células dos 3Antimicrobianos inibidores de parede celular mamíferos não possuem parede celular e sim membrana celular (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016; LÜLLMANN; MOHR; HEIN, 2017). A difi- culdade em penetrar essa membrana exterior complexa das bactérias gram- -negativas explica o porquê de alguns antibióticos serem menos ativos contra bactérias desse tipo do que contra as gram-positivas (RANG et al., 2016). Os membros mais importantes do grupo são os antimicrobianos β-lactâmicos, como as penicilinas e as cefalosporinas, a vancomicina, a dap- tomicina e a fosfomicina (RANG et al., 2016; LÜLLMANN; MOHR; HEIN, 2017). Esses antimicrobianos possuem a mesma estrutura e o mecanismo de ação do peptidoglicano, que é baseado na inibição da síntese da parede celular bacteriana. Além das penicilinas e das cefaloporinas, que serão detalhadas no decorrer deste capítulo, outros antimicrobianos β-lactâmicos, como os carbapenemos e os monobactamos, foram desenvolvidos para lidar com os organismos gram- -negativos produtores de β-lactamases resistentes à penicilina. As β-lactamases são enzimas que hidrolisam a ligação amida cíclica do anel β-lactâmico, resultando em perda da atividade bactericida. Essas enzimas são a principal causa de resistência às penicilinas, um problema crescente (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Vancomicina É um antibiótico glicopeptídeo e inibe a síntese da parede celular e é efetiva contra as bactérias gram-positivas. Inibe a síntese de fosfolipídeos da parede bacteriana, bem como a polimerização do peptidoglicano. A vancomicina não é absorvida no intestino e é administrada apenas por via oral no tratamento de infecções gastrintestinais, como colite grave causada por Clostridum diffi cile. No caso de uso sistêmico, é administrada por via intravenosa. O principal uso clínico da vancomicina é no tratamento de MRSA (Staphylococcus aureus resistente à meticilina, do inglês methicilin-resistant Staphylococcus aureus), com frequência, é o fármaco de último recurso e também é administrado em outras infecções graves. É indicada no tratamento de infecções graves por esta- filococos em pacientes alérgicos tanto às penicilinas quanto às cefalosporinas. Antimicrobianos inibidores de parede celular4 Com o aparecimento de cepas resistentes é importante retardar o aumento de bactérias resistentes à vancomicina (p. ex., Enterococcus faecium e Ente- rococcus faecalis). Deve-se restringir o uso da vancomicina para o tratamento das infecções graves causadas por microrganismos gram-positivos resistentes aos β-lactâmicos ou para pacientes com infecções gram-positivas que tenham grave alergia aos β-lactâmicos (RANG et al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Daptomicina É um antibacteriano glipopeptídeo cíclico, bactericida com um espectro de ação semelhante ao da vancomicina. É normalmente utilizado em combinação com outros fármacos no tratamento de MRSA. A daptomicina é indicada no tratamento de infecções complicadas na pele e na sua estrutura e em bacteremias causadas por Staphylococcus aureus, incluindo aquelas com endocardite infecciosa. Além disso, ela é inativada pelos surfactantes pulmonares e, por isso, não deve ser administrada no tratamento de pneumonias (RANG et al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Fosfomicina Bactericida sintético derivado do ácido fosfônico. Ele bloqueia a síntese da parede celular, inibindo a enzima UDP-N-acetilglicosamina enolpiruviltrans- ferase, que catalisa a primeira etapa da síntese de peptidoglicano. É indicado no tratamentode infecções do trato urinário causadas por Escherichira coli ou Escherichia faecalis (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Carbapenemos Os carbapenemos são antimicrobianos β-lactâmicos sintéticos cuja estrutura difere das penicilinas porque o átomo de enxofre do anel tiazolidínico foi externalizado e substituído por carbono. Imipeném, meropeném, doripeném e ertapeném são os fármacos desse grupo, disponíveis atualmente. O imipe- ném é administrado em conjunto com a cilastatina, que impede a inativação do antimicrobiano pelas enzimas renais. Atua da mesma forma de outros β-lactâmicos. Tem um espectro muito amplo de atividade antimicrobiana e é ativo em muitos organismos gram-positivos e gram-negativos aeróbios e anaeróbios (RANG et al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). 