Mediadores químicos e SNA Hang Dale

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MEDIADORES QUÍMICOS E O SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
	Breve histórico – séc XIX
	Em 1877, Du Bois-Reymond foi o primeiro a expor os possíveis mecanismos envolvidos: "Dentre os processos naturais conhecidos capazes de transmitir a excitação, apenas dois, na minha opinião, são dignos de nota - ou existe no limite da substância contrátil uma secreção estimuladora... ou o fenômeno é de natureza elétrica." Houve uma preferência pelo segundo ponto de vista. Em 1869, foi demonstrado que uma substância exógena, a muscarina, era capaz de imitar os efeitos da estimulação do nervo vago, e que a atropina era capaz de inibir as ações tanto da muscarina quanto da estimulação do nervo. 
	Em 1905, Langley demonstrou o mesmo processo utilizando nicotina e curare na junção neuromuscular. A maioria dos fisiologistas interpretou esses fenômenos como sendo o resultado respectivamente da estimulação e da inibição de terminações nervosas, e não como evidências da transmissão química. Como consequência, a sugestão de T R Elliott, feita em 1904, de que a epinefrina (adrenalina) era capaz de agir como um transmissor químico, mediando as ações do sistema nervoso simpático, foi recebida com frieza, até que Langlev sugeriu, 1 ano depois, que a transmissão para o músculo esquelético envolvia a secreção de uma substância relacionada com a nicotina pelas terminações nervosas.
	Uma das observações-chave feitas por Elliott foi de que a degeneração das terminações nervosas simpáticas não abolia a sensibilidade das preparações de músculo liso à epinefrina (conforme previa a teoria elétrica), mas, na realidade, acentuava-a. A hipótese de transmissão química foi testada diretamente em 1907 por Dixon, que tentou mostrar que a estimulação do nervo vago fazia com que o coração de um cão liberasse para o sangue uma substância capaz de inibir outro coração. O experimento fracassou.
	Foi somente em 1921, que Loewi mostrou que a estimulação do tronco vago simpático conectado ao coração isolado e canulado de uma rã era capaz de provocar a liberação, na cânula, de uma substância (Vagusstof) que, caso fosse transferida do primeiro coração para o segundo, inibia o segundo coração.
Em 1930, Dale mostrou que a acetilcolina também era substância transmissora que agia na junção neuromuscular do músculo estriado e gânglios autônomos.
O Sistema Nervoso Autônomo
	O SNA é composto de três divisões anatômicas principais: simpática, parassimpática e o sistema nervoso entérico. Os sistemas simpático e parassimpático estabelecem um vínculo entre o SNC e os órgãos periféricos. O sistema nervoso entérico compreende os plexos nervosos intrínsecos do trato gastrointestinal, que estão intimamente interconectados com os sistemas simpático e parassimpático. O sistema nervoso autônomo conduz todas as informações provenientes do SNC para o restante do organismo, exceto para a inervação motora dos músculos esqueléticos. O sistema nervoso entérico possui recursos integrativos suficientes que permitem o seu funcionamento de modo independente do SNC, porém os sistemas simpático e parassimpático são agentes do SNC e não são capazes de funcionar sem ele. 
	O sistema nervoso autônomo está em grande parte fora da influência do controle voluntário. Dos principais processos que ele regula são: a contração e o relaxamento da musculatura lisa de vasos e vísceras; todas as secreções exócrinas e algumas endócrinas; os batimentos cardíacos; o metabolismo energético, particularmente no fígado e nos músculos esqueléticos.
	Um certo grau de controle autonômico também afeta muitos outros sistemas, que incluem os rins, o sistema imunológico e o sistema somatossensorial. A via eferente autônoma consiste em dois neurônios dispostos em série, enquanto no sistema motor somático, um único neurônio motor conecta o sistema nervoso central à fibra muscular esquelética. Os dois neurônios da via autônoma são conhecidos, respectivamente, como pré-ganglionar e pós-ganglionar. No sistema nervoso simpático, as sinapses estão situadas em gânglios autônomos, que se localizam fora do SNC e contêm as terminações nervosas das fibras pré ganglionares e os corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares. Nas vias parassimpáticas, as células pós-ganglionares são encontradas principalmente nos órgãos-alvo, e gânglios parassimpáticos isolados (ex, o gânglio ciliar) são encontrados apenas na cabeça e no pescoço.
