Antibióticos: Mecanismos de Ação e Classificação

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ANTIBIÓTICOS - Letícia Kariny Teles Deusdará / Odontologia UFPE
ANTIBIÓTICOS
Bactericidas e bacteriostáticos
Betalactâmicos atuam sobre a parede celular das bactérias
- Não atinge as células dos hospedeiros pois estas não possuem parede celular
- Penicilinas
- Cefalosporinas
Aminoglicosídeos tem ação bactericida pois inibem a síntese proteica de forma irreversível
Quinolonas tem ação bacteriostática pois inibem a dna girase, inibindo a síntese proteica
de forma reversível
Cloranfenicol tem grande lipossolubilidade
HISTÓRICO
1928 - Alexander Fleming - descoberta da Penicilina
- Mofo contaminou culturas
- Atividade antibacteriana
- Fungo penicillium notatum
- Substância ativa - Penicilina
1930 - Chain, Florey e Abraham
- Isolaram maiores quantidades (extrato mais puro)
1940
- Testado em modelo experimental
1941
- Iniciou-se uso em pacientes gravemente infectados por estafilococos e
estreptococos
- Primeiro representante - Penicilina G (benzilpenicilina)
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PENICILINAS
Drogas betalactâmicas obtidas originalmente do penicillium notatum (1941), mas atualmente
obtidas por um mutante penicillium chrysogenum cujo núcleo central é o ácido 6
aminopenicilânico
MECANISMO DE AÇÃO DAS PENICILINAS
A ligação com o PLP (proteína de ligação da penicilina) resulta em inibição da enzima
transpeptidase, responsável pela formação das ligações cruzadas entre os filamentos de
peptidoglicano (3 estágio da síntese/ formação da parede celular bacteriana)
CARACTERÍSTICAS DAS DROGAS BETALACTAMICAS
Penicilina G
- São hidrofílicas
- Mal absorção por via oral
- Administração por via parenteral é mais adequada
- Difícil penetração no SNC
- Depuração rápida renal na forma ativa da maioria dos representantes
➢ Associação com inibidores de betalactamases
➢ Probenecid bloqueia a secreção tubular de Penicilina e cefalosporinas,
impedindo sua rápida excreção renal
➢ 1g VO uma hora antes de tomar o antibiótico
FARMACOCINÉTICA DAS PENICILINAS
Via oral: Apresentam graus variáveis de absorção por esta via
Via parenteral: Intramuscular e intravenosa
Via tópica:
- Distribuição ampla na massa muscular, pulmões, fígado, rins, ossos, fluido
intersticial, pleural, peritonial, pericárdica
- Atravessam a placenta, mas não a barreira hematoencefálica, a menos que estejam
inflamadas.
- Eliminação é rápida e principalmente renal, por secreção tubular
CLASSIFICAÇÃO DAS PENICILINAS - QUANTO A AÇÃO SOBRE O MICRORGANISMO
PENICILINAS DE 1 GERAÇÃO
Atuam principalmente sobre bactérias gram positivas + (streptococcus)
- Penicilina G / benzilpenicilina - natural
- Penicilina V - biosintetica
- Isoxazolilpenicilinas - semi sintéticas
Penicilina G (cristalina) - natural
- Formada pela reação do ácido fenilacético com o ácido penicilânico
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- Via oral, intramuscular e intravenosa
- Usos clínicos: Infecções médias ou graves em prematuros e recém nascidos
(sistema de eliminação mais lento)
Penicilina G (procaína) - natural
- É um sal cristalino lentamente absorvido por via intramuscular
- Procaína retarda a eliminação
- Infecções de média e pequeno gravidade (pneumonia, amigdalite, erisipela)
- Terapêutica de doenças graves no período de manutenção do tratamento (difteria,
tétano, leptospirose)
- Na gonorréia em associação com a probenecida 1 hora antes da dose
Penicilina G (benzatina) - natural
- Sal insolúvel obtido de uma base de amônia com a Penicilina G
- Produz níveis sanguíneos muito baixos mas persistem até 3 ou 4 semanas
- Droga de escolha nas infecções por treponema pallidum (sífilis), streptococcus
pyogenes (profilaxia e febre reumática)
Penicilina V - biossintética
- Derivado do grupo das fenoxipenicilinas
- Também chamada de penicilina biosintética
- Não sofre inativação pelo suco gástrico sendo administrada pela via oral