5Antimicrobianos inibidores de parede celular Monobactâmico O principal monobactâmico é o aztreonam, que é resistente à maioria das β-lactamases. Esse antimicrobiano tem um espectro de atividade incomum e é efetivo apenas contra bacilos gram-negativos aeróbios, como as espécies de pseudonomas Neisseria meningitidis e Haemophilus infl uenzae. Não tem ação contra organismos gram-positivos ou anaeróbios. É administrado por injeção (RANG et al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Para saber mais sobre os antimicrobianos, leia o livro Antimicrobiano consulta rápida (BARROS; MACHADO; SPRINZ, 2013). Penicilinas A penicilina foi um dos primeiros antibióticos usados para o tratamento de infecções em humanos, em tempo de evitar milhares de mortes de indivíduos infectados nos campos de batalha da Segunda Guerra Mundial. São fármacos amplamente efi cazes e também os menos tóxicos conhecidos, mas o aumento da resistência limitou o seu uso. Os membros dessa família diferem entre si no substituinte R ligado ao ácido 6-aminopenicilânico (Figura 3). Antimicrobianos inibidores de parede celular6 Figura 3. Estrutura dos antimicrobianos β-lactâmicos. Fonte: Whalen, Finkel e Panavelli (2016, p. 484). Após as penicilinas se fixarem às proteínas de ligação à penicilina (PLP) — podem existir sete ou mais tipos em diferentes organismos — nas bactérias, inibem as transpeptidases que cruzam as cadeias peptídicas ligadas à estrutura do peptidoglicano. As penicilinas interferem na última etapa da síntese da parede bacteriana (transpeptidação ou ligações cruzadas). Assim, a membrana se torna osmoticamente menos estável e pode ocorrer lise celular, seja pela pressão osmótica ou pela ativação de autolisinas. Esses antibacterianos são bactericidas e atuam de modo tempo-dependente (RANG et al., 2016). Combinadas a outros antibióticos com frequência, as penicilinas mantêm importância crucial no tratamento antibacteriano, mas podem ser destruídas por enzimas amidases e β-lactamases. Isso representa a base de um dos principais tipos de resistência aos antibióticos (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). O espectro das penicilinas é determinado, em parte, pela sua capacidade de atravessar a parede celular de peptidoglicano das bactérias para alcançar as PLPs no espaço periplasmático. Fatores que determinam a suscetibilidade a esses antimicrobianos incluem tamanho, carga e hidrofobicidade do antimi- crobiano. Em geral, os microrganismos gram-positivos são suscetíveis a esses fármacos, pois têm paredes celulares facilmente atravessadas pelas penicilinas. 7Antimicrobianos inibidores de parede celular Os microrganismos gram-negativos têm uma membrana lipopolissacarídea externa, que envolve a parede celular e atua como barreira contra as penicilinas hidrossolúveis. Contudo, as bactérias gram-negativas têm proteínas inseridas na camada lipopolissacarídea que atuam como canais cheios de água (deno- minados porinas), permitindo a passagem transmembrana. As primeiras penicilinas foram a benzilpenicilina (penicilina G) e con- gêneres, incluindo a fenoximetilpenicilina (penicilina V). A benzilpenicilina é ativa em uma grande variedade de organismos e representa o fármaco de escolha em muitas infecções. As principais desvantagens são a má absorção pelo trato gastrintestinal (por isso são administradas por via intramuscular) e sua suscetibilidade às β-lactamases, enzimas que clivam o anel β-lactâmico das antibióticos β-lactâmicos. As penicilinas semissintéticas incluem penicilinas resistentes às β-lactamases (meticilina e temocilina) e penicilinas de largo espectro (am- picilina, amoxicilina). As penicilinas de largo espectro (ticarcilina e pipe- racilina) e antipseudomonas conseguiram superar o problema causado por infecções graves decorrentes de Psudomonas aeruginosa. A amoxicilina e a ticarcilina são, por vezes, combinadas com o ácido clavulânico, um inibidor das β-lactamases. A maioria das penicilinas é absorvida de forma incompleta após admi- nistração oral e alcança o intestino em