	Os corpos celulares dos neurônios simpáticos pré-ganglionares situam-se no corno lateral da substância cinzenta dos segmentos torácicos e lombares da medula espinal, e as fibras deixam a medula espinhal em nervos espinhais como emergência simpática toracolombar. As fibras pré-ganglionares fazem sinapse nas cadeias paravertebrais de gânglios simpáticos, situadas em ambos os lados da coluna vertebral. Esses gânglios contêm os corpos celulares dos neurônios simpáticos pós-ganglionares, cujos axônios se reúnem no nervo espinal. Muitas das fibras simpáticas pós-ganglionares alcançam seus destinos periféricos por meio de ramos dos nervos espinais. 	Outras, cujos destinos são as vísceras abdominais e pélvicas, têm seus corpos celulares em um grupo de gânglios pré-vertebrais desprovidos de par e localizados na cavidade abdominal. A única exceção a essa estrutura formada por dois neurônios é a inervação da medular da glândula suprarrenal. As células secretoras de catecolaminas da medula suprarrenal são, na realidade, neurônios simpáticos pós-ganglionares modificados, e os nervos que inervam a glândula são equivalentes as fibras pré-ganglionares.
	Os nervos parassimpáticos emergem de duas regiões diferentes do SNC. A emergência craniana consiste em fibras pré-ganglionares de certos nervos cranianos, ou seja, do nervo oculomotor (que transporta fibras parassimpáticas destinadas aos olhos), dos nervos facial e glossofaríngeo (que transportam fibras para as glândulas salivares e para a nasofaringe) e do nervo vago (que transporta fibras para as vísceras torácicas e abdominais). Os gânglios encontram-se espalhados e em íntima relação com os órgãos-alvo; os neurônios pós-ganglionares são muito curtos quando comparados aos do sistema simpático. As fibras parassimpáticas cujos destinos são as vísceras abdominais e pélvicas saem da medula espinal como emergência sacral. Trata-se de um feixe de nervos conhecido como nervos eretores (porque sua estimulação provoca ereção genital). Essas fibras fazem sinapse em um grupo de gânglios pélvicos dispersos, de onde as fibras pós-ganglionares curtas saem e rumam para tecidos-alvo como a bexiga, reto e órgãos genitais.
	O sistema nervoso entérico consiste em neurônios cujos corpos celulares estão situados nos plexos intramurais da parede do intestino. Os nervos provenientes dos sistemas simpático e parassimpático terminam em neurônios entéricos e seguem para músculos lisos, glândulas e vasos sanguíneos. Alguns neurônios entéricos atuam como mecanorreceptores ou quimiorreceptores, constituindo vias reflexas locais capazes de controlar a função gastrointestinal sem estímulos externos. O entérico é mais complexo do que o simpático e parassimpático e envolve muitos neuropeptídios e transmissores.
	Em alguns locais o simpático e parassimpático produzem efeitos opostos, como na musculatura lisa do coração e bexiga. Há locais também que apenas um dos dois atua (glândulas sudoríparas e maioria dos vasos são apenas simpático, enquanto que o músculo ciliar do olho tem inervação apenas parassimpática). Assim, é erro considerar os dois sistemas como antagonistas fisiológicos.
	Transmissores no SNA
Os dois principais neurotransmissores que operam no SNA são a acetilcolina e a noraepinefrina. 
Todas as fibras nervosas motoras que deixam o SNC liberam acetilcolina, que age nos receptores nicotínicos;
Todas as fibras parassimpáticas pós-ganglionares liberam acetilcolina, que age nos receptores muscarínicos;
Todas as fibras simpáticas pós-ganglionares (com uma exceção) liberam norepinefrina, que pode agir sobre receptores alfa ou beta adrenérgicos. A única exceção é a inervaçãosimpática das glândulas sudoríparas, onde a transmissão resulta da ação da acetilcolina sobre receptores muscarínicos. 
Alguns princípios gerais da transmissão química
Princípio de Dale: “um neurônio maduro libera o mesmo transmissor em todas as suas sinapses”. Considerava improvável que um único neurônio pudesse armazenar e liberar diferentes transmissores em terminações nervosas diferentes. Porém, se sabe agora que há situações nas quais diferentes transmissores são liberados de diferentes terminações do mesmo neurônios. Além disso, a maioria dos neurônios libera mais de um transmissor e pode mudar seu repertório de transmissores, como quando em resposta a alguma lesão.
