Anticorpos: Estrutura e Função

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ANTICORPOS
(IMUNOGLOBULINAS)
Resposta Imune Adaptativa
ANTICORPOS
- São Glicoproteínas que medeiam a imunidade humoral, ligam especificamente
antígenos tanto na fase efetora da imunidade humoral, como na fase de
reconhecimento
- São produzidos pelos linfócitos B, ficando preso a membrana como receptores
antigênicos
- A ligação inicia a fase de reconhecimento da imunidade HUMORAL
- Os anticorpos podem ser livres (secretados por B)
- A fase efetora requer interação com proteínas do completmento, celulas fagociticas
e eosinofilos
- RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS: Anticorpos moléculas do complexo de
histocompatibilidade e receptores das células T
DISTRIBUIÇÃO E PRODUÇÃO
- São distribuídos pelos fluidos e em superfície de tipo celulares limitados
- As células B são as únicas que sintetizam
- Forma secretada
❖ No plasma, nas secreções mucosas e no líquido intersticial
❖ Geralmente se ligam a células do sistema fagocitário mononuclear, NK e
mastócitos
- Homem saudável → produz 3g/dia (⅔ equivalem a IgA produzida nos tratos
digestivos e respiratórios)
- ANTICORPO MAIS COMUM NO SORO PLASMÁTICO = IgG
ESTRUTURA MOLECULAR DOS ANTICORPOS
- Moléculas reconhecedoras de antígenos do sistema imunológico →
Imunoglobulinas, receptor de célula T e MHC
- A maioria dos anticorpos são GAMAGLOBULINAS
❖ tem mesmas características estruturais básicas com grande variação nas
regiões ligantes ao antígeno
❖ Possuem duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas.
❖ Cada cadeia leve e pesada possui região amino-terminal variável (V) e uma
região carboxi terminal constante
❖ A sequência de aminoácidos de uma região variável distingue anticorpos
feitos por um clone de célula B dos de outros clones
Regiões V X Ligação de Antígenos → Cadeia pesada = V com 1 domínio e C com
3-4 domínios
cadeia leve = 1 domínio em V e em C
- Domínio da lg — região da Ig responsável pela ligação ao antígeno.
- Localizam-se nas regiões V e G das cadeias leves e pesadas
- As regiões Vh e Vi se sobrepõem para formar o local de ligação ao antígeno.
- O anticorpo é constituído por quatro cadeias polipeptídicas, possuindo dois
sítios de ligação para o antígeno
- O anticorpo é formado de duas cadeias leves e duas cadeias pesadas unidas por
pontes dissulfeto
- Cada cadeia leve possui um domínio variável e um constante. As cadeias pesadas
possuem um domínio variável e três ou quatro domínios constantes
- AS cadeias leves e pesadas possuem regiões hipervariáveis que se aproximam
tridimensionalmente para formar a superfície de Ligação, sendo também chamadas
de Regiões Determinantes de Complementaridade (CDR)
- A ligação dos antígenos pelas moléculas de anticorpos é primariamente uma função
das regiões CDR de Vh e VI
Sítios de ligação
O que são os domínios nas cadeias das imunoglobulinas?
- São uma série de unidades homólogas, com aproximadamente 110 aminoácidos,
que se dobram independentemente em uma forma globular
- Os aminoácidos presentes nestes domínios são críticos para o reconhecimento do
antígeno.
Principais características das regiões constantes da Ig
As regiões C das cadeias leves e pesadas são responsáveis pela subdivisão das lgs em
classes. São elas
- IgA
- IgD
- IgE
- IgG
- IgM
Em humanos as classes A podem ser 1 e 2 e a G pode ser 1, 2, 3 ou 4.
- Regiões C de cadeias pesadas de um subtipo de Ig possuem mesma sequência de
aminoácidos.
- As regiões C de IgA, G e D contém Três domínios Ig
- Os diversos tipos de anticorpos desempenham funções efetoras diferentes,
mediadas pela ligação a receptores em células fagocitárias, NK, mastócitos etc.
- Moléculas de anticorpos são flexíveis, permitindo que se liguem a uma grande
variedade de antígenos.
- Esta flexibilidade é conferida pela cadeia pesada, que possuem uma “dobradiça”
entre os domínios Chi e Ch2, que permite também a ligação de uma única molécula
de anticorpo a duas de antígeno.
