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Giulia Goedert – t 104 IMUNOLOGIA- AULA 3: SISTEMA COMPLEMENTO O sistema do complemento é composto por uma cascata de proteínas presentes no plasma. Quando são ativadas, provocam a morte de células infectadas e patógenos, além de desencadear uma resposta inflamatória, estando relacionadas à imunidade inata. As proteínas do complemento servem para ligar o reconhecimento de microrganismos às funções efetoras e ao desenvolvimento da inflamação. Funções do Complemento: • Ativação celular para destruir patógenos; • Provoca a lise de uma célula-alvo ou de um patógeno (destruição direta); • Facilita a fagocitose de um patógeno por meio da opsonização, que é a marcação de uma célula para que ela seja fagocitada. Algumas moléculas do complemento podem trabalhar como opsoninas, que se grudam ao patógeno. Sabendo que as células fagocitárias têm receptores para essas opsoninas, isso facilita sua ligação ao patógeno; • Atua na remoção de imunocomplexos (antígeno+anticorpo) e células fagocitárias; • Ativa e aumenta a resposta inflamatória; • Migração de células fagocitárias por quimiotaxia; • Tem papel importante no desenvolvimento das respostas de anticorpos. Lise: o complemento provoca lise nas células infectadas ou em patógenos por meio de necrose. A liberação do conteúdo interno das células infectadas faz com que haja ativação da resposta inflamatória (ou potencialização). Ativação do complemento: pode ocorrer por meio da via clássica, da via alternativa ou pela via das lectinas. Porém, não importa por qual das vias o complemento seja ativado, pois todas elas convergem para o mesmo ponto: a clivagem da molécula C3 em C3a (menor) e C3b (maior). O C3b é uma opsonina, que facilita a fagocitose, e o C3a ativa processos inflamatórios, atraindo mais neutrófilos para fagocitose (quimiocina). Se mesmo assim o antígeno não é eliminado, a cascata do complemento continua para potencializar a resposta: • O C3b na superfície do organismo recruta para o local a molécula C5, que também é clivado em C5a (inflamação) e C5b (opsonização). • O C5b recruta outras moléculas, como o C6, C7, C8 e C9, que não vão ser clivadas. O C9 forma um polímero na superfície da membrana, conectando o meio interno e externo da célula, que perde conteúdo e morre por desequilíbrio osmótico. • O C3a e o C5a são anafilotoxinas porque determinam resposta inflamatória. Via alternativa: Mecanismo que independe de anticorpos para ativação do complemento na superfície do patógeno. • A via alternativa inicia com a clivagem espontânea do C3 em C3a e C3b no plasma, porém se não houver patógeno no meio para o C3a opsonizar, não haverá continuidade do complemento pela via alternativa. • O processo da via alternativa só continua se houver patógeno no meio. • Quando o C3 parcialmente hidrolisado encontra patógeno, se liga na sua superfície e recruta a proteína fator B. Com a ajuda de um catalisador (fator D) ocorre a clivagem do fator B em Ba e Bb. O fragmento Ba não tem função e será degradado. Porém o Bb se liga ao C3b, formando o complexo C3convertase, estabilizados por Properdina; • A C3convertase vai clivar várias moléculas de C3 de forma rápida. O C3a ativa inflamação e C3b vai opsonizar. • Um dos C3b se liga ao C3bBb formando um complexo C3bBbC3b, que se chama C5 convertase, que catalisa a clivagem de C5 em C5a e C5b. • Daí se segue a via comum (atrai C6, C7...C9s e lise celular) Via clássica: Se inicia por anticorpos ligados à superfície do alvo e requer uma resposta imune adquirida. • Para ativar a via clássica precisa de pelo menos duas moléculas de IgG próximas ou uma molécula de IgM, ligadas à superfície da célula e à subunidade FC de C1; • C1 tem um C1q, dois C1r e dois C2s, que são subunidades unidas por cálcio • O complexo formado por antígeno e anticorpo que atrai uma proteína C1, a qual libera sua subunidade C1s que atua como enzima C1esterase • A C1esterase recruta a proteína C4 e a cliva em C4a e C4b, que se liga na superfície do patógeno mas não é uma boa opsonina • O C4b atrai uma proteína C2, que será clivada em 2a e 2b • O complexo C4b2a é a C3 convertase, que cliva vários C3 em a e b (é alça de amplificação) • O C3b se liga à superfície do patógeno (é boa opsonina) e também se liga ao complexo C4b2a3b, que é uma C5convertase • A C5convertase atraia várias outras proteínas C, formando o MAC (complexo de ataque à membrana), que configura um poro na célula determinando sua lise. • A via clássica precisa de resposta adquirida anterior para acontecer, de modo que haja anticorpos de memória. • A C3 que não se liga à célula sofre hidrólise e é inativada. Internamente, as moléculas de C3 têm ligações tio éster que conferem estabilidade, após clivagem essa