Supersensibilidade por desnervação
	Sabe-se que quando um nervo é seccionado e suas terminações degeneram, a estrutura por ele inervada se torna supersensível à substância transmissora liberada pelas terminações. Dessa forma, o músculo esquelético, que normalmente responde a acetilcolina injetada apenas quando uma dose grande e administrada diretamente no sangue arterial, responderá, após a desnervação, contraindo-se a quantidades muito menores.
	Vários mecanismos contribuem para a supersensibilidade por desnervação, e a extensão e o mecanismo do fenômeno variam de órgão para órgão. Os seguintes mecanismos já foram registrados:
Proliferação de receptores. É particularmente acentuada no músculo esquelético;
Perda de mecanismos de remoção do transmissor. Nas sinapses noradrenérgicas, a perda da captura neuronal de norepinefrina contribui substancialmente para a supersensibilidade por desnervação. Nas sinapses colinérgicas, ocorre perda parcial de colinesterase.
Aumento da responsabilidade pós-funcional. As células da musculatura lisa tornam-se parcialmente despolarizadas e hiperexcitáveis após a desnervação (devido em parte a redução da atividade da sódio potássio ATPase) e esse fenômeno contribui apreciavelmente para a sua supersensibilidade. Pode também ocorrer aumento da sinalização de Ca, acarretando melhora do acoplamento excitação-contração.
	A supersensibilidade pode ocorrer, mas de modo menos acentuado, quando a transmissão é interrompida por processos outros que não a secção do nervo. O bloqueio farmacológico da transmissão ganglionar, por exemplo, quando mantido por alguns dias, causa algum grande supersensibilidade nos órgãos-alvo, e o bloqueio a longo prazo de receptores pós-sinápticos também provoca a proliferação de receptores, tornando a célula supersensível quando o agente bloqueador é removido. Fenômenos como esses são importantes quando ocorrem no SNC, onde a supersensibilidade pode provocar um efeito "rebote" quando fármacos que comprometem a transmissão sináptica são administrados durante algum tempo e, em seguida, suspensos.
Modulação pré-sináptica
	As terminações pré-sinápticas frequentemente são, elas próprias, sensíveis a substâncias transmissoras e a outras substâncias que podem ser produzidas localmente nos tecidos. Tais ações pré-sinápticas geralmente têm o efeito de inibir a liberação do transmissor, mas podem exacerbá-la. A liberação de norepinefrina das terminações nervosas simpáticas vizinhas também pode inibir a liberação de acetilcolina. As terminações nervosas noradrenérgicas e colinérgicas estão situadas próximas umas das outras no plexo mioentérico, de modo que os efeitos antagônicos dos sistemas simpático e parassimpático resultam não apenas dos efeitos opostos dos dois transmissores sobre as células do músculo liso, mas também da inibição da liberação de acetilcolina pela norepinefrina que age sobre as terminações nervosas parassimpáticas. 
	Essa interação se classifica como heterotrópica, na qual um neurotransmissor afeta a liberação do outro. Ocorrem também interações homotrópicas, nas quais o transmissor, se ligando a autorreceptores pré-sinápticos, afeta as terminações nervosas de onde está sendo liberado. 
	Os receptores pré-sinápticos regulam a liberação dos transmissores, principalmente influindo na entrada de Ca na terminação nervosa, mas também por outros mecanismos. A maioria dos receptores pré-sinápticos é do tipo acoplado à proteína G, que controla a função dos canais de Ca e K. Também ocorre regulação pré-sináptica por intermédio de receptores ligados diretamente aos canais iônicos e não de receptores ligados às proteínas G.
	Além de atuarem diretamente como neurotransmissores, os mediadores químicos são capazes de regular: 1) a liberação pré-sináptica de transmissores; 2) a excitabilidade neuronal. Ambos são exemplos de neuromodulação e geralmente envolvem a regulação de canais iônicos da membrana por meio de segundos mensageiros.
Os receptores pré-sinápticos podem inibir ou aumentar a liberação de um neurotransmissor, sendo a inibição mais importante. Os autorreceptores pré-sinápticos inibitórios estão presentes em neurônios noradrenérgicos e colinérgicos,
fazendo com que cada transmissor iniba sua própria liberação (retroalimentação auto inibitória). Muitos mediadores endógenos (ex., GABA, prostaglandinas), bem como os próprios transmissores, exercem um controle pré-sináptico (principalmente inibitório) sobre a liberação do transmissor autonômico.
