Farmacocinética: O que o corpo faz com a droga

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Farmacocinétic�
Introdução
● Farmacocinética: o que o corpo faz com a droga
● Farmacodinâmica: o que a droga faz com o corpo
● Fármaco = droga / Cinética = movimento - o movimento
da droga nos diferentes compartimentos do nosso corpo
● Fases:
○ Absorção: fármaco entra no corpo
○ Distribuição: fármaco se espalha pelo corpo
○ Metabolismo: o corpo tenta fazer modificações
químicas
○ Excreção: o corpo tenta se livrar do fármaco
Absorção
● Na fase 1 o objetivo do fármaco é chegar na corrente
sanguínea, ou seja, chegar na circulação sistêmica,
passando para a fase de distribuição e se espalhando
pelo corpo
● O fármaco vai entrar pelas vias de administração
● Alguns fármacos não precisam passar por todas as
fases, são eles os fármacos que são administrados
topicamente (efeito local)
Distribuição
● Quando o fármaco consegue chegar na corrente
sanguínea ele vai ser levado por essa corrente;
● Nessa viagem, dependendo das características do
fármaco ele vai conhecer diferentes tecidos e
líquidos
Metabolismo
● Dependendo da via de administração utilizada, alguns
fármacos terão que “enfrentar” o fígado
● Na fase do metabolismo o fármaco vai ser transformado
irreversivelmente , ou seja, em uma tentativa do
organismo de se livrar desse fármaco, o corpo vai
fazer modificações nesse fármaco
● A principal delas é transformar as moléculas do
fármaco em versões mais polares (+ polar = + fácil de
ser excretada)
Excreção
● Existem diferentes lugares nos quais os fármacos
podem ser excretados
● A medida que as moléculas do fármaco são jogadas para
fora, a concentração dele vai diminuindo no
organismo, e ai já está na hora de tomar a próxima
dose do medicamento
Absorção
● Absorção: passagem do fármaco do local de
administração até a corrente sanguínea
● Imagine que o fármaco está no intestino, para passar
pra corrente sanguínea ele precisa atravessar o
caminho passando pelas células, e todas as células
têm um grande desafio que é a: membrana plasmática
Existem 4 formas de atravessar membranas plasmáticas:
● Difusão Passiva
○ Utilizada pela maioria dos fármacos;
○ Nesse método o fármaco vai utilizar o gradiente
de concentração para atravessar a membrana, ou
seja, ele está no local de maior concentração e
por difusão ele vai para o lado que está com
menor concentração;
○ Sem gasto de energia nesse transporte
○ Para atravessar a membrana o fármaco precisa ser
minimamente lipossolúvel
○ Difusão passiva aquosa: quando fármacos
hidrossolúveis atravessam a membrana por difusão
passiva, usando uma proteína da membrana com
túnel
● Difusão (passiva) facilitada
○ Também usa o gradiente de concentração a seu
favor, saindo do lado de maior concentração para
o lado de menor concentração
○ Entretanto, fármacos que usam este meio costumam
ser grandes, e essa característica os impedem de
passar pela difusão passiva
○ Eles precisam da ajuda de algo que facilite essa
passagem, nesse caso são as proteínas
carreadoras
○ Essas proteínas que ficam na membrana, funcionam
se abrindo de um lado e depois se abrindo do
outro lado, carregando o fármaco, facilitando a
passagem
● Transporte ativo
○ Não é usado o gradiente de concentração
○ Nesse caso é necessário energia
○ As proteínas da membrana que vão ajudar o
fármaco a passar funcionam como portas
giratórias, e para que elas girem é necessário
energia que vem da quebra de ATP
● Endocitose
○ Moléculas grandes conseguem passar por elas por
que elas são englobadas pela membrana e jogadas
do outro lado
○ Pra isso acontecer é necessário energia, por
isso também é um transporte ativo
Fatores ligados ao fármaco:
● Lipossolubilidade
● Peso molecular
● Carga elétrica da molécula
● Concentração (dose)
● Forma farmacêutica
Fatores ligados ao organismo:
● Tipo de tecido
● pH do meio
● Área de absorção
● Tempo de esvaziamento gástrico
● Motilidade intestinal
● Alimentos
● Vascularização
● Condições patológicas
Distribuição
● Quando o fármaco finalmente é absorvido, ele é
distribuído pelo organismo, encontrando novos
tecidos, líquidos corporais…
● Existe um percurso feito pela corrente sanguínea, e o
fármaco pega carona justamente por esse percurso,
assim ele vai conseguindo chegar em novos
compartimentos do organismo
● Vamos dividir o organismo em compartimentos, então
quando um fármaco chega em um compartimento moléculas
de ligação (normalmente proteínas) vão “sequestrar”
algumas moléculas do fármaco, mas isso vai fazer com
que se atinja a capacidade máxima do compartimento,
então em busca do equilíbrio as moléculas que não se
prenderam vão seguir viagem e passar para outros
