Circulação e Migração de Leucócitos

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Leonardo Vinícius Ribeiro Moreira 
BBPM II - Imunologia 
 
Uma propriedade única do sistema imune 
que o distingue de todos os outros sistemas 
teciduais no corpo é o movimento 
constante e altamente regulado de seus 
principais componentes celulares através 
do sangue para os tecidos e, 
frequentemente, de volta para o sangue. 
Esse movimento tem três funções principais: 
 
Distribuição de leucócitos da linhagem 
mieloide (principalmente neutrófilos e 
monócitos) a partir da circulação para os 
tecidos, sítios de infecção ou lesão, onde 
as células realizam suas funções protetoras 
eliminando patógenos infecciosos, 
removendo tecidos mortos e reparando o 
dano (inflamação). 
 
Distribuição de linfócitos a partir dos seus 
locais de maturação (medula óssea ou 
timo) para órgãos linfoides periféricos 
(secundários), onde as células 
reconhecem antígenos, proliferam e se 
diferenciam em linfócitos efetores e de 
memória. 
 
Distribuição de linfócitos efetores dos 
órgãos linfoides secundários, onde são 
produzidos, para sítios de infecção em 
qualquer tecido, onde desempenham suas 
funções protetoras. 
A adesão de leucócitos circulantes às 
células endoteliais vasculares é mediada 
por duas classes de moléculas, 
denominadas selectinas e integrinas, e 
seus ligantes. A expressão dessas 
moléculas varia entre os diferentes tipos de 
leucócitos e em vasos sanguíneos de 
diferentes localizações. 
As selectinas são moléculas de adesão 
ligantes de carboidratos da membrana 
plasmática que medeiam um passo inicial 
de adesão de baixa afinidade dos 
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leucócitos circulantes às células endoteliais 
que recobrem as vênulas pós-capilares. 
As selectinas podem ser divididas em 3 
classes: 
P-Selectina (CD62P): são armazenadas nos 
grânulos citoplasmáticos das células 
endoteliais e, ao serem estimuladas por 
histamina dos mastócitos e pela trombina 
gerada durante a coagulação sanguínea, 
são rapidamente redistribuídas para a 
superfície. 
E-Selectina (CD62E): sintetizada e expressa 
na superfície da célula endotelial, em até 2 
horas, em resposta às citocinas 
interleucina-1 (IL-1) e fator de necrose 
tumoral (TNF), as quais são produzidas por 
células dendríticas e macrófagos em 
resposta à infecção. Produtos microbianos, 
tais como lipopolissacarídio (LPS), também 
estimulam a expressão da E-selectina nas 
células endoteliais. 
L-selectina (CD62L): é expressa em 
leucócitos e não em células endoteliais. Os 
ligantes para L-selectinas são sialomucinas 
nas células endoteliais, cuja expressão é 
aumentada pela ativação das células 
pelas citocinas. 
As integrinas são proteínas de superfície 
celular que medeiam a adesão entre 
células ou entre células e matriz 
extracelular, por meio de interações 
específicas de ligação a vários ligantes. 
Existem 2 importantes integrinas expressas 
por leucócitos, sendo: 
 LFA1, e seu ligante é a molécula de 
adesão é ICAM-1 ou CD54; 
 VLA-4, e seu ligante é a molécula de 
adesão é VCAM-1 ou CD106. 
As integrinas aumentam rapidamente a 
afinidade pelos seus ligantes em resposta a 
sinais intracelulares, os quais são induzidos 
em todos os leucócitos em resposta à 
ligação da quimiocina ao receptor de 
quimiocina e em células T pela ligação do 
antígeno aos receptores antigênicos. 
A ocupação do receptor de quimiocina e 
do receptor antigênico desencadeia 
numerosas vias de sinalização. Esses sinais 
eventualmente levam à associação de 
moléculas da família RAP e proteínas de 
interação do citoesqueleto com as caudas 
citoplasmáticas das proteínas integrinas 
resultando em alterações conformacionais 
nos domínios extracelulares das integrinas 
que levam ao aumento da afinidade. 
 Baixa afinidade: hastes inclinadas; 
 Alta afinidade: hastes estendidas. 
 
OBS: as integrinas nos leucócitos 
sanguíneos normalmente encontram-se 
em um estado de baixa afinidade. Se um 
leucócito se aproxima das células 
endoteliais, como ocorre durante o 
rolamento de leucócitos dependente de 
selectina, as quimiocinas expostas na 
superfície endotelial podem se ligar aos 
receptores de quimiocinas no leucócito. A 
sinalização pelo receptor de quimiocina 
ocorre, ativando as integrinas do leucócito 
e aumentando da sua afinidade pelos seus 
ligantes presentes nas células endoteliais. 
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As quimiocinas também induzem o 
agrupamento das integrinas na superfície 
dos leucócitos. Isso resulta em uma maior 
concentração local de integrinas nos sítios 
de interação com as células endoteliais, 
onde as quimiocinas são expostas, levando 
ao aumento total da força (ou avidez) das 
ligações dos leucócitos ao endotélio 
mediado pelas integrinas. 
As quimiocinas são essenciais para o 
recrutamento de leucócitos circulantes dos 
vasos sanguíneos para os locais 
extravasculares. 
 Adesão aumentada dos leucócitos ao 
endotélio; 
 Migração dos leucócitos para os locais 
de infecção ou tecido danificado. 
As quimiocinas estão envolvidas no 
desenvolvimento dos órgãos linfoides e 
regulam o tráfego dos linfócitos e outros 
leucócitos através das diferentes regiões 
periféricas. Além disso, as quimiocinas são 
necessárias para a migração das células 
dendríticas dos locais de infecção para a 
drenagem dos linfonodos. 
O recrutamento de leucócitos do sangue 
para os tecidos requer a adesão dos 
leucócitos ao revestimento endotelial das 
vênulas pós-capilares e, 
consequentemente, o movimento através 
do endotélio e da parede do vaso para o 
tecido extravascular. As etapas desse 
processo são descritas a seguir: 
 Rolamento de leucócitos sobre o 
endotélio mediado por selectina; 
 Aumento na afinidade das integrinas 
mediada pelas quimiocinas; 
 Retenção estável dos leucócitos ao 
endotélio mediada pelas integrinas; 
 Transmigração de leucócitos através 
do endotélio. 
 
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Nos sítios de infecção, os macrófagos que 
encontraram microrganismos produzem 
citocinas (tais como TNF e IL-1) que ativam 
as células endoteliais de vênulas próximas 
a produzirem selectinas, ligantes para 
integrinas e quimiocinas. 
As selectinas medeiam a adesão fraca dos 
leucócitos sanguíneos ao endotélio, e a 
força de cisalhamento do fluxo sanguíneo 
faz os leucócitos rolarem ao longo da 
superfície endotelial. 
As quimiocinas produzidas nos tecidos 
infectados circundantes ou pelas células 
endoteliais são expostas na superfície 
endotelial e se ligam a receptores 
presentes nos leucócitos em rolamento, o 
que resulta em ativação das integrinas do 
leucócito para um estado de alta 
afinidade de ligação. 
As integrinas ativadas se ligam aos seus 
ligantes da superfamília de Ig presentes nas 
células endoteliais, mediando a firme 
adesão dos leucócitos. Os leucócitos se 
arrastam pelas junções entre as células 
endoteliais e migram através da parede 
venular. 
Neutrófilos, monócitos e linfócitos T utilizam 
essencialmente os mesmos mecanismos 
para migrar para fora do sangue. IL-1, 
interleucina-1; TNF, fator de necrose 
tumoral.