- A cadeia pesada também é muito importante na futura localização desta IG após a
sua síntese.
- Anticorpos que permanecerão sob forma livre possuem aminoácidos hidrofílicos em
suas regiões C, enquanto os que permanecerão em superfície de células
apresentam aminoácidos hidrofóbicos.
- Normalmente as secretadas possuem 3 domínios em C, enquanto as de superfície
possuem quatro.
O que é e onde se localizam as regiões variáveis?
Região M é a parte da cadeia pesada e cadeia leve que irão ligar aos antígenos;
Vh e VI são superpostas na região amino terminal da molécula.
Idiótipo, alótipo e isótipo
Isótipos são determinantes antigênicos que caracterizam classes e subclasses de cadeias
pesadas e tipos e subtipos de cadeias leves
- São responsáveis pela diferenciação entre uma IgG de humano e uma IgG de
coelho
- Caso IgG humana seja administrada em coelho, ele irá produzir anticorpos
específicos contra aqueles determinantes que deflagram a IgG humana
- Esses anticorpos são chamados de anti-isótipos
- Isótipos se localizam na região Fc da região constante
Alótipos são determinantes antigênicos especificados por formas alélicas dos genes de Ig.
- Diferenças consistem em trocas de aminoácidos, mas que não alteram sua função
- Alótipos em importância na medicina forense por causa da detecção de manchas de
sangue e semem, e em casos de paternidade, onde alotipos da Ig são
características legais usadas
Idiotipos são determinantes únicos expressos em moléculas de anticorpos individuais ou
em moléculas de idêntica especificidade, onde todas moléculas do mesmo anticorpo tem as
mesmas regiões hipervariáveis
Porque a molécula de Ac é bivalente e bifuncional?
- O anticorpo é dito bivalente porque pode se ligar a dois antígenos de uma vez só
- É dito bifuncional porque, ao mesmo tempo em que tem função de ligar os
antígenos, também tem função de se ligar às proteínas do complemento (na região
Fc), bem como iniciar as funções biológicas de ligação aos tecidos do hospedeiro,
células do sistema imune, etc.
O que é maturação de afinidade?
● A maturação de células B de progenitores na medula óssea é acompanhada de
mudanças
● específicas na expressão dos genes das lg, resultando na produção de moléculas de
diversas formas.
● Sob forma de pre-célula B, a produção de anticorpos é predominantemente de
cadeia pesada.
● A célula B madura produz predominantemente IgM e lgD, presas à membrana.
● A ativação que ocorre com a ligação do antígeno acarreta mudanças
pós-transcricionais que induzem a produção maioritária de Ig secretada.
Principais características estruturais e funcionais das classes
de imunoglobulina humana
IgG
Apresentam quatro subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4;
- ativam o sistema complemento;
Estrutura
- Todas as lgG’s são monômeros (imunoglobulina 7S).
- As subclasses diferem no número de pontes dissulfeto e comprimento da região da
dobradiça
Propriedades
- A mais versátil porque é capaz de, realizar todas as funções das moléculas de
imunoglobulinas.
- IgG é a principal lg no soro - 75% das Ig do soro são IgG
- IgG é a principal Ig em espaços extravasculares
- Relacionada a doença crônica
- Transferência placentária - a única que atravessa a placenta: A transferência é
mediada pelo receptor da região Fc do IgG nas células placentárias. Nem todas as
subclasses atravessam com a mesma eficiência. lgG2 não alravessa bem
- 'Fixação do:complemento = Nem todas as subclasses fixam com a mesma
eficiência. IgG4 não fixa complementos
- Ligação e células — Macrófagos, monócitos, PMNs e alguns linfócitos têm
receptores para a região Fc da IgG. Nem todas as subclasses se ligam com a
mesma eficiência; IgG2 e IgG4 não se ligam a receptores de Fc.
❖ Uma consequência da ligação a receptores de FC em PMNs, monócitos e
macrófagos, é que a célula pode então internalizar o antígeno melhor.
❖ O anticorpo preparou o antígeno para ser comido pelas células fagocitárias.
❖ IgG é uma boa opsonina.
❖ Ligação de IgG a receptores de Fc em outros tipos de células resulta na
ativação de outras funções
IgM
Estrutura
- IgM normalmente existe como um pentâmero (imunoglobulina19S), mas ela pode
também existir como um monômero.
- Na forma pentamérica todas as cadeias pesadas são idênticas e todas as cadeias
leves são idênticas.