quantidade suficiente para afetar a composição da flora intestinal. O alimento diminui a absorção de todas as penicilinas penicilinase-resistentes (como oxacilina e cloxacilina), porque, como o tempo de esvaziamento gástrico aumenta, o antibiótico é destruído no meio ácido do estômago. Por isso, elas devem ser ingeridas em jejum. As penicilinas também podem ser administradas por injeção intravenosa. Existem compostos para injeções intramusculares, incluindo compostos de ação prolongada como a benzilpenicilina benzatínica, que se revela útil no tratamento de sífilis, uma vez que a bactéria Treponema pallidum é um or- ganismo de desenvolvimento muito lento (RANG et al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Antimicrobianos inibidores de parede celular8 A resistência natural às penicilinas ocorre em microrganismos que não possuem parede celular de peptidoglicano, como Mycoplasma pneumoniae ou os que têm paredes celulares impermeáveis a esses fármacos. A aquisição de resistência às penicilinas por β-lactamases tornou-se um problema clínico grave. A multiplicação dessas cepas resistentes aumenta a disseminação dos genes de resistência. Obtendo resistência, a bactéria pode adquirir uma ou mais das propriedades (atividade β-lactamase, diminui- ção da permeabilidade ao antimicrobiano e PLPs alteradas) permitindo-lhe sobreviver na presença de antimicrobianos β-lactâmicos (WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Indicações clínicas As penicilinas são administradas por via oral ou, no caso de infecções mais graves, por via intravenosa e, com frequência, combinadas com outros antibi- óticos. Estão reservadas a microrganismos sensíveis e podem incluir (RANG et al., 2016): meningite bacteriana (p. ex., causada por Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae) — benzilpenicilina, doses altas por via intravenosa; infecções ósseas e articulares (p. ex., por Staphylococcus aureus) — flucloxacilina; infecções da pele e dos tecidos moles (p. ex., por Streptococcus pyogenes ou Staphylococcus. aureus) — benzilpenicilina, flucloxacilina; mordidas de animais — co-amoxiclav; faringite (por Streptococcus pyogenes) — fenoxilmetilpenicilina; otite média (os microrganismos normalmente incluem Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae) — amoxicilina; bronquite (infecções variadas comuns) — amoxicilina; pneumonia — amoxicilina; infecções do trato urinário (p. ex., por Escherichia coli) — amoxicilina; gonorreia — amoxicillina (combinada com probenecida); sífilis — benzilpenicilina; 9Antimicrobianos inibidores de parede celular endocardite (p. ex., por Streptococcus viridans ou Enterococcus faecalis) — doses altas por via intravenosa de benzilpenicilina combinada, por vezes, com um aminoglicosídeo; infecções por Pseudomonas aeruginosa — ticarcilina, piperacilina. Às vezes, é apropriado realizar um teste individual de sensibilidade aos fármacos, dependendo das condições locais. Efeitos adversos As penicilinasestão entre os fármacos mais seguros e estão relativamente isentas de efeitos tóxicos diretos. Contudo, podem ocorrer as reações adversas descritas a seguir (RANG et al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016): Hipersensibilidade — aproximadamente 5% dos pacientes têm algum tipo de reação, variando de erupções cutâneas até choque anafilático agudo, que embora seja raro, pode ser fatal. Ocorrem reações alérgicas cruzadas entre os antimicrobianos β-lactâmicos. Para determinar se o tratamento com um β-lactâmico é seguro, quando se observa alguma alergia, é essencial obter a anamnese com relação à gravidade de re- ações prévias. Diarreia — quando as penicilinas são administradas por via oral, em especial as de amplo espectro, alteram a flora bacteriana do intestino, podendo levar a distúrbios gastrintestinais A diarreia é um problema comum causado pela ruptura no equilíbrio normal dos microrganismos intestinais. Nefrite — todas as penicilinas, particularmente a meticilina, têm po- tencial de causar nefrite intersticial aguda. Por isso, a meticilina não é mais usada na clínica. Neurotoxicidade — as penicilinas são irritantes ao tecido nervoso e podem provocar convulsões se forem administradas por via intratecal ou se