compartimentos, mas nesses novos compartimentos
também existem moléculas de ligação que vão
sequestrar outra moléculas do fármaco e as que
sobrarem vão mais uma vez passar para um novo
compartimento, e assim por diante
● Existem diversos fatores que vão definir o equilíbrio
entre esses compartimentos
● Moléculas de ligação normalmente são proteínas, ex:
albumina e alfa 1 glicoproteína ácida
● Albumina
○ Proteína que atrai muitos fármacos ácidos
● Alfa 1 glicoproteína ácida
○ Atrai fármacos básicos
● Uma vez que uma molécula do fármaco é sequestrada por
uma dessas proteínas, se forma o complexo
fármaco-proteína, que é muito grande pra passar para
outros compartimentos através das células
endoteliais, então o fármaco fica preso naquele
compartimento, diferente do fármaco livre que vai
seguir viagem e vai conseguir exercer o efeito no
organismo
● À medida que o fármaco livre vai viajando por aí, ele
vai sofrendo com as duas outras etapas da
farmacocinética: a metabolização e a excreção. Ou
seja, esse fármaco livre vai sendo inativado e jogado
pra fora do corpo, então o que antes estava em
equilíbrio vai ficando desequilibrado
● Então as proteínas vão ter que soltar as moléculas de
fármaco que estavam presas, desfazendo o complexo
proteína-fármaco, isso é possível por que na maioria
das vezes é uma ligação química reversível
● Agora temos mais fármaco livre que vai exercer seu
efeito no organismo que naturalmente uma hora ou
outra também vai ser metabolizado e excretado, e
assim por diante
● Alguns fármacos vão ter muita afinidade com essas
proteínas e outros fármacos vão ter menos
● Esses fármacos que se ligam muito a proteínas
normalmente têm um tempo de ação maior, justamente
porque a velocidade em que esse complexo de proteínas
e fármacos vai se desfazendo é mais devagar. Então
por mais tempo vai ter fármaco livre circulando no
corpo
● Redistribuição: nem todo fármaco vai seguir aquela
ordem padrão de ser distribuído, achar seu alvo,
fazer seu efeito e ser excretado. Pode acontecer de
um fármaco ser redistribuído, mesmo depois de já ter
achado seu alvo e ter feito seu efeito ele pode
retornar ao plasma antes de ser excretado, onde ele
vai encontrar um novo tecido
● Então vimos que a ligação das proteínas é um fator
extremamente importante pra distribuição, mas existem
outros fatores também :
Perfusão sanguínea
● A quantidade de sangue que um tecido recebe
● Órgãos como o coração e o fígado recebem muito
sangue, já outros tecidos como o adiposo ou o ósseo
recebem menos
● Nesses tecidos que tem a maior perfusão sanguínea
mais medicamento vai ser distribuído e de forma mais
rápida
Lipossolubilidade
● Se um fármaco é bem lipossolúvel ele vai conseguir
atravessar mais facilmente as membranas e atingir
diferentes locais do organismo
● Agora, se ele não é lipossolúvel suficiente, ele vai
ter mais dificuldade em atravessar essas barreiras
Idade
● A idade também é importante porque a composição
corporal muda ao longo do tempo, e isso é
especialmente importante se formos avaliar pacientes
mais velhos ou mais novos
● Mais novos tem muito mais água e LEC comparado aos
mais velhos, em compensação eles têm menos tecido
adiposo e muscular
Condições patológicas
● Especialmente importantes, principalmente se houver
algum problema no fígado, porque pode ter menos
proteínas plasmáticas presentes
● Quando um medicamento é desenvolvido às proteínas
plasmáticas são levadasem consideração, então se
tiver menos delas quer dizer que vai ter mais fármaco
livre circulando, então o efeito vai acontecer de uma
vez e o tempo de ação vai ser muito reduzido
2 problemas que o fármaco tem que lidar
Deslocamento de fármacos
● Alguns fármacos vão ter mais afinidade pelas
proteínas plasmáticas do que outros, então se eu
administrar dois ou mais fármacos diferentes pode ser
que eles compitam por um sítio de ligação com essas
proteínas
● Então se um fármaco for administrado contando com que
uma parte fosse sequestrada pelas proteínas mas outro
fármaco foi lá e ocupou esse sítio de ligação antes,
então terá mais desse fármaco livre o que pode no
final das contas levar a efeitos adversos
Ligações inespecíficas
● Para exercer o efeito desejado o fármaco vai precisar
fazer uma ligação específica, mas nessa jornada no
organismo ele pode acabar sendo atraído por outras
estruturas mais quimicamente sedutoras para ele, ou
seja ele acaba sendo atraído por ligações
inespecíficas
● Ex: a ligação do fármaco com a proteína plasmática
● Isso pode acontecer em tecidos que não tem nada haver
com o alvo dele
● Por exemplo um fármaco lipossolúvel, ele pode ter
como alvo um tecido que não tem nada haver com o