- Apresentação oral e suspensão
- Eliminada rapidamente pelos rins por secreção tubular
- Usada no uso odontológico previamente ao procedimento
Penicilinas penicilinases resistentes (antiestafilocócicas)
- Drogas semi sintéticas obtidas com a finalidade de combater o Estafilococos aureus
produtor de penicilinases
Isoxazolilpenicilinas
- Oxacilina
➢ Via oral, intramuscular e intravenosa
➢ Sofre ação do suco gástrico (não pode ser tomado com refeições)
- Cloxacilina
➢ Não sofre ação do suco gástrico
- Indicado para o tratamento das infecções mistas por estreptococos beta hemolítico
(A), por pneumococos ou estafilococos produtores de penicilinases
PENICILINAS DE 2 GERAÇÃO
Amplo espectro - gram positiva e gram negativa - Semi Sintéticas
- Amoxicilina
- Ampicilina
- Análogos e derivados
Ampicilina - semi sintética
- Amplo espectro
- Uso oral (não sofre ação do suco gástrico), via intramuscular e intravenosa
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- Ativa contra G+ e também alguns G- (E. Coli, H. Influenzae, proteus, salmonella e
shigella)
- Usada associada com o Cloranfenicol (alta lipossolubilidade) para tratar a meningite
causada por H. Influenzae
- Associada a um aminoglicosídeo (inibe a síntese proteica de forma irreversível -
bactericida) para o tratamento da endocardite enterocócica ou para sua profilaxia em
pacientes de alto risco
Amoxicilina - semi sintética
- Amplo espectro
- Uso apenas oral, não sofre interferência dos alimentos
- Espectro de ação similar à ampicilina mas com menor atividade sobre Shigella
PENICILINAS DE 3 GERAÇÃO
Atuam principalmente sobre bactérias gram negativas -
- São drogas ativas contra germes problemas como proteus indol-positivo,
Escherichia coli e pseudomonas, além de bactérias anaeróbicas
- Carbenicilina
- Análogos e derivados
PENICILINAS DE 4 GERAÇÃO
Atuam principalmente sobre gram negativas -
- São drogas ativas contra germes problemas como proteus indol-positivo,
Escherichia coli e pseudomonas, além de bactérias anaeróbicas
- Todas de administração parenteral (intramuscular e intravenosa)
- Eliminação rápida e usadas em associação com outras drogas para evitar a
resistência bacteriana
- Carbenicilina
- Aciloaminopenicilinas (piperacilina)
- Amidinopenicilinas (aziocilina)
- Sulfobenzilpenicilina
- Ureidopenicilinas
CEFALOSPORINAS
- Drogas betalactamicas obtidas originalmente de espécies de streptomyces
(cephalosporium acremonium) e microspora, na Sardenha - Itália (1945)
- O núcleo central é o ácido 7 aminocefalosporânico e apresenta o mesmo
mecanismo de ação das penicilinas
CLASSIFICAÇÃO DAS CEFALOSPORINAS - ATIVIDADE ANTIMICROBIANA
A cada nova geração aumenta a atividade contra gram negativas - e diminui a atividade
contra gram positivas + e a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica
Vias: EV e IM
Excreção: Renal e biliar
Distribuição: Barreira hematoencefálica, placenta, humor aquoso
Mecanismo de ação: Igual ao das penicilinas
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Mecanismo de resistência: Incapacidade de atingir sítio alvo, alterações nas PIPs,
produção das betalactamases
CEFALOSPORINAS DE 1 GERAÇÃO
Bactérias gram positivas
- Atividade boa contra gram positivas +
- Atividade relativamente modesta sobre gram negativas -
- Atividade ausente contra Pseudomonas aeruginosa e outras Pseudomonas, diversos
Bacilos G negativos - entéricos (Enterobacter sp., Serratia sp.), S. aureus resistentes
à meticilina e S. epidermidis
Principais indicações
- Infecções por S. aureus metilino sensíveis, estreptococos sensíveis e alguns bacilos
G negativos - sensíveis (E. coli, Klebsiella sp. e Proteus mirabilis)
- Uso como agente profilático
- São mais resistentes à ação da penicilinase do que as penicilinas naturais e
aminopenicilinas
- Cefalotina (Cefalexina) - Keflin
- Cefazolina - Kefazol
- Cefalexina - Keflex
- Cefadroxila - Cefamax