forem alcançados níveis sanguíneos muito elevados. Pacientes epiléticos estão sob risco maior. Toxicidade hematológica — diminuição da coagulação pode ser obser- vada com dosagens elevadas de piperacilina, ticarcilina e nafcilina (e, em certa extensão, com benzilpenicilina). Citopenias foram associadas a tratamentos com mais de 2 semanas de duração, por isso, deve-se monitorar a contagem sanguínea semanalmente nesses casos. Antimicrobianos inibidores de parede celular10 Por vezes, antimicrobianos suscetíveis à β-lactamase, como a amoxicilina e a ampicilina, são combinados com o ácido clavulânico ou com o sulbactam, respectivamente, que são inibidores das β-lactamases. A hidrólise do anel β-lactâmico, seja por hidrólise enzimática com β-lactamase ou por ácidos, destrói a atividade antimicrobiana do fármaco β-lactâmico. Inibidores da β-lactamase, como ácido clavulânico e sulbactam, contêm um anel β-lactâmico, mas por si não têm atividade antibacteriana significativa nem causam algum efeito adverso significativo. Ligam-se às β-lactamases e as inativam, protegendo, assim, os antimicrobianos que normalmente seriam substratos dessas enzimas (RANG et al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016). Cefalosporinas As cefalosporinas são antimicrobianos β-lactâmicos muito relacionados de forma estrutural e funcional com as penicilinas. A maioria das cefalosporinas é produzida de maneira semissintética pelo acréscimo de cadeias laterais ao ácido 7-amino-cefalosporânico. Apresentam o mesmo mecanismo de ação das penicilinas e são afetadas pelos mesmos mecanismos de resistência; contudo, elas tendem a ser mais resistentes a certas β-lactamases do que as penicilinas. Os mecanismos de resistência bacteriana às cefalosporinas são os mesmos descritos para as penicilinas (atividade β-lactamase, diminuição da permeabilidade ao antimicrobiano e PLPs alteradas). As cefalosporinas são classificadas de acordo com as gerações em primeira, segunda, terceira, quarta e avançada (Figura 4), com base principalmente no padrão de suscetibilidade bacteriana e resistência às β-lactamases (RANG et al., 2016; WHALEN; FINKEL; PANAVELLI, 2016): 1. Primeira geração — atuam como substitutas da benzilpenicilina. Elas são resistentes à penicilinase do estafilococo (atuam sobre MSSA [Staphylococcus aureus suscetível à meticilina, do inglês methicillin susceptible Staphylococcus aureus]) e também têm atividade contra Proteus mirabilis, Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae. Exemplos: cefalotina e cefazolina. 2. Segunda geração — apresentam maior atividade contra três microrga- nismos gram-negativos adicionais: Haemophyllus influenzae, Entero- 11Antimicrobianos inibidores de parede celular bacter aerogenes e algumas espécies de Neisseria, e a atividade contra microrganismos positivos é mais fraca. A cobertura antimicrobiana das cefamicinas (cefotetano e cefoxitina) também inclui anaeróbios como o Bacteroides fragilis. São as únicas cefalosporinas disponíveis com atividade contra bactérias gram-negativas anaeróbias. Contudo, nenhuma é um fármaco de primeira escolha, devido à prevalência de resistência dessas bactérias ao cefotetano e à cefoxitima. 3. Terceira geração — embora sejam menos potentes do que as cefalos- porinas de primeira geração em relação à atividade contra MRSA, as cefalosporinas de terceira geração têm atividade aumentada contra bacilos gram-negativos, incluindo os já mencionados, bem como con- tra a maioria dos outros microrganismos entéricos, além de Serratia marcescens. Ceftriaxona e cefotaxima tornaram-se os fármacos de escolha no tratamento da meningite. Ceftazidima tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa; entretanto, a resistência é crescente e seu uso deve ser avaliado caso a caso. 4. Quarta geração — cefepima é classificada como cefalosporina de quarta geração e deve ser administrada por via parenteral. Ela apresenta amplo espectro antibacteriano, com atividade contra estreptococos e estafilo- cocos (apenas os que são suscetíveis à meticilina). Ela também é eficaz contra microrganismos gram-negativos, como espécies de Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis e Pseudo- monas aeruginosa. 