ligação torna-se exposta Via da lectina: Não depende de anticorpos, fornecendo uma ativação eficaz nos patógenos. Ocorre devido à presença de proteínas com estrutura similar ao C1q , que são MBL (lectina ligante à manose) + MASP (proteases MBL associadas à serina), capazes de ativar a via clássica sem C1. • Muito parecida com a via clássica, porém se inicia com a ligação da lectina (MBL) diretamente na superfície do patógeno a um resíduo de manose • A lectina (MBL) é muito parecida com o C1 • Se liga na superfície do patógeno a um resíduo de manose, ativa MASP I e MASP II • Recruta a proteína C4 que será clivada em C4a e C4b • C4 se liga na superfície do patógeno mas não é uma boa opsonina • O C4b atrai uma proteína C2, que será clivada em 2a e 2b • O complexo C4b2a é a C3 convertase, que cliva vários C3 em a e b • O C3b se liga à superfície do patógeno (é boa opsonina) e também se liga ao complexo C4b2a3b, que é uma C5convertase Convergência das 3 vias: O C5b recruta outras proteínas (C6, C7...poliC9), formando o Complexo de Ataque à Membrana (MAC), de modo que conformam um poro na superfície, desestabilizando a célula e levando à sua lise por desequilíbrio osmótico. Induz-se fagocitose por opsonização e há ativação do processo inflamatório. Sistemas de proteção contra Complemento: • A ativação de C1 é fortemente controlada pela esterase inibidora de C1 (C1INH), enzima livre no plasma que forma complexos com C1r e C1s, deslocando-os e impedindo a formação de C1esterase (via Clássica); • O C1INH remove a enzima MASP-2 do complexo MBL, desativando a ativação da via da lectina; • O controle de C4b2a (C3convertase da clássica) é feito pela proteína ligante de C4b, que desloca C4b do C2a e facilita a ação do Fator I, que cliva C4 formando C4bi, C4c e C4d. Por isso não forma C3 convertase; • MCP (proteína de leucócitos) e DAF (Fator acelerador de Decaimento) de céls endoteliais e eritrócitos) destroem as convertases das vias clássica e alternativa • Para o C3bBb (convertase da via alternativa) o Fator H atua deslocando Bb, o que facilita a ação do fator I, que cliva C3 em IC3b, C3 e C3d • As proteínas de superfície S e CD59 impede a polimerização do C9, não deixa formar MAC. Receptores de membrana para produtos do complemento: • CR1: é receptor de C3b e C4b em hemácias e leucócitos. Promove fagocitose por opsonização de C3b e remove imunocomplexos; • CR2: atua em linfócitos B e céls dendríticas foliculares. Liga-se aos produtos da clivagem de C3b, estimula resposta imunes humorais, aumenta ativação de céls B e retém imunocomplexos nos centros germinativos; • CR3 e CR4: atuam nos leucócitos por meio de integrinas da família das CAMs, gerando Ic3b. Funções do complemento; • Quimiotaxia: o C3a e o C5a podem estimular a migração de granulócitos neutrófilos, assim como dos monócitos. • Opsonização: C3b, iC3b e C4b. O C3b reveste estruturas estranhas como membranas celulares de bactérias, sendo reconhecido por receptores (CR1) para C3b existentes em diversos tipos de células (principalmente fagocitárias). • Lise de célula-alvo: a citólise por complemento é realizadapor C9 associado a outros componentes (complexo C5-C9 ou MAC). • Imunoaderência: é a aderência de C3b ligado a imunocomplexos a receptores CR1 presentes na superfície de eritrócitos de primatas e plaquetas de não-primatas. • Ativação da resposta imune adquirida: imunocomplexos ligados a C3b são muito eficazes na ativação de células B. • Atividade de anafilatoxina: é apresentada pelos fragmentos C3a e C5a, que promovem a liberação de aminas vasoativas de mastócitos e basófilos, fazendo vasodilatação. Deficiências do complemento: • Deficiências da via clássica resultam em inflamação tecidual (C1, C2 e C4); • As deficiências de MBL estão associadas com infecções em lactentes; • As deficiências na via alternativa e em C3 estão relacionadas a infecções bacterianas; • Deficiências da via terminal predispõem a infecções por bactérias gram negativas; • A deficiência do inibidor de C1 (C1INH) causa angioedema hereditário; • Deficiências nos reguladores da via causam perda secundária de C3 (o consumo elevado de C3 diminui seus níveis séricos). Complemento e doenças: • Deficiências de C1q, C4 ou C2 determinam falhas na eliminação de imunocomplexos...não ativa a via clássica (lúpus); • Deficiências na via alternativa e nos componentes tardios levam a infecções recorrentes piogênicas e à deficiência de fatores I e H; • O fator nefrítico ou C3Nef é um autoanticorpo que causa deficiência de C3, pode levar à glomerulonefrite; • A deficiência de C1INH pode causar angioedema hereditário e adquirido; • A deficiência de DAF tem como consequência hemoglobinúria paroxística noturna.
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