Modulação pós-sináptica
	Estruturas pós sinápticas incluem neurônios, células da musculatura lisa, músculo cardíaco etc, de forma que a excitabilidade ou padrão de descarga espontânea dessas estruturas é alterado. Como na modulação pré-sináptica, isso é causado por alterações no funcionamento dos canais de Ca e/ou K que são mediadas por um segundo mensageiro.
	Os efeitos pré e pós sinápticos são descritos como neuromodulação, porque o mediador age aumentando ou diminuindo a eficácia da transmissão sináptica sem, contudo, participar diretamente como transmissor. Neuromodulação é um processo mais lento que a neurotransmissão, e opera por meio de cascatas de mensageiros intracel e não diretamente sobre os canais iônicos controlados por ligantes.
Outros transmissores
	A acetilcolina e a norepinefrina não são os únicos transmissores autonomicos. Os compostos conhecidos como transmissores NANC (não adrenérgicos, não colinérgicos) incluem ATP, peptídeo intestinal vasoativo, NPY e óxido nítrico, que agem nas terminações nervosas pós-ganglionares, bem como o GABA, substância P e dopamina.
Cotransmissão
	As vantagens da cotransmissão são:
Um constituinte do coquetel (ex., um peptídeo) pode ser removido ou inativado mais lentamente do que outro (ex., uma monoamina) e, como consequência, pode atingir alvos mais distantes do sítio de liberação e produzir efeitos mais duradouros. Esse parece ser o caso, por exemplo, da acetilcolina e do hormônio liberador de gonadotrofinas em gânglios simpáticos;
O equilíbrio entre os transmissores liberados pode variar sob diferentes condições. Em terminações nervosas simpáticas, por exemplo, onde a norepinefrina e o NPY são armazenados m vesículas separadas, o NPY é liberado preferencialmente em frequências de estimulação altas, de modo que a liberação distinta de um ou outro mediador pode resultar de uma variação no padrão de descarga. Também são possíveis efeitos diferenciais dos moduladores pré-sinápticos; por exemplo, a ativação de receptores B-adrenérgicos inibe a liberação de ATP, ao mesmo tempo em que aumenta a liberação de norepinefrina das terminações nervosas simpáticas.
Terminação da ação dos transmissores
	As sinapses de transmissão química invariavelmente incorporam um mecanismo para o rápido processamento do transmissor liberado, de modo que sua ação seja breve e localizada. Nas sinapses colinérgicas, a acetilcolina liberada é rapidamente inativada na fenda sináptica pela acetilcolinesterase. Na maioria dos demais casos, a ação do transmissor é finalizada pela sua captura ativa realizada pelo neurônio pré-sináptico ou por células de suporte, como a glia. Tal captura depende de proteínas transportadoras, sendo cada uma específica para determinado transmissor. Diferentes membros da família apresentam seletividade para um dosprincipais transmissores monoaminados. Esses transportadores são importantes alvos para fármacos psicoativos, especialmente os antidepressivos, fármacos ansiolíticos e estimulantes. Os transportadores de glicina e GABA pertencem a mesma família.
	Os transportadores vesiculares, que preenchem vesículas sinápticas com moléculas de transmissor, estão intimamente relacionados com os transportadores de membrana. Estes últimos agem como cotransportadores de Na, Cl e moléculas de transmissores, e é o movimento do Na* para dentro da célula, a favor de seu gradiente, que fornece a energia necessária para o movimento do transmissor para dentro da célula, contra o gradiente. O transporte simultâneo de íons e transmissores indica que o processo gera uma corrente resultante através da membrana. Mecanismos muito semelhantes são responsáveis por outros processos fisiológicos de transporte, tais como a captação da glicose e o transporte de aminoácidos nos túbulos renais. Pelo fato de o gradiente eletroquímico do sódio determinar o transporte das moléculas do transmissor para dentro da célula, uma redução desse gradiente pode diminuir ou inverter o fluxo do transmissor.
Etapas básicas da transmissão neuroquímica: sítios de ação dos fármacos
	
	Todas as etapas da figura podem ser influenciadas por fármacos, com exceção da difusão dos transmissores – estapa 8).