- Assim, a valência é teoricamente 10.
- IgM tem um domínio extra na cadeia mu (CH44) e ela tem outra proteína
covalentemente ligada via uma ponte S-S chamada cadeia J (funciona em
polimerização da molécula a um pentâmero)
Propriedades
- A IgM é a terceira IG mais comum no soro.
- Relacionada a doença aguda
- é a primeira Ig a ser feita pelo feito e a primeira a ser feita por uma célula B virgem
quando estimulada pelo antigeno
- Como consequencia da sua estrutura, IgM também é boa aglutinadora
- IgM são muito boas em agregar microroganismos para elimicação eventual fora do
corpo
- Se liga a algumas células via receptores de Fc
- Ig de superfície de célula B
● Existe como um monômero e não tem cadeia J mas tem 20 AA extras na
região C terminal para se ancorar na membrana
● Funcionam como receptor de antigeno ou células B (Ig-alfa ou Ig-beta) - vão
agir como proteínas adicionais agem como moléculas de transdução de sinal
uma vez que a cauda citoplasmática da molécula de Ig por si mesma é muito
curta para transduzir um sinal.
● O contato entre a superfície da imunoglobulina e um antígeno é necessário
antes de um sinal ser traduzido pelas cadeias lg-alfa e Ig-beta.
● No caso dos antígenos T Independentes, contato entre o antígeno ea
superfície da imunoglobulina é suficiente para ativar as células B a se
diferenciarem em plasmócitos secretores de anticorpos.
● Entretanto, para antígenos T-dependentes, um segundo sinal fornecido pelas
células T auxiliares é necessário para ativar as células B.
IgA
- IgA tem duas subclasses:
IgA1 e IgA2
Estrutura
- A de soro é um monômero, mas a lgA encontrada em secreções é um dímero
- Quando IgA sai do dímero, uma cadeia J se associa a ela.
- Quando IgA é encontrada em secreções também tem outra proteína associada a ela
chamada de peça secretora T
- IgA é às vezes referida como imunoglobulina11S
- Ao contrário do resto da IgA que é feito no plasmócito, a peça secretora é feita nas
células epiteliais e é adicionada à IgA à medida que esta passa atráves das
secreções
- neutralizam toxinas;
- A peça secretora ajuda a IgA a ser transportada através da mucosa e também a
protege da degradação nas secreções.
Propriedades
- É a 2º Ig mais comum no soro
- Principal classe de Ig em secreções — lágrimas, saliva, colostro, muco
- Importante na imunidade LOCAL (DE MUCOSA)
- Normalmente não tem complemento a menos que esteja agregada.
- IgA pode se ligar a algumas células - PMNs e alguns linfócitos.
IgD
Estrutura
- lgD existe somente como um monômero.
Propriedades
- IgD é encontrada em baixos níveis no soro; seu papel no soro é duvidoso.
- IgD primariamente encontrada em superfícies de célula. B onde funciona como um
receptor para antígeno
- Na superfície de células B tem aminoácidos extras na região C Terminal para
ancoramento a membrana:
- Ela também se associa com as cadeias beta de Ig-alfa e ig-beta.
- Se liga a complemento.
IgE
Estrutura
- IgE existir como um
monômero e tem
um domínio extra na região constante
Propriedades
- IgE é a lg sérica menos comum uma vez que se liga fortemente com receptores de
Fc em basófilos e mastócitos mesmo antes da interação com o antígeno.
- Envolvida em reações alérgicas
- Como consequência da sua ligação a basófilos e mastócitos, IgE é envolvida em
reações alérgicas. A ligação do alérgeno à IgE nas células resulta na liberação de
vários mediadores farmacológicos que resultam em sintomas alérgicos.
- IgE também participam de doenças:parasitárias por helmintos: Uma vez que os
níveis sorológicos de IgE aumentam em doenças parasitárias, a quantificação dos
níveis de IgE auxilia no diagnóstico de infecções parasitárias.
- Não fixa complemento.
- mediadores da Hipersensibilidade tipo I
- Indução de processo inflamatório agudo.
-
R I Primária x Secundária
- A resposta primária e secundária:
● A primeira resposta contra um antígeno é fraca e formada principalmente por
anticorpos da classe IgM.
● A resposta secundária é bem mais intensa e composta por anticorpos das
classes IgG, IgA ou IgE