Moléculas da imunidade adaptativa MHC, CD8, CD4, RCT e RCB

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Moléculas da imunidade adaptativa: MHC, RCT, RCB,
CD4 e CD8
As respostas imunes iniciam com a interação entre um
receptor e um ligante (molécula que interage com o
receptor);
São essas interações que ativam os leucócitos (começa
na inata com a interação direta com a superfície do Ag e
depois adaptativo);
Exemplos de ligantes: antígeno e epítopos;
A força de interação vai depender da afinidade e avidez.
Moléculas de reconhecimento
Imunoglobulina (Ig): linfócito B (RCB)
Receptor dos linfócitos T (TCR)- LTc (citotóxico) e LTh
(helper ou auxiliar).
MHC III- porteínas C4 e C2 da via clássica, Fator B da
via alternativa do complemento, fatores de necrose
tumoral (TNF alfa e TNF beta), proteína do choque
térmico (Hsp70), enzimas 21-hidroxilase.
Complexo Principal de Histocompatibilidade
MHC classe II: células apresentadoras de antígeno ou
APCs;
MHC classe I: todas as células do organismo.
Complexo de histocompatibilidade principal
MHC são receptores de Ag de superfície celular;
São moléculas codificadas por genes do complexo de
histocompatibilidade principal.
Função: o MHC controla a apresentação de Ag,
determina a susceptibilidade a doenças infecciosas e
autoimunes (apresenta moléculas estranhas e
moléculas próprias) (resposta inapropriada contra
agentes próprios: falha na eliminação de células auto
reativas, que vão para órgãos linfóides, ou sofre
mutações genéticas, reconhece o Ag próprio como
estranho);
Restrição do MHC: são receptores de Ag específicos
(peptídeo), determinam quais Ag podem induzir
imunidade adquirida (o animal é exposto a muitos Ags,
mas o sistema imune só é ativado quando o macrófago
fagocita a bactéria e sinaliza para o LT ser ativado.
As células apresentadoras de Ag usam receptores
denominados moléculas do complexo de
histocompatibilidade principal (MHC) para ligar e
apresenta Ag;
As moléculas de MHC apresentam uma grande
variedade estrutural que permite responder a uma
ampla diversidade de Ag diferentes;
Existem 3 tipos de moléculas de MHC: MHC classe I,
MHC classe II e MHC classe III.
MHC classe I
Distribuição: células nucleadas;
Função: apresentar Ags endógenos para LTc;
Resultado: citotoxicidade mediada por LTc.
MHC classe II
Distribuição: células apresentadora de Ag (LB,
macrófagos, células dendríticas);
Função: apresentar Ags exógenos para LTh;
Resultado: LTh auxiliam na resposta (produzem
citocinas).
SRD são mais resistentes a doenças? Por causa da
genética, o SRD possui mais cruzamentos.
MHC e doenças
O cruzamento consanguíneo deixa os animais com o
sistema imune fraco?
Menor diversidade genética: menos moléculas de MHC.
MHC II e II são polimórficas;
Indivíduos heterozigóticos possuem maior diversidade
de alelos.
Indivíduos monozigóticos possuem menor diversidade
de alelos.
Poligenia: duplicação de genes;
Polimorfismo: diversidade de moléculas de MHC.
Polimorfismo
Presença de múltiplos alelos num locus genético dentro
da espécie gera diversidade de MHC (polimorfismo);
Diferenças alélicas levam a variação da sequência de
aminoácidos dos domínios alfa1 e alfa2.
Restrição do MHC
Exigência de ligação do Ag ao MHC
MHC I: CD8 (LTc);
MHC II: CD4 (Lth).
LT reconhecem apenas Ags peptídeos ligados a
moléculas de MHC: TCR somente reconhece o Ag se o
mesmo estiver associado ao MHC.
De acordo com o tipo de linfócito, a ação será diferente:
LTc age diretamente sobre o Ag, levando à lise;
LTh atua através da secreção de citocinas, em
praticamente todas as células do sistema imune.
MHC classe I
Composta por uma cadeia alfa e uma cadeia beta2
microglobulina;
Cadeia alfa: 2 domínios extracelulares polimórficos;
O segmento alfa3 serve de sítio de ligação para o CD8;
Associada a cadeia alfa polimórfica está a beta 2
microglobulina.
MHC classe II
Composta por duas cadeias alfas (1 e 2) e beta (1 e 2);
Todos os domínio alfa e beta são externos;
Segmentos alfa 2 e beta 2 se dobram e não são
polimórficos;
O segmento beta 2 é o local de ligação para o CD4.
Moléculas de superfície dos linfócitos T
Os RCT estão ligados a membrana celular das células
T;
Reconhecem antígenos combinados ao MHC ;
Associados ao complexo CD3;
Moléculas acessórias: CD4 ou CD8;
Sinais de reconhecimento: cadeias, intermembrana,
citoplasmática.
Todo linfócito T é CD3;
Todo linfocito T tem receptor RCT para MHC;
RCT apenas reconhece Ag ligado a MHC;
Existem dois tipos de linfócitos:
Linfócito Th: CD4 - MHC II;
Linfócito Tc: CD8 _ MHC I.
Receptor de Ag de LT (TCR)
Variável: reconhece Ag: grande polimorfismo.
Estrutura:
- cadeias peptídicas (alfa e
beta);
- 4 domínios em cada
cadeia (2 variáveis e 2
constantes);
- porção intramembrana;
- porção
intracitoplasmática.
Moléculas de reconhecimento de Ag pelos LT
RCT: reconhecimento de Ag;
CD3: emissão de sinal ao LT;
CD4: receptor para MHC II, emissão de sinal pro LTc;
CD8: receptor para MHC I, emissão de sinal.
CD4 nos LTh
Receptor MHC II;
- 1 cadeia peptídica;
- 2 domínios variáveis e 2 constantes;
- porção intramembranosa e citoplasmática;
CD8 nos LTc
Receptor para MHC I (em todas nucleadas do
organismo):
- 2 cadeias peptídicas alfa e beta;
- 2 domínios variáveis (alfa e beta);
- porção intramembrana e citoplasmática.
Células apresentadoras de antígeno (APCs)
Macrófago, Linfócito B, Langerhans, Dendríticas e
interdigitantes.
Com MHC II;
Apresentam ao LTh;
LB reconhece Ag livre.
Papel das APC- dendríticas
Agem na imunidade inata (inflamação);
Perdem adesividade
Se tornam APCs profissionais;
Apresentam Ag para LT virgem;
São transportados para locais que contém LT
(linfonodos);
Apresentação e início de resposta adaptativa.
Papel das APCs
Células dendríticas (langerhans): são potentes em ativar
LT naive: ativação da resposta adaptativa;
Ativação da célula T naive: expansão clonal e
diferenciação para as células T efetoras.
Macrófago: fagocitam patógenos e apresentam a LT
efetoras- recruta mais macrófagos.
Linfócitos B: apresentam Ag para LTa- desenvolvimento
da imunidade humoral.
Apresentação de Ag via MHC II para TCR de LTh
IL 2: mitogênica (estimula mitose das células):
estimula o macrófago a proliferar mais células de
memória e efetoras.
IL 4: estimula LTa e macrófagos.
Induz LB a montar resposta específica.
MHC I: papel na imunidade inata e adquirida de
células infectadas por vírus
Adquirida: Linfócitos Tc:
Célula infectada expresando MHC I com peptídeo viral;
Inata: Células NK:
A célula infectada por vírus deixa de expressar MHC I e
expressa prots de estresse.