5. Geração avançada — ceftarolina é uma cefalosporina de geração avan- çada e de amplo espectro, administrada por via intravenosa como um pró-fármaco, a ceftarolina fosamila. Ela é o único antimicrobiano ativo contra MRSA disponível de forma comercial nos EUA. e é indicada para o tratamento de infecções complicadas da pele e sua estrutura, e pneumonias adquiridas na comunidade. A estrutura singular da cefta- rolina permite que se fixe na PLP2a encontrada nos MRSA e na PLP2x presente no Streptococcus pneumoniae. Além do amplo espectro de atividade gram-positiva, tem também atividade gram-negativa similar à da ceftriaxona e das cefalosporinas de terceira geração. Antimicrobianos inibidores de parede celular12 Figura 4. Vantagens terapêuticas de algumas cefalosporinas clinicamente úteis. (As cefalos- porinas que podem ser administradas por via oral são apresentadas em letra branca sobre fundo preto. Medicamentos mais utilizados estão identificados em bold.) Fonte: Whalen, Finkel e Panavelil (2016, p. 491). É importante lembrar que nenhuma das cefalosporinas tem atividade confiável contra as seguintes bactérias: Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, MRSA, Staphylo- coccus epidermidis e outros estafilococos coagulase-negativos resistentes à meticilina, Enterococcus, Lysteria monocytogenes, Legionella pneumophila, Legionella micdadei, Clostridium difficile, Xanthomonas maltophilia, Campylobacter jejuni, Enterobacteriaceae produtora de Klebsiella pneumoniae e espécies de Acinetobacter. Muitas cefalosporinas (cefalexina, cefradina, cefaclor, cefadroxila, lora- carbefe, cefprozila, cefpodoxima proxetila, ceftibuteno, cefuroxima axetila, cefdinir e cefditoreno) são absorvidas de forma rápida depois da administração oral. As outras cefalosporinas podem ser administradas por via intramus- cular (o que pode ser doloroso) ou por via intravenosa (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 13Antimicrobianos inibidores de parede celular Indicações clínicas As cefalosporinas são empregadas no tratamento de infecções causadas por microrganismos sensíveis a elas. Tal como ocorre com outros antibióticos, os padrões de sensibilidade variam geografi camente, e o tratamento é, muitas vezes, iniciado de forma empírica. Com esses antimicrobianos podem ser tratados muitos tipos de infecções, incluindo: septicemia — cefuroxima, cefotaxima; pneumonia causada por microrganismos suscetíveis — cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, cefepime; meningite — ceftriaxona, cefotaxima; infecções do trato urinário — cefuroxima, cefotaxima e ceftriaxona; sinusite — cefadroxila. Efeitos adversos Como as penicilinas, as cefalosporinas são geralmente bem toleradas. Entre- tanto, podem ocorrer reações de hipersensibilidade muito semelhantes às que ocorrem com as penicilinas, e pode haver alguma sensibilidade cruzada; cerca de 10% dos indivíduos sensíveis à penicilina apresentarão reação alérgica às cefalosporinas. A maior taxa de alergias cruzadas é entre as penicilinas e as cefalosporinas de primeira geração. Pacientes que tiveram resposta anafi lática, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidermal tóxica a penicilinas não devem receber cefalosporinas. Esses fármacos devem ser evitados ou usados com cautela em pessoas com alergia à penicilina. Antimicrobianos inibidores de parede celular14 BARROS, E.; MACHADO, A.; SPRINZ, E. (Coord.). Antimicrobianos: consulta rápida. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013. HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L, L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: McGraw-Hill, 2015. LÜLLMANN, H.; MOHR, K.; HEIN, L. Farmacologia: texto e atlas. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. RANG, H. P. et al. Rang & Dale: farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. WHALEN, K.; FINKEL, R.; PANAVELLI, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. Leituras recomendadas KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. (Lange). LEVINSON, W. Microbiologia médica e imunologia. 13. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. (Série Lange). 15Antimicrobianos inibidores de parede celular Conteúdo:
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