CEFALOSPORINAS DE 2 GERAÇÃO
Bactérias gram positivas e gram negativas
- Melhor ação contra microrganismos G negativos - como Escherichia coli, Klebsiella,
Proteus e Moraxella catarrhalis
- Não são tão ativos quanto osagentes de 1º geração contra microorganismos G
positivos +
- Cefuroxima (Zinacef e zinnat) - Atravessa a barreira hematoencefálica - eficaz no
tratamento de meningite por H. influenza, N. meningitidis e S. pneumoniae
- Cefoxitina (mefoxin) - Mais ativa contra alguns agentes anaeróbicos, em especial
B. fragilis
- Cefaclor (ceclor)
- Cefprozil (cefzil)
- Cefamandol
CEFALOSPORINAS DE 3 GERAÇÃO
Maior espectro de ação contra bactérias gram negativas e menor eficácia contra bactérias
gram positivas
- Meia vida maior e difusão pela barreira hematoencefálica (concentrações
terapêuticas)
- Uso parenteral em infecções hospitalares
- Ceftriaxona (rocefin)
- Cefpodoxima (proxetil)
- Cefotaxima (claforan)
- Ceftizioma
- Ceftazidima (fortaz)
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- Cefoperazona (cefobid)
- Cefixima (plenax)
CEFALOSPORINAS DE 4 GERAÇÃO
Bactérias gram negativas
- Ativas contra muitas enterobacteriaceae resistentes a outras cefalosporinas de 3
geração
- Boa penetração no líquido cefalorraquidiano
- Maior estabilidade em relação à hidrólise pelas Cefalosporinas mediada por
plasmídeos ou cromossomos
- Uso parenteral no tratamento de infecções hospitalares
- Cefepime (maxcef)
- Cefpiroma (cefron)
CEFALOSPORINAS DE 5 GERAÇÃO
Bactérias gram negativas
- Ceftaroline
- Ceftobiprole
REAÇÕES ADVERSAS
Reações de hipersensibilidade
- Betalactâmicos causam mais reações alérgicas - reatividade a estrutura química do
fármaco
- 1 a 10% dos pacientes
- 0,02% de mortalidade nos pacientes hipersensíveis
- Hipersensibilidade imediata - 30 min após administração são mais perigosas
- Hipersensibilidade acelerada - 1 a 72 horas após não põem em risco o paciente
- Hipersensibilidade tardia - mais frequente e aparecem em dias ou semanas após o
início do tratamento
Alterações gastrointestinais
- Amoxicilina
- São mais frequentes com preparações orais
- Anorexia, vômito e diarreia
Algumas cefalosporinas são nefrotóxicas
Alteração da ecologia microbiana
- Superinfecções por micro-organismos resistentes (klebsiella, pseudomona e
candida)
Alterações hematológicas
- Raras (neutropenia, anemia hemolítica inibição da agregação plaquetária normal
(carbenicilina)
Reações causadas pela via de administração
- Via parenteral - dor, inflamação local e tromboflebites
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- Via oral - irritação gastrointestinal (anorexia, vômito, diarréia)
Outras reações adversas
- Irritação do SNC
- Arritmias
- Parada cardíaca (Penicilina G potássica)
- Nefrotoxicidade
- Alterações hepáticas
RESISTÊNCIA BACTERIANA
- Produção de beta lactamases inativando as penicilinas e cefalosporinas
- Redução das paredes celulares bacterianas, dificultando a entrada da droga
- Alterações conformacionais das PLP proteínas ligeiras de penicilinas
- Aparecimento do fenômeno de tolerância
PENICILINAS INIBIDORAS DAS BETALACTAMASES
Ácido clavulânico/ Amoxicilina (VO, VP)
- O ácido clavulânico é produzido pelo streptomyces clavuligerus com fraca atividade
antibacteriana.
- Atua como inibidor suicida formando um intermediário de acilenzima, que inibe as
betalactamases bacterianas
- Amoxicilina + ácido clavulânico = clavulanato de potássio
- Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais são mais acentuados do que as drogas
usadas isoladamente
Ácido clavulânico/ ticarcilina (VP)
OUTRAS ASSOCIAÇÕES
Sulbactam / amoxicilina
Sulbactam / ampicilina
Imipinem + cilastatina (injetável)
- Imipinem é um betalactâmico de maior espectro de ação contra gram positivas e
gram negativas (pseudomonas, aeruginosa e bacteroides)
- Cilastadina é um inibidor da enzima desidropeptidase 1, que degrada o imipidem nos
túbulos renais, diminuindo os níveis urinários