tecido adiposo, mas por ter essa facilidade em
atravessar barreiras e ter afinidade com gordura ele
pode parar no tecido adiposo, e pra piorar o tecido
adiposo não é tão irrigado assim então esse fármaco
vai ficar um tempinho ali armazenado nesse
reservatório
Volume de distribuição
● O corpo pode ser dividido em vários compartimentos,
vamos imaginar um deles
● Pense em um compartimento que tem uma quantidade de
líquido, a unidade de medida que vai ser usada é em
litros
● Imagine agora que foi colocado um fármaco nesse
compartimento, e pra misturar esse fármaco vai ser
usado uma unidade de medida de massa (normalmente
miligramas/mg)
● Quando o fármaco se mistura nesse compartimento é
possível medir a concentração nele, ou seja, se
dividir a dose pelo volume você terá a concentração
● Agora vamos dividir o corpo em dois compartimentos, 1
é o compartimento do plasma e o outro é o
compartimento do resto do corpo
● Outra coisa que acontece na prática, é que os
fármacos que chegam no plasma não são distribuídos
igualmente para o resto do corpo, alguns fatores
podem fazer com que o fármaco fique mais no plasma
não sendo bem distribuído
● E é aí que mora o volume de distribuição, ele vai
dizer o quanto do fármaco está sendo distribuído para
outros compartimentos comparado com o compartimento
do plasma
● Então pode se dizer que o volume de distribuição é a
quantidade de fármaco presente no organismo dividido
pela concentração do plasma
● Exemplo: Imagine que foi administrado 50mg do
medicamento A em uma pessoa, e depois foi colhido o
sangue dela e visto que a concentração do fármaco no
plasma dela era de 0.1mg/L. Então na equação, o
volume de distribuição é 50mg dividido por 0.1mg/L. O
volume de distribuição é então 500L
● Volume de distribuição é um conceito abstrato, não
físico!
● Resumindo, se a dose do fármaco é 50mg e é encontrado
uma concentração no sangue de 0,1mg/L, é a mesma
coisa que se tivesse pego esse fármaco é jogado em
uma piscina de 500L, ou seja, esse fármaco ama o
resto do organismo
Metabolização
● A metabolização é uma transformação que o organismo
faz com as substâncias através de reações químicas
● Tudo sofre metabolização, tanto substâncias endógenas
(o organismo produz) quanto substâncias exógenas
(externas)
● Metabolizar essas substâncias significa pegar essas
moléculas, colocar enzimas para biotransforma-las em
versões inativas e mais hidrossolúveis, ou seja,
versões mais polares. Isso as torna mais fáceis de
serem excretadas
● E por não estarem mais na sua versão + lipossolúvel,
isso impede que essas moléculas fiquem sendo
distribuídas pelo organismo porque elas perdem a
facilidade de atravessar as barreiras das células
Pró-fármacos
● Funciona assim: a gente pega um fármaco mas coloca um
disfarce, com esse disfarce a molécula é
farmacologicamente inativa, mas ao passar pelas
reações químicas do fígado as enzimas vão acabar
atuando só tirando esse disfarce e a parte da
molécula que é importante vai ficar intacta
● Esses disfarces são grupos químicos colocados na
molécula
Reações de fase 1
● Hidrólise: a molécula é quebrada em pedaços menores
na presença de água, e os átomos dessa água vão se
incorporar nos pedaços quebrados
● Oxidação: é uma remoção de átomos de hidrogênio e/ou
adição de átomos de oxigênio
● Redução: o contrário da oxidação, átomos de
hidrogênio são adicionados ou retirados na molécula
Reações de fase 2
● Na fase 2 temos as reações de conjugação (conjunção
normalmente com ácido glicurônico)
● Reações de síntese, onde grupos maiores são
adicionados as moléculas do fármaco, garantindo que
ele será inativo e melhor excretado
Meia-vida
● Imagine que você tomou um remédio via oral e o
fármaco vai sendo absorvido até alcançar sua
concentração máxima no plasma, a medida que essas
moléculas vão sendo metabolizadas, inativadas e
excretadas, essa concentração vai diminuindo
● Se você não toma uma nova dose essa concentração cai
para zero, o tempo que demora para essa droga atingir
metade da concentração máxima é a meia-vida dela
● Então se eu tenho 100mg de concentração máxima de um
fármaco no plasma e em 45 min a concentração caiu
para 50 mg então o tempo de meia-vida é de 45 min
Excreção
Formas de excreção
● Via renal (urina)
○ Filtração glomerular: o sangue entra pela
arteríola eferente do néfron e chega nos
glomérulos
○ Secreção tubular ativa: substâncias (incluindo
fármacos) saem ativamente dos capilares e entra
no néfron para serem excretados
○ Reabsorção tubular passiva: os fármacos podem
sair dos néfrons e retornar aos capilares antes
de irem para os ductos coletores e enfim serem
excretados na urina
● Via biliar (fezes)
● Via respiratória
● Leite materno